SECRETIN
СЕКРЕТИН

	Секретин является гормоном, продуцируемым и секретируемым эндокринными S клетками в верхней части тонкой кишки в ответ на желудочную кислоту и липиды, поступающими с пищевой кашицей из желудка. Секретин является наиболее мощным физиологическим стимулятором высвобождения бикарбоната, воды и электролита клетками эпителия протоков панкреас и потенциирует секрецию ферментов ацинарными клетками. Секретин является также митогеном, способствующим росту панкреас. В желудке и желчном пузыре секретин ингибирует опустошение желудка и высвобождение кислоты и стимулирует выход с желчью воды и бикарбонатов. Помимо этого секретин увеличивает активность тирозин гидроксилазы и уровень цАМФ в верхнем шейном ганглии крыс и связывается специфически с мембранами головного мозга, выполняя роль нейромодулятора. Пептид оказывает также влияние на сердце и почки. Секретин специфически взаимодействует с рецепторами клеточной поверхности. Эти рецептры относятся к отдельному семейству guanin nucleotide-binding protein (G protein-coupled) купированных рецепторов, куда входят рецепторы для adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP typ 1), vasoactive intestinal peptide-1 (VIP1), VIP2, GH-releasing hormone (GHRH), glucagon, glucagon like peptide-1, и gastric inhibitory polypeptide. Рецептор секретина человека (hSR) состоит из 440 аминокислот и содержит гидрофобный leader пептид в 22 аминокислоты, большой гидрофильный эктодомен (122 аминокислоты, 7 трансмембранных областей с 3 наружными петлями и 3 цитоплазматическими петлями (254 аминокислоты) и гидрофильный цитоплазматический хвост (42 аминоксилоты). Рецептор секретина человека содержит 5 сайтов для N-сцепленного гликозилирования в положении 72, 100, 106, 128 и 191 (рис hSR). Гликопротеиновая природа рецептора секретина продемонстрирована у крыс. Гликозилирование играет важную роль в функции рецепторов на поверхности клеток, таких как внутриклеточный обмен, связывание лиганда и передача сигналов. В сверхсемействе G белок-купированых рецепторов наиболее изучен бета-адренергический рецептор. Показано, что туникамицин и кастаноспермин способны существено редуцировать стимулированный секретином цАМФ ответ. Влияние других ингибиторов, свайсонина и деоксиманноджиримицина, значительно слабее. Из исследованных лишь мутации Asn72Leu и Ser74Ala редуцировали максимальную реакцию и повышали значение ED50. Это указывает на то, что данные сайты являются настоящими сигналами для гликозилирования. Эти же мутанты оказались дефектными в отношении связывания секретина. Было установлено, что все мутантные рецепторы экспрессируются и поставляются в плазменные мембраны. Гликозилирование является важным для белков клеточной поверхности. Оно обеспечивает созревание белков путем защиты белка от деградации и помогает плазменным мембранам адресовать и вызывать секрецию путем направления белка в компартмент Гольджи. Оно также обеспечивает распознавание лиганда путем: 1) улучшения собственного складывание (folding) после транслокации рецептора в просвет ER, 2) формирования дисульфидных мостиков и 3) активного участия во взаимодействии лиганда. Было показано, что мутации аминокислотных остатков 128 и 130 могут влиять на купирование с G белком или представление критических областей во внеклеточной части рецептора, что в свою очередь может влиять на связывание лиганда. Показано, что мутантные рецепторы нормальным образом располагаются на поверхности клеток. Предполагается, что перенос N-сцепленных гликанов с олигосахарид-липидного донора на рецептор в эндоплазматическом ретикулеме необходим для последующего транспорта рецептора из эндоплазматического ретикулема. Мутации сатов гликозилирования вряд ли нарушают созревание или доставку рецепторов на клеточную поверхность, но нарушают структуру рецептора. Эти конформационные изменения могут вести к редукции связывающего сродства или к усилению механизмов передачи сигналов.

