NEUROTROPHINs
НЕЙРОТРОФИНЫ

	Нейротрорфины семейство растворимых лигандов, которые способствуют выживанию и дифференцировке периферических и центральных нейронов и регулируют синаптическую функцию. Во время эмбрионального развития нейротрофины способствуют выживанию периферических нейронов перед и во время иннервации мишеней. Они функционируют также как физиологические сигналы выживания для центральных нейронов и поддерживают нейроны, чьи аксоны были повреждены. Они регулируют нейрональную дифференцировку и способствуют росту нейритов и образованию веточек периферическими и центральными нейронами. В зрелой нервной системе нейротрофины регулируют как краткосрочную синаптичскую передачу, так и долго-временное оптенцирование, форму синаптической пластичности, исполюзуемую как модель для обучения и памяти. Неротрофины могут также индуцировать апоптоз путем взаимодействия с р75NTR рецептором, все остальные функции осуществляются путем взаимодействия с Trk семейство тирозин-киназных рецепторов. NGF связывает TrkA, BDNF и NT4 связывают TrkB, NT3 - TrkC, а также способен передавать сигналы через TrkA и TrkB. Семейство нейротрофинов представлено структурно сходными белками с нейротрофной активностью: nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophi 3 (NT-3), NT-4. Рецепторы высокого сродства для нейротрофинов кодируются семейством генов trk, группой родственных трансмембранных белковых тирозин киназ. trkA является существенным компонентом рецептора высокого сродтва для NGF, trkB кодирует существенный компонент для функциональных рецепторов BDNF и NT-4, а trkC для NT-3. После связывания NGF рецепторы TrkA аутофосфорилируются на цитоплазматических тирозиновых остатках и эти остатки затем становятся сайтами-доками для внутриклеточных сигнальных белков. Семейство Shc адапторных белков (ShcA, Shc/BSCK, и ShcC/N-Shc) ассоциирует непосредственно со специфическими сайтами Trk рецепторов и активирует сигнальный путь с участием малой GTPase Ras, серин/треонин-киназы Raf, двойной специфичности киназы mitogen-and extracellular-regulated kinase (Mek) и mitogen-activated protein kinase (MAPK), называемой также extracellular signal-regulated kinase (ERKs). Активированные ERKs и возможно другие компоненты этого пути затем активируют транскрипционные факторы, которые регулируют экспрессию нейротрофин-специфических генов. Передача сигналов posphatidylinositol-3(PI-3) осуществлятся ниже Shc. Ее сигналы важны для выживания нейронов, а Ras/МАРК путь для нейрональной дифференцировки. Другим важным эффектором Trk является фосфолипаза Сγ1 (PLCγ1), которая стимулирует высвобождение внутриклеточного кальция и тем самым активирует транскрипционный фактор ciclic AMP response element-binding protein (CREB) посредством фосфорилирования с помощью calcium/calmodulin-dependet kinases. CREB может быть важным медиатором нейротрофином-мндуцируемых синаптических изменений. PLCγ1 кроме того индуцирует активацию МАРК и , по-видимому, кооперирует с Shc сигнальным путем в индукции роста нейритов. Мутация сайта связывания Shc в TrkB обнаруживает различные реакции на BDNF и NT4. Почти все NT4-зависимые сенсорные нейроны теряются у этих мутантных мышей, тогда как BDNF-зависмые нейроны обнаруживают лишь частичную потерю. Культивируемые мутантные нейроны также обнаруживают различную реакцию на исследуемые лиганды. У мутантов не обнаруживается каких-либо дефектов в дифференцировке нейронов ЦНС или BDNF-зависмой функции сенсорных нейронов, отвечающих на прикосновение. Это указывает на то, что сигналы через Shc сайт в большинстве своем перкрываются другими ниже стоящими путями TrkB. Следовательно, BDNF и NT4 по-разному активируют рецептры TrkB. Предполгается, что BDNF и NT4 обусловливают фооррмирование разных TrkB димеров, которые обнаруживюат разные спобности по передаче сигналов. Некоторые PI-3 киназы могут ассоциировать непосредственно с TrkB или с мультисайтовыми адапторными белками insulin-receptor-substrate(IRS-1 и IRS-2). Вторым внутриклеточным медиатором Trk рецепторов является FGF receptor-substrate-2(FRS2), липид-закреплнный адапторный белок, ранее называвшися SNT. Он обеспечивает передачу большей части нейроторофиновых сигналов при связывании с Trk рецепторами вместе с Ras/МАРК путем через Grb2 адаптор. Так как Grb2 формирует комплексы с и фосфорилирует Gab1, то FRS2 может также связывать Trk рецепторы с PI-3 киназным путем. Сайт взаимодействия FRS2 с Trk может находиться вблизи Shc сайта и тогда передача сигналов через FRS2 может быть арушена у исследуемых мутантных мышей. Новый путь с использованием Crk адаптора и Rap1GTPase участвует в активации ERKs. Так как активация ERKs нарушена в мутантных нейронах, то, по-видимому, разрушен путь Crk/Rap1 при мутации сайта Shc. Сравнение новорожденных мышей с дефицитом NT-3 или с дефицитом его рецептора TrkC показало, что имеется значительная нехватка спинальных сенсорных нейронов у мышей с дефицитом NT-3. Это указывает на то, что NT-3 может активировать и другие рецепторы. Было установлено, что NT-3 необходим и для поддержания нейронов, экспрессирующих TrkB помимо TrkC, но не нуждается в экспрессии рецепторов TrkA. Другой мощный нейротрофный фактор, структурно несходный с семейством нейротрофинов, - это glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), фактор выживания для центральных и периферических нейронов, который также существеннен для развития почек и энтерической нервной системы. GDNF использует мультисубъединичную рецепторную систему, в которой ret прото-онкоген, член сверхсемейства тирозин-киназных рецепторов, играет важную роль в пердаче сигналов. Кроме того физиологическая реакция на GDNF нуждается в присутствии дополнительного компонента, glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)-linked protein (обозначенный как GDNFR-α или недавно как GFRα-1), который экспрессируется на чувствительных к GDNF клетках и связывается с GDNF с высоким сродством.

