Myosin VI
Миозин VI

	Миозин VI идентифицирован у различныхх видов, в том числе у мышей (Myo6) и человека (MYO6). Хвост миозина VI содержит короткий сегмент альфа-петли и суперскрученные последовательности, которые делают возможной димеризацию. Остальная часть хвоста содержит неидентифицированные домены и, по-видимому, глобулярна. Обнаружение нулевой мутации в миозине VI у Snell's waltzer (sv) мышей (Myo6^SV ) связано с врожденной глухотой, с характерным вальсированием и вращением, поведением характерным для мутаций, затрагивающих внутреннее ухо. Идентифицировано два аллеля. Аллель se^SV обусловлен хромосомной инверсией примерно в 2-сМ. Гомозиготные se^SV мыши помимо глухоты имеют дефекты скелета и cropped pinnae в виде "короткое ухо". Проксимальный разрыв инверсии в нижестоящем гене se, кодирующем Bmp5, нарушает его регуляцию. Глухота и верчение связаны с дистальной точкой разрыва, который хотя и выше кодирующей области, но оказывает регуляторный или позиционный эффект на экспрссию Myo6. Другой аллель sv связан с делецией 130 п.н. в гене Myo6^SV, как части большой геномной делеции в 1.1-т.п.н. Делеция splice-сайта ведет к "skipping" экзона и сдвигу рамки считывания в кодирующей области, который дает стоп-кодон в шейном домене (нулевой аллель). Отмечается прогрессивная потеря волосковых клеток, начинающаяся вскре после рождения, так что к 6 неделям остается очень немного волосковых клеток. В волосковых клетках внутреннего уха миозин VI в большом количестве встречается в кутикулярной пластинке и, в особенности, в перикутикулярной necklace, области между кутикулярной пластинкой и circumferencial актиновым диском. Высокая концентрация миозина VI в корешках стереоциллий ведет к предположению, что этот белок ответственнен за поддержание закрепления кутикулярной пластинкой корешков стереоциллий. У 1-дневный гомозиготных sv мышей обнаруживается уникальный паттерн дизорганизации волосковых клеток (swirling). Обнаруживается слияние оснований стереоциллий, которые затем 'zip up" и формируют гигантские стереоциллии. Тогда же начинается и дегенерация волосковых клеток, так что к 20 дню лишь несколко крупных стереоциллий остается в каждой волосковой клетке. Предполагается, что миозин VI участвует в движении мембран, эндоцитозе и/или в рециклинге мембран. Миозин VI может регулироваться за счет фосфорилирования моторного домена. Миозин VI движется вдоль актина в направлении"минус" конца актиновых филамент. Это противоположное движение может быть связано с инсерцией 53 аминокислот в конвертирующий домен, которая отсутствует у других неконвенциональных миозинов. Такое обратное движение существенно для волосковых клеток, оно позволяет объяснить почему потеря миозина VI влияет на слух. Доказательства того, что миозин VI может быть связан с АТФ-зависимым транспортом цитоплазматических частиц, получены на дрозофиле. Транспорт, ассоциированный с микротрубочками, связан с перемещением на длинные рассотояния,транспорт, ассоциированный с актиновыми филаментами - на короткие рассотояния. Идентифицирован цитоплазматический линкерный белок-190 для миозина VI у дрозофилы, ортолог CLIP-170 человека, который связывает эндоцитотические пузырьки с микротрубочками. Ассоциированый с микротрубочками и актином транспорт купируется и прямыми взаимодействиями между другим неконвенц. миозином, миозином 5, и кинезином KhcU. Картировано свыше 60 локусов, связанных с несиндромной потерей слуха, но не обнаружено сцепления с областью миозина VI в диске 6q13. Возможно гомозиготы MYO6 летальны у человека или мутации этого гена редки и еще не выявлены.

Миозин VI идентифицирован у различныхх видов, в том числе у мышей (Myo6) и человека (MYO6). Хвост миозина VI содержит короткий сегмент альфа-петли и суперскрученные последовательности, которые делают возможной димеризацию. Остальная часть хвоста содержит неидентифицированные домены и, по-видимому, глобулярна.

Обнаружение нулевой мутации в миозине VI у Snell's waltzer (sv) мышей (Myo6^SV ) связано с врожденной глухотой, с характерным вальсированием и вращением, поведением характерным для мутаций, затрагивающих внутреннее ухо. Идентифицировано два аллеля. Аллель se^SV обусловлен хромосомной инверсией примерно в 2-сМ. Гомозиготные se^SV мыши помимо глухоты имеют дефекты скелета и cropped pinnae в виде "короткое ухо". Проксимальный разрыв инверсии в нижестоящем гене se, кодирующем Bmp5, нарушает его регуляцию. Глухота и верчение связаны с дистальной точкой разрыва, который хотя и выше кодирующей области, но оказывает регуляторный или позиционный эффект на экспрссию Myo6.

Другой аллель sv связан с делецией 130 п.н. в гене Myo6^SV, как части большой геномной делеции в 1.1-т.п.н. Делеция splice-сайта ведет к "skipping" экзона и сдвигу рамки считывания в кодирующей области, который дает стоп-кодон в шейном домене (нулевой аллель).

Отмечается прогрессивная потеря волосковых клеток, начинающаяся вскре после рождения, так что к 6 неделям остается очень немного волосковых клеток. В волосковых клетках внутреннего уха миозин VI в большом количестве встречается в кутикулярной пластинке и, в особенности, в перикутикулярной necklace, области между кутикулярной пластинкой и circumferencial актиновым диском. Высокая концентрация миозина VI в корешках стереоциллий ведет к предположению, что этот белок ответственнен за поддержание закрепления кутикулярной пластинкой корешков стереоциллий.

У 1-дневный гомозиготных sv мышей обнаруживается уникальный паттерн дизорганизации волосковых клеток (swirling). Обнаруживается слияние оснований стереоциллий, которые затем 'zip up" и формируют гигантские стереоциллии. Тогда же начинается и дегенерация волосковых клеток, так что к 20 дню лишь несколко крупных стереоциллий остается в каждой волосковой клетке.

Предполагается, что миозин VI участвует в движении мембран, эндоцитозе и/или в рециклинге мембран. Миозин VI может регулироваться за счет фосфорилирования моторного домена. Миозин VI движется вдоль актина в направлении"минус" конца актиновых филамент. Это противоположное движение может быть связано с инсерцией 53 аминокислот в конвертирующий домен, которая отсутствует у других неконвенциональных миозинов. Такое обратное движение существенно для волосковых клеток, оно позволяет объяснить почему потеря миозина VI влияет на слух.

Доказательства того, что миозин VI может быть связан с АТФ-зависимым транспортом цитоплазматических частиц, получены на дрозофиле. Транспорт, ассоциированный с микротрубочками, связан с перемещением на длинные рассотояния,транспорт, ассоциированный с актиновыми филаментами - на короткие рассотояния. Идентифицирован цитоплазматический линкерный белок-190 для миозина VI у дрозофилы, ортолог CLIP-170 человека, который связывает эндоцитотические пузырьки с микротрубочками.

Ассоциированый с микротрубочками и актином транспорт купируется и прямыми взаимодействиями между другим неконвенц. миозином, миозином 5, и кинезином KhcU.

Картировано свыше 60 локусов, связанных с несиндромной потерей слуха, но не обнаружено сцепления с областью миозина VI в диске 6q13. Возможно гомозиготы MYO6 летальны у человека или мутации этого гена редки и еще не выявлены.