Гены, белки и мутации
SurvivinСурвивин
| ORIGINAL RESEARCH PAPER O'Connor, D. S. et al. Regulation of apoptosis at cell division by p34cdc2 phosphorylation of survivin. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97, 13103-13107 (2000) | | | | Uren, A. G. et al. Survivin and the inner centromere protein INCENP show similar cell-cycle localization and gene knockout phenotype. Curr. Biol. 10, 1319-1328 (2000) | | | | |
Является ли ингибитором апоптоза inhibitor of apoptosis ( ), как на это указывает его baculoviral IAP repeat ( ) домен? Или он необходим для делений клеток подобно его ближаешему родственнику у дрожжей и червей? Daniel O'Connor и др. представили доказательства, что эти две функции не взаимоисключающие, тогда как Anthony Uren и др. указываю на митотическую функцию survivin.
Localization of survivin (green; appears pale blue when colocalized with DNA and yellow when colocalized with tubulin), tubulin (red) and DNA (blue) at different stages of the cell cycle. Courtesy of Lee Wong and K. H. Andy Choo, The Murdoch Children's Research Institute, Parkville, Victoria, Australia.
O'Connor et al. нашли, что survivin является уникальным среди IAPs, он имеет консенсусные последовательности для фосфорилирования с помощью cyclin-dependent kinase , и фосфорилируется с помощью CDC2 in vitro и in vivo. Они иммунопреципитировали survivin, фосфорилированный по threonine 34 (T34) только из клеток, находящихся в митозе. Survivin м также ко-иммунопреципитироваться с CDC2 и это взаимодействие не зависит от фосфорилирования по T34. Это указывает на то, что T34A мутанты м. действовать как доминантно-негативные ингибиторы. Если T34A избыточно экспрессируется, то митотические клетки погибифют в результате апоптоза. Апоптическая протеаза м. также обнаруживаться в иммунопреципитатах с survivin, но у T34A мутантов он не ассоциирует с caspase-9, указывая тем самым, что необходимо прямое или непрямое фосфорилирование T34. Uren и др. нашли, что движения survivin's очень точно воспроизводят те, которые характерны для группы белков, известных как хромосомные пассажиры. Они проталкиваются к центромерам, чтобы оказаться в области экватора веретена, где они остаются до тех пор, пока не разделятся сестринские хроматиды (рис.). Survivin связывается с центромерами вдоль той же самой оси как и inner centromere protein , который необходим для локализации kinase с центромерами. На первый взгляд нокаутные эмбрионы мыши выгляднели нормально, но у них выявлялись отклонения, клетки в которых были неспособны разделиться и имели дизорганизованные митотические веретена. На 5.5 день, нокаутные эмбрионы содержали в среднем только 13 ядер по сравнению с примерно 200 в контроле.
Localization of survivin (green; appears pale blue when colocalized with DNA and yellow when colocalized with tubulin), tubulin (red) and DNA (blue) at different stages of the cell cycle. Courtesy of Lee Wong and K. H. Andy Choo, The Murdoch Children's Research Institute, Parkville, Victoria, Australia.
O'Connor et al. нашли, что survivin является уникальным среди IAPs, он имеет консенсусные последовательности для фосфорилирования с помощью cyclin-dependent kinase , и фосфорилируется с помощью CDC2 in vitro и in vivo. Они иммунопреципитировали survivin, фосфорилированный по threonine 34 (T34) только из клеток, находящихся в митозе. Survivin м также ко-иммунопреципитироваться с CDC2 и это взаимодействие не зависит от фосфорилирования по T34. Это указывает на то, что T34A мутанты м. действовать как доминантно-негативные ингибиторы. Если T34A избыточно экспрессируется, то митотические клетки погибифют в результате апоптоза. Апоптическая протеаза м. также обнаруживаться в иммунопреципитатах с survivin, но у T34A мутантов он не ассоциирует с caspase-9, указывая тем самым, что необходимо прямое или непрямое фосфорилирование T34. Uren и др. нашли, что движения survivin's очень точно воспроизводят те, которые характерны для группы белков, известных как хромосомные пассажиры. Они проталкиваются к центромерам, чтобы оказаться в области экватора веретена, где они остаются до тех пор, пока не разделятся сестринские хроматиды (рис.). Survivin связывается с центромерами вдоль той же самой оси как и inner centromere protein , который необходим для локализации kinase с центромерами. На первый взгляд нокаутные эмбрионы мыши выгляднели нормально, но у них выявлялись отклонения, клетки в которых были неспособны разделиться и имели дизорганизованные митотические веретена. На 5.5 день, нокаутные эмбрионы содержали в среднем только 13 ядер по сравнению с примерно 200 в контроле.
