NEUREGULIN
НЬЮРЕГУЛИН

Ньюрегулины играют роль в выживании, миграции и дифференцировке как нейральных, так и ненейральных клеток. Они играют критическую роль в клоне Шванновских клеток, дифференцирующихся из стволовых клеток нейрального гребня. Они необходимы для миэлинизации, выступая как факторы выживания, продуцируемые аксонами. Сигналы NGR передаются посредством семейства рецепторных протеин-тирозин киназ (PTK), наз. "ErbBs", чьим прототипом являются члены семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). В семейство ньюрегулинов входят NGR1, NGR2 NGR3 и NGR4.	NGR1 NGR1 изучается активно и известен под разными именами: новый фактор дифференцировки (NDF), hergulin, глиальный фактор роста (GGF), ацетилхолиновый рецептор индуцирующяа активность (ARIA). Название neuregulin происходиит от "neu differentiation factor" и "heregulin". Рис. \| Схематическое изображение ньюрегулинов и их рецепторов 15 NGR1 вариантов результат альтернативного сплайсинга и использования 3-х альтернативных промоторов. Подобно всем лигандам для рецепторв ErbB ньюрегулины содержат домен, напоминающих EGF (эпидермальный фактор роста), который состоит из 50-60 аминокислотных остатков, образующих складку из двух наборов антипараллельных β-pleated слоев удерживаемых вместе тремя парами дисульфидных мостиков цистеиновых остатков. Альтернативный сплайсинг осуществляется в разных частях NGR1 транскриптов. В области N-конце терминальнее EGF-подобнго домена изоформы содержат или иммуноглобулин (Ig)-подобный домен или богатый цистеином домен (CRD), который также называется домен "сенсорного и моторного нейрон-продуцируемого фактора" (SMDF). Ig-подобные формы могут быть далее подразделены на те, что имеют соседний сегмент, богатый гликозилированием (тип I) и те, которые его не имеют (тип II). CDR/SMDF форма (тип III) превалирует в нервной системе. Сплайсинг дает также варианты по С-концу EGF-подобного домена, α и β формы, которые обладают различным сродством к ErbB рецепторным димерам. Альтернативный сплайсинг дает несколько юкста-мембранных доменов, дающих множественные α и β изоформы. NGR1 кДНК кодирует или предсказуемую секретируемую или трансмембранную форму; последняя м.б. протеолитически расщеплена и м. высвобождать фактор на клеточной поверхности. Формы типа I и II могут оставаться ассоциированными с клеточной поверхностью и как Ig-подобные домены связывать гепарин, что позволяет им взаимодействовать с гепарин сульфат протегликанами ВКМ. Идентифицированы также 3 различные формы цитоплазматических хвостов, два из которых индуцируют апоптоз в клетках BHK (baby hamster kidney), если экспрессируются на высоком уровне. Ньюрегулин является трофическим фактором, высвобождаемым двигательными нейронами, который необходим для регуляции синтеза AChR в нейромышечных соединениях. Ньюрегулиновая мРНК экспрессируется двигательными нейронами еще до начала образования нейромышечных соединений и продолжается в течение всего периода жизни. Он также повышает активность синтеза рецептора ацетилхолина (AChR) в нейро-мышечных соединениях. Для этого необходима подгруппа внеклеточных сигнал-регулируемых киназ (ERK) из МАР киназ. Neuregulin- индуцированная экспрессия ранних генов c-jun и c-fos следует и зависит от активации ERK. Показано, что c-JUN играет важную роль в передаче сигналов ньюрегулина. Более того ньюрегулин активирует c-JUN N-терминальную киназу (JNK). Избыточная экспрессия JNK ингибирует обусловленную ньюрегулином экспрессию трансгена и эндогена ε-субъединицы AChR. Все это указывает на важную роль c-JUN и JNK в ньюрегулин-обусловленной экспрессии мРНК ε-субъединицы AChR и указывает на то, что ньюрегулин активирует множественные сигнальные каскады, которые конвергируют при регуляции экспрессии ε-субъединицы AChR. NRG функция Сигналы NGR1 существенны для развития сердца и нервной системы. Мыши с отсутствием NRG1, ЕrbB2 или ЕrbB4 погибают на Е10.5 из-за дефектов сердца, в котором не формируются трабекулы. Рецепторы ЕrbB2 и ЕrbB4 экспрессируются в миокарде, а NRG1 в соседних эндокардиальных клетках. У мутантов ранняя гибель маскирует нарушения в ЦНС, но нехватка предшественников Шванновских