Нейротрорфины семейство растворимых лигандов, которые способствуют выживанию и дифференцировке периферических и центральных нейронов и регулируют синаптическую функцию. Во время эмбрионального развития нейротрофины способствуют выживанию периферических нейронов перед и во время иннервации мишеней. Они функционируют также как физиологические сигналы выживания для центральных нейронов и поддерживают нейроны, чьи аксоны были повреждены. Они регулируют нейрональную дифференцировку и способствуют росту нейритов и образованию веточек периферическими и центральными нейронами. В зрелой нервной системе нейротрофины регулируют как краткосрочную синаптичскую передачу, так и долго-временное оптенцирование, форму синаптической пластичности, исполюзуемую как модель для обучения и памяти.

Неротрофины могут также индуцировать апоптоз путем взаимодействия с р75NTR рецептором, все остальные функции осуществляются путем взаимодействия с Trk семейство тирозин-киназных рецепторов. NGF связывает TrkA, BDNF и NT4 связывают TrkB, NT3 - TrkC, а также способен передавать сигналы через TrkA и TrkB.

Семейство нейротрофинов представлено структурно сходными белками с нейротрофной активностью: nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophi 3 (NT-3), NT-4. Рецепторы высокого сродства для нейротрофинов кодируются семейством генов trk, группой родственных трансмембранных белковых тирозин киназ. trkA является существенным компонентом рецептора высокого сродтва для NGF, trkB кодирует существенный компонент для функциональных рецепторов BDNF и NT-4, а trkC для NT-3.