Пока ясно одно, делящиеся клетки не м.обойтись без него.
Нейроэндокринные клетки простаты человека экспрессируют в избытке анти-апоптозный белок сурвивин
Простата человека содержит большое количество нейроэндокринных клеток, они существенную роль в росте, развитии и дифференцировке простаты. Они, по-видимому, регулируют также секреторный процесс в зрелом гландулярном эпителии простаты.
Простатические карциномы содержат диспергированные дифференцированные нейроэндокриные клетки. Они, как и базальный эпителий, не содержат рецепторов андрогенов и не могут ими регулирооваться. Когда простатическая аденокарцинома прогрессирует в направлении андроген-независимости, она становится богатой нейроэндокринными клетками. Показано, что андроген-независимый рост м.б. индуцирован нейропептидами, секретируемыми нейроэндокринными клетками. Сывороточный хромогранин А пригоден для предотвращения избыточной дифференцировки нероэндокринных клеток. Нарушение апоптоза также вносит свой вклад в прогресс опухолевого роста.
Известно, что нейроэндокринные клетки простаты являются bcl-2 негативными, следовательно, они не защищены от апоптоза bcl-2. Однако было показано, что они экспрессируют недавно открытый анти-апоптический белок survivin и было установлено, что нейроэндокринные клетки как в доброкачественной, так и злокачественной ткани простаты избыточно экспрессируют survivin. Представлены строгие молекулярные подтверждения того, что нейроэндокринные клетки могут выносить длительно стрессовые условия и избегать апоптоза. В течение наблдаемого периода 17 (63%) из 27 пациентов с дифференцировкой нейроэндокринных клеток обнаружили прогрессию рака простаты, тогда как лишь 12 (40%) из 30 пациентов без дифференцировки нейроэндокринных клеток обнаруживали усиление рака простаты. 10 (37%) из 27 пациентов с дифференцировкой нейроэндокринных клеток погибли от рака простаты, тогда как лишь 6 (20%) из 30 пациентов без дифференцировки нейроэндокринных клеток погибло от рака простаты. Так как нейроэндокринные клетки могут способствовать росту и прогрессии рака простаты, то их дифференцировка является плохим прогностическим признаком (Prostste. 2001.V.48.P.7)
Developmental expression of survivin during embryonic submandibular salivary gland development
Tina Jaskoll1 , Haiming Chen1 , Yan Min Zhou1 , Dingwen Wu2 and Michael Melnick
BMC Developmental Biology 2001 1: 5
Полный текст этой статьи:
Survivin, член семейства inhibitors of apoptosis protein (IAP) экспрессирующихся в первую очередь в эмбриональных клетках, он является как anti-apoptosis так и pro-survival фактором. Было предположено, что сурвивин является медиатором выживания эпителиальных клеток подчелюстных слюнных желез.
Изучали его экспрессию на Pseudoglandular (~ E14), Canalicular (~ E15) и Terminal Bud (~ E17) стадии ПСЖ. Выявлено достоверное 26% увеличение уровня транскрипции между Canalicular и Terminal Bud стадией. Показано, что локализованный в ядре белок сурвивин в эпителиальных клетках связан с формированием просвета ПСЖ на Canalicular и Terminal Bud стадии. Таким образом, транслокация сурвивина в ядро необходима для индукции вступления в клеточный цикл и ингибирования апоптоза. Ядерная локализация сурвивина преимущественно в клетках протоков и в проацинарных клетках, связанных с просветом, указывает на то, что сурвивин м.б. ключевым медиатором выживания эмбриональных эпителиальных клеток ПСЖ.
Рис.Пространственное распределение survivin белка во время развития подчелюстных слюнных желез (ПСЖ).
Изучали его экспрессию на Pseudoglandular (~ E14), Canalicular (~ E15) и Terminal Bud (~ E17) стадии ПСЖ. Выявлено достоверное 26% увеличение уровня транскрипции между Canalicular и Terminal Bud стадией. Показано, что локализованный в ядре белок сурвивин в эпителиальных клетках связан с формированием просвета ПСЖ на Canalicular и Terminal Bud стадии. Таким образом, транслокация сурвивина в ядро необходима для индукции вступления в клеточный цикл и ингибирования апоптоза. Ядерная локализация сурвивина преимущественно в клетках протоков и в проацинарных клетках, связанных с просветом, указывает на то, что сурвивин м.б. ключевым медиатором выживания эмбриональных эпителиальных клеток ПСЖ.