клеток уже выявляется. У мышей с дефицитом ErbB3, доживших до рождения, отсутствуют предшественники Шванновских клеток и зрелые Шванновские клетки. У ErbB4-дефицитных мышей также нейральный фенотип, нейроны краниальных ганглиев ошибаются в направлени роста и поступают в развивающийся задний мозг. Так, сенсорные нейроны тройничного ганглия у них вступают в ромбомеры 2 и 4. Предполагается, что у таких мышей не возникают границы препятствующие росту конусов позади ромбомера 3. В нейромышечных соединениях NRG1 изоформы содержат Ig-домен, действующий как ацетилхолиновый рецептор (AChR)-индуцирующая активность, ARIA, чья функция регуляция экспрессии гена AChR в развивающихся и зрелых мышцах. ARIA регулирует инсерцию вновь синтезированных AChR в плазменные мембраны мышечных трубок. Проиходит также увеличение числа напряжением запираемых натриевых канальцев. Способность Ig-подобного домена связывать гепарин может обеспечивать концентрацию этого фактора в нейромышечных соединениях путем локализации во ВКМ, помогая тем самым поддерживать высокую плотность AChR в зрелых нейромышечных соединениях. NRG1 продуцируется двигательными нейронами, а рецепторы ЕrbB2, ЕrbB3 и ЕrbB4 экспрессируются в мышцах. Количество NRG1 в точности регулирует количество AChR. NRG1 в Шванновских клетках У NRG1-, ErbB2- и ErbB3-дефицитных мышей наблюдается нехватка предшественников Шванновских клеток. У последних примерно 20% доживает до рождения. У них выявляется полная потеря предшественников Шванновских клеток вдоль периферичесих нервов и редукция (примерно 80%) двигательных и чувствительных нейронов, Значтильное снижение числа нейронов м.б. обусловлено отсутствием вырабатываемых Шванновскими клетками факторов (CNTF, GDNF, BDNF, LIF, FGF, NT-3), которые обеспечивают жизнеспособность нейронов. NRG1 способствует дифференцировке клеток предшественников из нейрального гребня в направлении глиальных клеток. Источником NRG1 в этих ранних событиях являются нероны в нервной трубке и в ганглиях дорсальных корешков. Позднее NRG1, присутствующий вдоль аксонов двигательных и чувствительных нейронов, влияет на многие типы клеток, которые происходят из предшественников Шванновских клеток, когда они пролиферируют и дифференцируются в премиэлинирующие клетки. Предшественники от зрелых Шванновских клеток могут быть отличены (Е17 и позднее) по нескольким критериям, включая неспособность пролиферировать в ответ на действие bFGF и по низкому уровню белка S100 и транскрипционного фактора Krox-20. Эти маркеры экспресируются на более высоких уровнях в более зрелых Шванновских клетках. В ранних постнатальных периферических нервах, продуцируемый аксонами NRG1 выступает как фактор выживаемости и помогает регулировать число премиэлинирующих Шванновских клеток. Он продолжает способствовать пролиферации Шванновских клеток в качестве GGF. Уровень NRG1 белка после завершения миэлинизации значительно снижается по сравнению с ранним постнатальным периодом. Уровень рецептора ErbB2 в Шванновских клетках снижается во время миэлинизации. После перерезки аксонов дистальнее разреза повышается уровень NRG1 спустя 3 дня и сохраняется в течние 30. Этот белок (α2 изоформа) продуцируется Шванновскими клетками. Уровень ЕrbB2 и ЕrbB3 в Шванновских клетках также повышается и достигает максимума на 5-7 день, позднее они обнаруживаются в Шванновских клетках и в оласти двистальнее разреза. Предполагается, что Шванновские клетки важны для регенерации аксонов. NRG1 в олигоднедроглии NRG1 обладает ARIA-подобной активностью в развивающемся мозжечке, где он необходим для индукции переключения экспрессиии NMDAR в гранулярных нейронах. NRG1 играет роль в миэлин-формирующих олигодендроглиальных клетках в ЦНС. От нокаутных NRG1 мышей олигодендроглиальные клетки не продуцируются в культуре даже при добавлении NRG1. Имеются указания на то, что NRG1 существеннен для клонообразования и выбора судьбы олигодендроглиальных клеток. In vitro NRG1 способствует пролиферации О2А клеток-предшественников, О4(+) клеток-предшественников олигодендроцитов и О1(+) клеток. NGR1, по-видимому, ингибирует прогрессию О4(+) клеток в О1(+) и поддерживает О2А клетки