Гены, белки и мутации
SteroidogenesisСТЕРОИДОГЕНЕЗ
Transcription factors as regulators of steroidogenic P-450 enzymes
M.Peter, J.-M. Dubuis
Eur.J.Clin.Investig. 2000. V. 30. Suppl. 3. P. 14-20
Стероидные гормоны подразделяются на половые стероиды, глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Их биосирнтез нужадается в точно контролируемой экспрессии 6 разных цитохромных Р-450 энзимах и двух гидроксистероидных дегидрогеназах Продукция стероидов контролируется на двух уровнях: на уровне мобилизации субстрата и транскрипции гена.
Steroid hormone production
Все эндогенные стероиды возникают из холестерола. Постепенное превращение холестерола в стероидные гормоны нуждается в последовательном действии разлиынх энзимов, относящихся к двум большим структурным классам: сверхсемейство цитохромов Р-450 и коротко0цепочечные дегидрогеназы. Р-450 энзимы являются окисдазами со смешанными функциями. Они используют молекулярный кислород и восстанавливают эквиваленты поставляемые NADPH для катализа оксидативных превращений. Все эукариотические Р-450 ферменты являются мембран-связанными, локализованными или в эндоплазматическом ретикулеме или на внутренних мембранах митохондрий. Для митохондриальных Р-450 цитохромов перенос электрона происходит с помощью adrenodoxin на железо-серный белок и адренодоксин редуктазу, флавопротеин. Для Р-450 цитохромов в эндоплазматическом ретикулеме только флавопротеин цитохром Р-450 редуктаза необходима для переноса электронов. Коротко-цепочечные дегидрогеназы катализируют обратимые реакции. Гидриды удаляются из субстрата и переносятся на акцептор электронов в дегидронгеназе. В зависимости от фермента электронными акцепторами являются NAD+ или NADP+. Некоторые коротко-цепочечные дегидрогеназ обнаруживются в цитозоле, тогда ка др. локлизуются в эндоплазматическом ретикулеме.
Adrenal steroidogenesis
Наиболее важным стероидом, секретируемым надпочечниками являются кортизол и альдостерон. Кортизол синтезируется из холестерола в зоне fasciculata коры надпочечников. Синтез происходит в 5 этапов: отщепление боковой цепи холестерола энзимом P450scc дает pregnenolone; 3β-гидроксистероидная-дегидрогеназа превращает его в прогестерон; и последовательное гидроксилирование в позициях 17α, 21 и 11β с помощью трех цитохромов Р-450, 17α-гидроксилазы, 21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы доет кортизол. Альдостерон синтезируется в зоне glomerulosa, которая не содержит 17α-гидроксилазной активности. Последние 3 ступени (от 11-деоксикортикостерона к альдостерону) обеспечиваются единственным ферментом Р-450, альдостерон синтазой, которая экспрессируется только в гломерулярной зоне.
Gonadal steroidogenesis
Половые стероиды также происходят их холестерола, который превращается в в pregnenolone с помощью P450scc, который метаболизируется в 17-ОН-прегненолон и дегидроепиандростерон с помощью 17αhydroxylase/17,20-lyase, а затем дегидроепиандростерон превращается в androstenedione с помощью 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase. 3 фермента, упомянутые выше идентичны тем, что активны в коре надпочечников и кодируются теми же самыми генами. Затем антдростенедион превращается в тестостерон с помощью 17β-hedroxysteroid dehydrogenase, которая экспрессируется только в гонадах. Oestradiol и oestrone синтезируются с помощью ароматазы из тестостерона и андростенедиона, соотв.
Regulation of steroidogenesis
Продукция стероидных гормонов регулируется трофическими протеиновыми гормонами. Adrenocorticotropic hormone (ACTH), который первоначально регулирует биосинтез глюкокортикоидов, gonadotropins lutenizing hormone (LH) и follicle-stimulating hormone (FSH), регулирующие биосинтез гонадных гормонов, и ангиотензин II, который первоначально регулирует синтез минералкортикоидов, все они участвуют в генерации цАМФ с последующей активацией фосфорилирования и транскрипции генов с помощью цАМФ-зависимой протеин киназы А. При остром контроле стероидогенеза steroidogenic acute regulatory (StAR) белок играет ключевую роль, он взаимодействуя с липидами наружных митохондриальных мембран, способствует десорбции холестерола и их транспорту во внутренние мембраны, где располагается комплекс P450Scc энзимов.