Секретин является гормоном, продуцируемым и секретируемым эндокринными S клетками в верхней части тонкой кишки в ответ на желудочную кислоту и липиды, поступающими с пищевой кашицей из желудка. Секретин является наиболее мощным физиологическим стимулятором высвобождения бикарбоната, воды и электролита клетками эпителия протоков панкреас и потенциирует секрецию ферментов ацинарными клетками. Секретин является также митогеном, способствующим росту панкреас. В желудке и желчном пузыре секретин ингибирует опустошение желудка и высвобождение кислоты и стимулирует выход с желчью воды и бикарбонатов. Помимо этого секретин увеличивает активность тирозин гидроксилазы и уровень цАМФ в верхнем шейном ганглии крыс и связывается специфически с мембранами головного мозга, выполняя роль нейромодулятора. Пептид оказывает также влияние на сердце и почки.

Секретин специфически взаимодействует с рецепторами клеточной поверхности. Эти рецептры относятся к отдельному семейству guanin nucleotide-binding protein (G protein-coupled) купированных рецепторов, куда входят рецепторы для adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP typ 1), vasoactive intestinal peptide-1 (VIP1), VIP2, GH-releasing hormone (GHRH), glucagon, glucagon like peptide-1, и gastric inhibitory polypeptide. Рецептор секретина человека (hSR) состоит из 440 аминокислот и содержит гидрофобный leader пептид в 22 аминокислоты, большой гидрофильный эктодомен (122 аминокислоты, 7 трансмембранных областей с 3 наружными петлями и 3 цитоплазматическими петлями (254 аминокислоты) и гидрофильный цитоплазматический хвост (42 аминоксилоты).

Рецептор секретина человека содержит 5 сайтов для N-сцепленного гликозилирования в положении 72, 100, 106, 128 и 191 (рис hSR). Гликопротеиновая природа рецептора секретина продемонстрирована у крыс. Гликозилирование играет важную роль в функции рецепторов на поверхности клеток, таких как внутриклеточный обмен, связывание лиганда и передача сигналов. В сверхсемействе G белок-купированых рецепторов наиболее изучен бета-адренергический рецептор. Показано, что туникамицин и кастаноспермин способны существено редуцировать стимулированный секретином цАМФ ответ. Влияние других ингибиторов, свайсонина и деоксиманноджиримицина, значительно слабее. Из исследованных лишь мутации Asn72Leu и Ser74Ala редуцировали максимальную реакцию и повышали значение ED50. Это указывает на то, что данные сайты являются настоящими сигналами для гликозилирования. Эти же мутанты оказались дефектными в отношении связывания секретина. Было установлено, что все мутантные рецепторы экспрессируются и поставляются в плазменные мембраны.

Гликозилирование является важным для белков клеточной поверхности. Оно обеспечивает созревание белков путем защиты белка от деградации и помогает плазменным мембранам адресовать и вызывать секрецию путем направления белка в компартмент Гольджи. Оно также обеспечивает распознавание лиганда путем: 1) улучшения собственного складывание (folding) после транслокации рецептора в просвет ER, 2) формирования дисульфидных мостиков и 3) активного участия во взаимодействии лиганда.

Было показано, что мутации аминокислотных остатков 128 и 130 могут влиять на купирование с G белком или представление критических областей во внеклеточной части рецептора, что в свою очередь может влиять на связывание лиганда. Показано, что мутантные рецепторы нормальным образом располагаются на поверхности клеток. Предполагается, что перенос N-сцепленных гликанов с олигосахарид-липидного донора на рецептор в эндоплазматическом ретикулеме необходим для последующего транспорта рецептора из эндоплазматического ретикулема. Мутации сатов гликозилирования вряд ли нарушают созревание или доставку рецепторов на клеточную поверхность, но нарушают структуру рецептора. Эти конформационные изменения могут вести к редукции связывающего сродства или к усилению механизмов передачи сигналов.

СЕКРЕТИН