предшественники в недифференцированном состоянии, ингибируя их дифференцировку. Рецепторы ЕrbB2, ЕrbB3 и ЕrbB4 обнаружены в О2А клетках. Когда эти клетки дифференцируются в О4(+) увеличение экспрессии ЕrbB3 сопровождается снижением ЕrbB2 и ЕrbB4. Способность NRG1 индуцировать пролиферацию зрелых (О1+, МВР+) олигодендроцитов нуждается в де-дифференцировке этих клеток в незрелые О4(+)/нестин(+)/МВР(-). Ньюрегулин и миграция В ЦНС NRG1 влияет на миграцию рейрональных предшественников вдоль радиальных глиальных волокон. В мозжечке гранулярные нейроны транслоцируются вдоль волокон Бергманновской глии во внутренний слой гранулярных клеток, где они дифференцируются в зрелые гранулярные нейроны. Мигрирующие клетки продуцируют NRG1, а радиальная глия экспрессирует ErbB4. NRG1 влияет также на миграцию нейронов в церебральный кортекс. NRG1 экспрессируется мигрирующими кортикальными нейронами и способствует их миграции вдоль радиальной глии, которая экспрессирует рецепторы. В ПНС NRG1, по-видимому, необходим для миграции симпатогенных клеток нейрального гребня в зачатки цепей первичных симпатических ганглиев. Мыши с отсутствием NRG1, ЕrbB2 или ЕrbB3 имеют тяжелые потери симпатических нейронов. NRG1 способствует выживанию и созреванию, но не пролиферации астроцитов и OBEC клеток обонятельных луковиц, уникальных глиальных клеток, сходных со Шванновскими клетками и астроглией. NGR2 NGR2 имеет сходный по структуре Ig-подобный домен и соответствующие формы имеет 35% идентичных аминокислотных последовательностей.Как α, так и β EGF-подобных домена NGR2 имеют сплайс-варианты. NGR2 имеет небольшую или не имеет GGF-подобную или ARIA-подобную активность. NGR2 более активен в стимуляции сердечных миоцитов, в которых он вызывает фосфорилирование рецепторов при значительно более низких концентрациях. NGR3 имеет очень мало сходства с NGR1 и NGR2 вне EGF-подоного и трансмембранного домена. NGR4 отличается от остальных тем, что его внеклеточная область состоит только из EGF-подобного домена, а внутриклеточная область состоит из 33 аминокислот и является самой короткой в семействе. NRG2 экспрессируется на низком уровне в спинном мозге и не обладает достоверной ARIA-подобной активностью. NGR Рецепторы Ньюрегулины активируют EGF рецепторы подсемейства PTK (ErbB). Известны 4 ErbB рецептора: EGFR(ErbB1/HER1), ErbB2(neu/HER2), Erb3/HER3 и ErbB4/HER4. HER означает "human epidermal growth factor receptor". ErbB молекула в 170-185 кДа с одиночным трансмембранным доменом и относительно большим цитоплазматическим хвостом, содержащим многочисленные (8-18) тирозиновые остатки, сайты с потенциалом аутофосфорилирования. Рецептор EGFR связывает EGF и некоторые EGF-родственные лиганды, включая TGFα, heparin-binding EGF (HB-EGF), βцеллюлин,амфирегулин и эпирегулин. В общем эти лиганды преимущественно активируют EGFR/ErbB1 помимо других ErbB рецепторных димеров. Для ErbB2 не известен лиганд, но он часто активируется в результате гетеродимеризации рецепторов. ErbB рецеторы обычно передают сигналы как гетеродимеры и возможны почти все комбинации. ErbB3 является необычным рецептором, у него отсутствуют аминокислотные остатки, законсервированные у всех остальных PTK и он не обладает каталитической активностью. Тем не менее в гетеродимерах тирозины как ЕrbB2, так и ErbB3 фосфорилируются в ответ на NGR1. ErbB3 при этом фосфорилируется с помощью ErbB2 "in trans". Предполагается, что одиночная молекула лиганда сначала связывается с рецепторным мономером, который затем привлекает ErbB партнера. ЕrbB2/ЕrbB3 и ЕrbB2/ЕrbB3 гетеродимеры функционируют как рецепторы высокого сродства для NRG1β. ЕrbB2/ЕrbB3 гетеродимер является первичным рецептором NRG1, обеспечивающим пролиферативную и витальную реакцию неонатальных Шванновских клеток. Ньюрегулины 1 и 2 отличаются по своей избирательности к ЕrbB гетеродимеров. NRG2β в 10-50 раз более мощный, чем NRG1β в активации фосфорилирования ЕrbB2 и ЕrbB4 в кардиальных миоцитах. Более того NRG2β преимущественно способствет гетеродимеризации ЕrbB3 с EGFR. NRG3 и NRG4 активируют ЕrbB4 гомодимеры и ЕrbB4/ЕrbB2 гетеродимеры, но связывают их с более низким сродством чем NRG1 и NRG2.