P450scc, ключевой энзим стероидогенеза, экспрессируется во всех стероидогенных тканях. 17α-hydroxylasa, ключевой энзим синитеза половых стероидов, не экспрессируется в плаценте и зоне glomerulosa коры надпочечиков. Р-450 энзимы, 21-гидроксилаза, 11β-гидроксилаза и алдостерон синтаза, экспрессируются только коре надпочечников. Ароматаза обнаруживатеся в гонадах и в плаценте и в широком круге не-стероидогенных тканей.
The role of transcription factors SF-1 and DAX-1 in the regulation of steroidogenesis
Орфановые члены сверхсемейства ядерных рецепторов играют важную роль в регуляции стероидных гидроксилазных генов.
SF-1
SF-1 играет центральную роль в морфогенезе и функции коры надпочечников, он позитивно регулирует экспрессию цитохромных Р-450 стероидных гидролаз, связываясбсо специфическими последовательностями в их промоторах. Кроме того SF-1 регулирует экспрессию StAR. SF-1 у человека продукт гена FTZ-F1. Рецептор содержит законсервированные функциональные домены, напр., два цинковых пальчика, А-бокс, участвующих в связывании лиганда и в димеризации и AF-2 домен.
SF-1 транскрипты обнаруживаются в адренокортикальных клетках, тестикулярных (Лейдига) клетках и в овариальной theca, а также в гранулезных клетках. Его транскрипты не обнаруживаются в плаценте. У эмбрионов мыши FTZ-F1 мРНК обнаруживается в урогенитальном гребне, а также в части развивающегося прозэнцефалона, из которого возникнет гипоталямус.
Мутвантный SF-1 обусловливает реверсию пола и недостаточность надпочечников у человека. Мыши, гомозиготные по разрушенному гену FTZ-F1, неспособны давать плноценные гонады, надпочечники и гипоталямус. Все SF-1 нокаутные мыши имели женские наружные гениталии независимо от генетического пола. Дефекты обнаруживались еще до дифференцировки гонад, которые бытро регрессировали благодаря апоптозу.
Сайты связывания для SF-1 (PyCAAGGPyPyPu) обнаружены во всех Р-450 стероидогенных энзимах. SF-1 участвует в ткане-специфической экспрессии 3β-hydroxysteroid dehydrogenases type II. SF-1 регулирует экспрессию StAR и ACTH. SF-1 связан с гормон- и цАМФ-индуцибельной экспрессией стероидных гидролаз.
DAX-1. DAX-1 необычный член сверхсемейства ядерных рецепторов. Мутации гена DAX-1 обусловливают Х-сцепленную ardenal hypoplasia congenita (AHC). У таких детей недостаточность развития, saltwasting, hypoglycaemic convulsions и гипермигментация на первом м-це жизни. В плазме концентрация минералкортикоидов и глюкокортикоидов снижена, отсутствует реакция на стимуляцию АСТН. Надпочечники лишены дефинитивной зоны коры и содержат большие вакуолизированные клетки, напоминающие плодные адренокортикоидные клетки. Кроме того у них отмечается гипогонадотрофный гипогонадизм и задержка созревания. Дефицит гипофизарных гормонов избирателен для гонадотрофинов (LH и FSH). Это вместе с недостаточностью высвобождения GnRH из гипоталямуса вносят свой вклад в патогнез гипогонадотрофного гипогонадизма у этих пациентов.
DAX-1 ген содержит 2 экзона и кодирует белок в 470 аминокислот. Он содержит уникальный N-терминальный домен, состоящий из 3-5 повторов в 66-67 аминокислот. Лиганд для DAX-1 неизвестен. Его экспрессия ораничивается в основном стероидогенными тканями (3 слоя коры надпочечников, клетки гранулеза и theca оварий, тестикулярные клетки Лейдига), его транскрипты обнаружены в клетках Сертоли семенников, гипофизарных гонадотропах и в вентромедиальной части гипотялямуса.
DAX-1 действует как негативный регулятор стероидной продукции в клетках надпочечников. Связывание DAX-1 с проотором гена, кодирующего StAR белок, вызывает репрессию экспрессии StAR и блокаду стероидогенеза. Он ингибирует также промоторы CYP11Aи HSD3β2 и транскрипционные эффекты FS-1. Он может действовать и как позитивный регулятор на некоторые гены.
Сайт создан в системе uCoz