После связывания NGF рецепторы TrkA аутофосфорилируются на цитоплазматических тирозиновых остатках и эти остатки затем становятся сайтами-доками для внутриклеточных сигнальных белков. Семейство Shc адапторных белков (ShcA, Shc/BSCK, и ShcC/N-Shc) ассоциирует непосредственно со специфическими сайтами Trk рецепторов и активирует сигнальный путь с участием малой GTPase Ras, серин/треонин-киназы Raf, двойной специфичности киназы mitogen-and extracellular-regulated kinase (Mek) и mitogen-activated protein kinase (MAPK), называемой также extracellular signal-regulated kinase (ERKs). Активированные ERKs и возможно другие компоненты этого пути затем активируют транскрипционные факторы, которые регулируют экспрессию нейротрофин-специфических генов. Передача сигналов posphatidylinositol-3(PI-3) осуществлятся ниже Shc. Ее сигналы важны для выживания нейронов, а Ras/МАРК путь для нейрональной дифференцировки. Другим важным эффектором Trk является фосфолипаза Сγ1 (PLCγ1), которая стимулирует высвобождение внутриклеточного кальция и тем самым активирует транскрипционный фактор ciclic AMP response element-binding protein (CREB) посредством фосфорилирования с помощью calcium/calmodulin-dependet kinases. CREB может быть важным медиатором нейротрофином-мндуцируемых синаптических изменений. PLCγ1 кроме того индуцирует активацию МАРК и , по-видимому, кооперирует с Shc сигнальным путем в индукции роста нейритов.

Мутация сайта связывания Shc в TrkB обнаруживает различные реакции на BDNF и NT4. Почти все NT4-зависимые сенсорные нейроны теряются у этих мутантных мышей, тогда как BDNF-зависмые нейроны обнаруживают лишь частичную потерю. Культивируемые мутантные нейроны также обнаруживают различную реакцию на исследуемые лиганды. У мутантов не обнаруживается каких-либо дефектов в дифференцировке нейронов ЦНС или BDNF-зависмой функции сенсорных нейронов, отвечающих на прикосновение. Это указывает на то, что сигналы через Shc сайт в большинстве своем перкрываются другими ниже стоящими путями TrkB.

Следовательно, BDNF и NT4 по-разному активируют рецептры TrkB. Предполгается, что BDNF и NT4 обусловливают фооррмирование разных TrkB димеров, которые обнаруживюат разные спобности по передаче сигналов.

Некоторые PI-3 киназы могут ассоциировать непосредственно с TrkB или с мультисайтовыми адапторными белками insulin-receptor-substrate(IRS-1 и IRS-2). Вторым внутриклеточным медиатором Trk рецепторов является FGF receptor-substrate-2(FRS2), липид-закреплнный адапторный белок, ранее называвшися SNT. Он обеспечивает передачу большей части нейроторофиновых сигналов при связывании с Trk рецепторами вместе с Ras/МАРК путем через Grb2 адаптор. Так как Grb2 формирует комплексы с и фосфорилирует Gab1, то FRS2 может также связывать Trk рецепторы с PI-3 киназным путем. Сайт взаимодействия FRS2 с Trk может находиться вблизи Shc сайта и тогда передача сигналов через FRS2 может быть арушена у исследуемых мутантных мышей. Новый путь с использованием Crk адаптора и Rap1GTPase участвует в активации ERKs. Так как активация ERKs нарушена в мутантных нейронах, то, по-видимому, разрушен путь Crk/Rap1 при мутации сайта Shc.

Сравнение новорожденных мышей с дефицитом NT-3 или с дефицитом его рецептора TrkC показало, что имеется значительная нехватка спинальных сенсорных нейронов у мышей с дефицитом NT-3. Это указывает на то, что NT-3 может активировать и другие рецепторы. Было установлено, что NT-3 необходим и для поддержания нейронов, экспрессирующих TrkB помимо TrkC, но не нуждается в экспрессии рецепторов TrkA.

Другой мощный нейротрофный фактор, структурно несходный с семейством нейротрофинов, - это glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), фактор выживания для центральных и периферических нейронов, который также существеннен для развития почек и энтерической нервной системы. GDNF использует мультисубъединичную рецепторную систему, в которой ret прото-онкоген, член сверхсемейства тирозин-киназных рецепторов, играет важную роль в пердаче сигналов. Кроме того физиологическая реакция на GDNF нуждается в присутствии дополнительного компонента, glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)-linked protein (обозначенный как GDNFR-α или недавно как GFRα-1), который экспрессируется на чувствительных к GDNF клетках и связывается с GDNF с высоким сродством.

НЕЙРОТРОФИНЫ