15 NGR1 вариантов результат альтернативного сплайсинга и использования 3-х альтернативных промоторов. Подобно всем лигандам для рецепторв ErbB ньюрегулины содержат домен, напоминающих EGF (эпидермальный фактор роста), который состоит из 50-60 аминокислотных остатков, образующих складку из двух наборов антипараллельных β-pleated слоев удерживаемых вместе тремя парами дисульфидных мостиков цистеиновых остатков. Альтернативный сплайсинг осуществляется в разных частях NGR1 транскриптов. В области N-конце терминальнее EGF-подобнго домена изоформы содержат или иммуноглобулин (Ig)-подобный домен или богатый цистеином домен (CRD), который также называется домен "сенсорного и моторного нейрон-продуцируемого фактора" (SMDF). Ig-подобные формы могут быть далее подразделены на те, что имеют соседний сегмент, богатый гликозилированием (тип I) и те, которые его не имеют (тип II). CDR/SMDF форма (тип III) превалирует в нервной системе.

Сплайсинг дает также варианты по С-концу EGF-подобного домена, α и β формы, которые обладают различным сродством к ErbB рецепторным димерам. Альтернативный сплайсинг дает несколько юкста-мембранных доменов, дающих множественные α и β изоформы. NGR1 кДНК кодирует или предсказуемую секретируемую или трансмембранную форму; последняя м.б. протеолитически расщеплена и м. высвобождать фактор на клеточной поверхности. Формы типа I и II могут оставаться ассоциированными с клеточной поверхностью и как Ig-подобные домены связывать гепарин, что позволяет им взаимодействовать с гепарин сульфат протегликанами ВКМ. Идентифицированы также 3 различные формы цитоплазматических хвостов, два из которых индуцируют апоптоз в клетках BHK (baby hamster kidney), если экспрессируются на высоком уровне.

