СЕРОТОНИН |
|
|---|---|
|
|
Serotonin (5 hydroxytryptamine (5 HT)) является одним из широко известных моноаминовых нейротрансмиттеров, митогенов и гормонов, которые обеспечивают широкий спект физиологических эффектов. Имеются доказательства того, что 5 HT выполняют онтогенетические функции. Установлено, что 5 HT обнаруживается рано в эмбриональном развитии млекопитающих и возможно имеют материнское происхождение. Показано, что во время эмбриогенеза серотонин участвует в черепно-лицевом и кардио-васкулярном морфогенезе. Показано также, что 5 HT2B рецепторы активно способствуют действию серотонина на эмбриональный морфогенез , вероято путем предупреждения дифференцировки клеток краниального нервного гребня и миокардиальных предшественников(Choi et al., 1998).
SEROTONIN RECEPTORS (5 hydroxytryptamine (5 HT)receptors)Серотониновые Рецепторы
Широкий спектр физиологических эффектов серотонина (5НТ)
параллелен фармакологической сложности 5 HT рецепторов,
которые могут быть отнесены к разным семействам в зависимости
от их сигнальных путей. Семейство включает 5 HT1 и 5 HT5
рецепторов, взаимодействующих негативно с аденилил циклазой
(аdenylyl cyclase).
Семейство рецепторов 5 HT2 связано с активацией фосфолипазы С (phospholipase C (PLC)), семейство, включающее 5 HT4,
5 HT6 и 5 HT7 рецепторы активирует аденилат циклазу, тогда как
рецептор 5 HT3 является лигандом gated ion channel. SEROTONIN 2B RECEPTORS (5 hydroxytryptamine (5 HT)2B receptors) Клонирована кДНК 5 HT2B рецептора у мышей и человека. Эти рецепторы функционально связаны с Gq и ras сигнальным путем и могут рассматриваться как лиганд-зависимые онкогены, влияющие на активацию protein kinase C (PKC) и MAPKinase. У взрослых мышей основным сайтом экспресии 5 HT2B рецепторов являются кишечник и сердце, кроме того они обнарживаются на детектируемых уровнях в головном мозге и почках. Экспрессия мРНК рецепторов 5 HT2B обнаруживается с 8 дня postcoitum (dpc)у эмбрионов мыши(Choi et al., 1998).Клонированные 5 HT2B рецепторы имеют общий путь передачи сигналов с другими 5 HT2 субтипами рецепторов 5 HT2A и 5 HT2C. Помимо стимуляции фосфолипазы С эти 3 субтипа рецепторов трансдуцируют серотонином индуцированную митогенную активность, которая важна для дифференцировки клеток и пролиферации. У эмбрионов мыши пик экспрессии мРНК 5 HT2B рецепторов обнаруживается на 8-9 день postcoitum , тогда выявляется лишь низкий уровень экспрессии мРНК для 5 HT2A и не опредляется для 5 HT2C.
In situ гибридизация и гистохимия выявляют 5 HT2B экспресиию в клетках нервного гребня, миокарде и сомитах . Потребность в функциональных рецепторах 5 HT2B между 8 и 9 days postcoitum подтверждается культивированием эмбрионов, экспозированных 5 HT2 специфическим лигандом, и обработаных агонистом с высоким сродством к 5 HT2B, таким как ritanserin, которое индуцирует морфологические дефекты в цефалической области сердца и нервной трубки. Антогонист взаимодействует с миграцией клеток караниального нервного гребня, индуцируя в них апоптоз, и обусловливает аномальную организацию саркомер субэпикардиального слоя и обусловливает отсутствие слоя трабекулярных клеток в вентрикулярном миокарде.
Рецепторный белок 5 HT2B экспрессируется в переднем мозге,сердце, нервной трубке и сомитах на 8.5 (10 сомитов) и 9.5 d pc. Действие 5 HT на раннее эмбриональное развитие включает образование головной мезенхимы и глоточных дуг, закрытие нервной трубки, развитие глаз и сердца и частично перекрывается с тератогенезом ретиноевой кислоты. Воздействие ritanserin модифицирует программу дифференцировки миокардиальных стволовых клеток и/или нарушает миграцию предшественников трабекулярных клеток. Так как промоторная область 5 HT2B рецептора содержит consensus связывающих последовательностей рецепторов ретиноевой кислоты и AP 2 то можно предположить, что 5 HT2B рецепторы взаимодействуют с этим транскрипционными факторами.
5 HT2B специфический антогонист активирует апоптоз в клетках краниального нервного гребня . Известными областями апоптоза клеток нервного гребня являются клетки ромбомеров 3 и 5 у нормальных и обработанных эмбрионов. У эмбрионов обработанных ritanserin экстенсивное мечение обнаруживается в глоточной дуге, в переднем мозге области и над нервной трубкой и сомитами. Подтвержадют роль рецептров 5 HT2B в миграции клеток НГ. Возможно вовлечение 5 HT в формирование клеток краниального НГ во время эпителиально-мезенхимной трансформации, которая как было показано, зависит от PKC активности ( Newgreen and Minichiello 1995) и находится под контролем transforming growth factor b superfamily (Selleck and Bronner Fraser 1996). Вклад 5 HT2C рецепторов в этот процесс исключить нельзя, так как нокаутные 5 HT2C мыши не обнаруживают нарушений.
|