(Рис.1.Рисунки из статьи Tissir, F. & Goffinet, 2003)  |  Schematic view of early cortical development in mice.


(Рис.2.)  |  Photomicrography of the normal and reeler telencephalon at embryonic day 14.5.


(Рис.3.)  |  The reeler phenotype in other brain regions.


(Рис.4.)  |  Schema of the reelin protein.


(Рис.5.)  |  The partners of reelin signalling.


(Рис.6.)  |  Putative mechanism of action of Reeli


(Рис.5.)  |  Reelin and tau phosphorylation: a link with Alzheimer's disease?

Известно, что reelin регулирует миграцию клеток во время эмбрионального развития. Недавно было показано, что reelin участвует и в долгосрочном потенцировании в гиппокампе взрослых организмов. Chen, Y. et al. показали, что такая двоякая роль Reelin в развитии и формировании памяти во многом связана с сигнальными путями, оказывающими действие на память посредством регуляции NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецепторной функции.

Во время эмбрионального развития Reelin регулирует свойства, позиционирующие нейроны, через регулирование каскадных событий, начиная со связывания с очень низкоплотным липопротеинвым (very low-density lipoprotein (VLDL) рецептором (VLDLR) и apolipoprotein E receptor 2 (APOER2), которые, в свою очередь, индуцируют тирозиновое фосфорилирование адаптерного белка disabled 1 (DAB1).

NMDA receptors (NMDARs) модулируют формирование синапсов и долговременные изменения в синаптической силе через контролирование входа Ca 2+ в нейроны. Фосфорилирование и дефосфорилирование тирозиновых остатков на NR2 субъединицах NMDARs необходимо для NMDAR пропускающей (gating ) активности. В результате DAB1 активирует Src family kinases (SFKs), которые играют ключевую роль при фосфорилировании NMDAR субъединиц. Это предполагает возможность взаимосвязи между Reelin- активированным сигнальным путем во время развития и регуляцией синаптических ионных каналов.

Для подтверждения этой гипотезы Chen с соавт. изучили эффекты Reelin на приток Ca2+ через NMDARs в первичных кортикальных нейронах крыс и мышей. В присутствии Reelin глутаматовое стимулирование вело к выраженному увеличению притока Са2+ через NMDARs, тогда как Reelin или глутаматовая стимуляция по отдельности не вызывала такого значительного усиления притока Са2+. Сходный эффект наблюдали в нейронах, дефицитных по DAB1, и, следовательно, неспособных реагировать на Reelin. Фармакологическое подавление SFKs также упраздняло усиливающий эффект Reelin на приток Са2+.

Увеличение внутриклеточного Са2+ индуцирует долговременные изменения в синаптической силе посредством активации CREB (cyclic AMP responsive element (CRE) binding protein), который инициирует изменения в транскрипции и экспрессии генов. В присутствии Reelin глутамат индуцировал фосфорилирование CREB, тогда как только глутамат или только Reelin оказывали незначительный эффект на фосфорилирование. Это свидетельствует о том, что Reelin может в конечном итоге влиять на долговременную синаптическую пластичность посредством модулирования зависимой от активности генной транскрипции через влияние на внутриклеточную концентрацию Са2+.

В работе представлено несколько доказательств в поддержку модулирующей роли Reelin в долговременной синаптической пластичности у взрослых животных, которая осуществляется через эффекты на NMDAR gating. Более того, эти результаты указывают, что один и тот же Reelin контролирует сигнальные пути и миграцию клеток во время развития, а также играет важную роль в процессах обучения и памяти.

См также: 1.Tissir, F. & Goffinet, A. M. Reelin and brain development. Nature Rev. Neurosci. 4, 496–505 (2003)

2. Beffert, U. et al. Modulation of synaptic plasticity and memory by Reelin involves differential splicing of the lipoprotein receptor Apoer2.Neuron 47, 567–570 (2005)