Ньюрегулин является трофическим фактором, высвобождаемым двигательными нейронами, который необходим для регуляции синтеза AChR в нейромышечных соединениях. Ньюрегулиновая мРНК экспрессируется двигательными нейронами еще до начала образования нейромышечных соединений и продолжается в течение всего периода жизни. Он также повышает активность синтеза рецептора ацетилхолина (AChR) в нейро-мышечных соединениях. Для этого необходима подгруппа внеклеточных сигнал-регулируемых киназ (ERK) из МАР киназ. Neuregulin- индуцированная экспрессия ранних генов c-jun и c-fos следует и зависит от активации ERK. Показано, что c-JUN играет важную роль в передаче сигналов ньюрегулина. Более того ньюрегулин активирует c-JUN N-терминальную киназу (JNK). Избыточная экспрессия JNK ингибирует обусловленную ньюрегулином экспрессию трансгена и эндогена ε-субъединицы AChR. Все это указывает на важную роль c-JUN и JNK в ньюрегулин-обусловленной экспрессии мРНК ε-субъединицы AChR и указывает на то, что ньюрегулин активирует множественные сигнальные каскады, которые конвергируют при регуляции экспрессии ε-субъединицы AChR.

NRG функция

Сигналы NGR1 существенны для развития сердца и нервной системы. Мыши с отсутствием NRG1, ЕrbB2 или ЕrbB4 погибают на Е10.5 из-за дефектов сердца, в котором не формируются трабекулы. Рецепторы ЕrbB2 и ЕrbB4 экспрессируются в миокарде, а NRG1 в соседних эндокардиальных клетках. У мутантов ранняя гибель маскирует нарушения в ЦНС, но нехватка предшественников Шванновских клеток уже выявляется. У мышей с дефицитом ErbB3, доживших до рождения, отсутствуют предшественники Шванновских клеток и зрелые Шванновские клетки. У ErbB4-дефицитных мышей также нейральный фенотип, нейроны краниальных ганглиев ошибаются в направлени роста и поступают в развивающийся задний мозг. Так, сенсорные нейроны тройничного ганглия у них вступают в ромбомеры 2 и 4. Предполагается, что у таких мышей не возникают границы препятствующие росту конусов позади ромбомера 3.

В нейромышечных соединениях NRG1 изоформы содержат Ig-домен, действующий как ацетилхолиновый рецептор (AChR)-индуцирующая активность, ARIA, чья функция регуляция экспрессии гена AChR в развивающихся и зрелых мышцах. ARIA регулирует инсерцию вновь синтезированных AChR в плазменные мембраны мышечных трубок. Проиходит также увеличение числа напряжением запираемых натриевых канальцев. Способность Ig-подобного домена связывать гепарин может обеспечивать концентрацию этого фактора в нейромышечных соединениях путем локализации во ВКМ, помогая тем самым поддерживать высокую плотность AChR в зрелых нейромышечных соединениях. NRG1 продуцируется двигательными нейронами, а рецепторы ЕrbB2, ЕrbB3 и ЕrbB4 экспрессируются в мышцах. Количество NRG1 в точности регулирует количество AChR.

NRG1 в Шванновских клетках

У NRG1-, ErbB2- и ErbB3-дефицитных мышей наблюдается нехватка предшественников Шванновских клеток. У последних примерно 20% доживает до рождения. У них выявляется полная потеря предшественников Шванновских клеток вдоль периферичесих нервов и редукция (примерно 80%) двигательных и чувствительных нейронов, Значтильное снижение числа нейронов м.б. обусловлено отсутствием вырабатываемых Шванновскими клетками факторов (CNTF, GDNF, BDNF, LIF, FGF, NT-3), которые обеспечивают жизнеспособность нейронов.

NRG1 способствует дифференцировке клеток предшественников из нейрального гребня в направлении глиальных клеток. Источником NRG1 в этих ранних событиях являются нероны в нервной трубке и в ганглиях дорсальных корешков. Позднее NRG1, присутствующий вдоль аксонов двигательных и чувствительных нейронов, влияет на многие типы клеток, которые происходят из предшественников Шванновских клеток, когда они пролиферируют и дифференцируются в премиэлинирующие клетки. Предшественники от зрелых Шванновских клеток могут быть отличены (Е17 и позднее) по нескольким критериям, включая неспособность пролиферировать в ответ на действие bFGF и по низкому уровню белка S100 и транскрипционного фактора Krox-20. Эти маркеры экспресируются на более высоких уровнях в более зрелых Шванновских клетках.

В ранних постнатальных периферических нервах, продуцируемый аксонами NRG1 выступает как фактор выживаемости и помогает регулировать число премиэлинирующих Шванновских клеток. Он продолжает способствовать пролиферации Шванновских клеток в качестве GGF. Уровень NRG1 белка после завершения миэлинизации значительно снижается по сравнению с ранним постнатальным периодом. Уровень рецептора ErbB2 в Шванновских клетках снижается во время миэлинизации. После перерезки аксонов дистальнее разреза повышается уровень NRG1 спустя 3 дня и сохраняется в течние 30. Этот белок (α2 изоформа) продуцируется Шванновскими клетками. Уровень ЕrbB2 и ЕrbB3 в Шванновских клетках также повышается и достигает максимума на 5-7 день, позднее они обнаруживаются в Шванновских клетках и в оласти двистальнее разреза. Предполагается, что Шванновские клетки важны для регенерации аксонов.

NRG1 в олигоднедроглии

NRG1 обладает ARIA-подобной активностью в развивающемся мозжечке, где он необходим для индукции переключения экспрессиии NMDAR в гранулярных нейронах. NRG1 играет роль в миэлин-формирующих олигодендроглиальных клетках в ЦНС. От нокаутных NRG1 мышей олигодендроглиальные клетки не продуцируются в культуре даже при добавлении NRG1. Имеются указания на то, что NRG1 существеннен для клонообразования и выбора судьбы олигодендроглиальных клеток. In vitro NRG1 способствует пролиферации О2А клеток-предшественников, О4(+) клеток-предшественников олигодендроцитов и О1(+) клеток. NGR1, по-видимому, ингибирует прогрессию О4(+) клеток в О1(+) и поддерживает О2А клетки предшественники в недифференцированном состоянии, ингибируя их дифференцировку. Рецепторы ЕrbB2, ЕrbB3 и ЕrbB4 обнаружены в О2А клетках. Когда эти клетки дифференцируются в О4(+) увеличение экспрессии ЕrbB3 сопровождается снижением ЕrbB2 и ЕrbB4. Способность NRG1 индуцировать пролиферацию зрелых (О1+, МВР+) олигодендроцитов нуждается в де-дифференцировке этих клеток в незрелые О4(+)/нестин(+)/МВР(-).

Ньюрегулин и миграция

В ЦНС NRG1 влияет на миграцию рейрональных предшественников вдоль радиальных глиальных волокон. В мозжечке гранулярные нейроны транслоцируются вдоль волокон Бергманновской глии во внутренний слой гранулярных клеток, где они дифференцируются в зрелые гранулярные нейроны. Мигрирующие клетки продуцируют NRG1, а радиальная глия экспрессирует ErbB4. NRG1 влияет также на миграцию нейронов в церебральный кортекс. NRG1 экспрессируется мигрирующими кортикальными нейронами и способствует их миграции вдоль радиальной глии, которая экспрессирует рецепторы.

В ПНС NRG1, по-видимому, необходим для миграции симпатогенных клеток нейрального гребня в зачатки цепей первичных симпатических ганглиев. Мыши с отсутствием NRG1, ЕrbB2 или ЕrbB3 имеют тяжелые потери симпатических нейронов.

NRG1 способствует выживанию и созреванию, но не пролиферации астроцитов и OBEC клеток обонятельных луковиц, уникальных глиальных клеток, сходных со Шванновскими клетками и астроглией.

NGR2

NGR2 имеет сходный по структуре Ig-подобный домен и соответствующие формы имеет 35% идентичных аминокислотных последовательностей.Как α, так и β EGF-подобных домена NGR2 имеют сплайс-варианты. NGR2 имеет небольшую или не имеет GGF-подобную или ARIA-подобную активность. NGR2 более активен в стимуляции сердечных миоцитов, в которых он вызывает фосфорилирование рецепторов при значительно более низких концентрациях. NGR3 имеет очень мало сходства с NGR1 и NGR2 вне EGF-подоного и трансмембранного домена. NGR4 отличается от остальных тем, что его внеклеточная область состоит только из EGF-подобного домена, а внутриклеточная область состоит из 33 аминокислот и является самой короткой в семействе. NRG2 экспрессируется на низком уровне в спинном мозге и не обладает достоверной ARIA-подобной активностью.

NGR Рецепторы

Ньюрегулины активируют EGF рецепторы подсемейства PTK (ErbB). Известны 4 ErbB рецептора: EGFR(ErbB1/HER1), ErbB2(neu/HER2), Erb3/HER3 и ErbB4/HER4. HER означает "human epidermal growth factor receptor". ErbB молекула в 170-185 кДа с одиночным трансмембранным доменом и относительно большим цитоплазматическим хвостом, содержащим многочисленные (8-18) тирозиновые остатки, сайты с потенциалом аутофосфорилирования. Рецептор EGFR связывает EGF и некоторые EGF-родственные лиганды, включая TGFα, heparin-binding EGF (HB-EGF), βцеллюлин,амфирегулин и эпирегулин. В общем эти лиганды преимущественно активируют EGFR/ErbB1 помимо других ErbB рецепторных димеров. Для ErbB2 не известен лиганд, но он часто активируется в результате гетеродимеризации рецепторов. ErbB рецеторы обычно передают сигналы как гетеродимеры и возможны почти все комбинации.

ErbB3 является необычным рецептором, у него отсутствуют аминокислотные остатки, законсервированные у всех остальных PTK и он не обладает каталитической активностью. Тем не менее в гетеродимерах тирозины как ЕrbB2, так и ErbB3 фосфорилируются в ответ на NGR1. ErbB3 при этом фосфорилируется с помощью ErbB2 "in trans". Предполагается, что одиночная молекула лиганда сначала связывается с рецепторным мономером, который затем привлекает ErbB партнера.

ЕrbB2/ЕrbB3 и ЕrbB2/ЕrbB3 гетеродимеры функционируют как рецепторы высокого сродства для NRG1β. ЕrbB2/ЕrbB3 гетеродимер является первичным рецептором NRG1, обеспечивающим пролиферативную и витальную реакцию неонатальных Шванновских клеток. Ньюрегулины 1 и 2 отличаются по своей избирательности к ЕrbB гетеродимеров. NRG2β в 10-50 раз более мощный, чем NRG1β в активации фосфорилирования ЕrbB2 и ЕrbB4 в кардиальных миоцитах. Более того NRG2β преимущественно способствет гетеродимеризации ЕrbB3 с EGFR. NRG3 и NRG4 активируют ЕrbB4 гомодимеры и ЕrbB4/ЕrbB2 гетеродимеры, но связывают их с более низким сродством чем NRG1 и NRG2.