Рис. 1  | Characterization of Transgenic Mice Expressing Human and Murine α-Synucleins


Рис. 2  | Effect of Transgenic α-Synuclein on the Growth and Survival CSPα KO Mice


Рис. 3  | Transgenic α-Synuclein Reverses the Neuropathology Induced by Deletion of CSPα


Рис. 4  | Rescue of the CSPα KO Motor Phenotype by Transgenic Wild-Type but Not A30P Mutant α-Synuclein


Рис. 5  | Deletion of Endogenous α- and β-Synucleins in Mice Exacerbates the CSPα KO Phenotype


Рис. 6  | Analysis of Retinal Degeneration in CSPα-Deficient Mice Containing or Lacking Transgenic Expression of Wild-Type Human α-Synuclein


Рис. 7  |  Effect of the CSPα Deletion and of Transgenic α-Synuclein Expression on SNARE Protein Levels


Рис. 8  |  Effect of the Deletion of CSPα and of Transgenic α-Synucleins on SNARE Complex Assembly

Дополнительные Таблицы и Рисунки к статье ЗДЕСЬ!!

Известно, что мутация гена α-синуклеина (α-synuclein) как и его трипликация являются причиной тяжелого нейродегенеративного заболевания - болезни Паркинсона, а также причиной появления содержащих белок внутриклеточных телец, найденных как при этом заболевании, так и при других нейродегенеративных «синуклеинпатиях» (болезни Альцгеймера и др.). Однако нормальные физиологические функции α-синуклеина, который концентрируется в пресинаптических нервных терминалях, остаются плохо изученными. Специалисты из лаборатории Thomas Sudhof обнаружили нейрозащитную функцию α-синуклеина у мышиных моделей, у которых прогрессирующая нейродегенерация была вызвана делецией cysteine-string protein-α (CSPα).

CSPα является молекулярным чапероном (шапероном), концентрирующимся в пресинаптических терминалях, делеция которого ведет к ранней нейродегенерации и летальности у мышей в возрасте 1-4 месяцев. Точно так же как сверхэкспрессия α-синуклеина у человека приводит к прогрессирующему, но с поздним началом, нейродегенеративному фенотипу. Авторы обратили внимание на явное перекрытие в локализации α-синуклеина и CSPα и возможную комплементарность их ролей. Была изучена связь между нейродегенеративными фенотипами, связанными с каждым из этих белков. С этой целью проводили скрещивания трансгенных α-синуклеиновых мышей с CSPα-нокаутами.

Оказалось, что экспрессия α-синуклеин трансгена устраняла летальность и нейродегенерацию, вызванную CSPα-нокаутом. Более того, потеря веса, глиоз, и утрата мышечной силы и координации, наблюдаемые у CSPα-нокаутных мышей, устранялись экспрессий человеческого или мышиного α-синуклеина дикого типа или А53Т мутантным человеческим α-синуклеином. Однако А30Р мутантный α-синуклеин человека, имеющий редуцированную способность связывать фосфолипиды, не устранял CSPα-нокаутного фенотипа, подтверждая тем самым, что привязанность α-синуклеина к синаптическим пузырькам является важным фактором для нейрозащитной функции. Нарушенная сборка SNARE комплекса, наблюдаемая у CSPα-нокаутных мышей также устранялась синуклеином дикого типа или А53Т α-синуклеином и опять не наблюдали никакого защитного эффекта с А30Р α-синуклеином.

Предполагая, что защитный эффект по всей вероятности связан с экзогенной сверхэкспрессией α-синуклеина у модельных животных, авторы изучили возможности эндогенных синуклеинов в отношении их защитных эффектов. Оказалось, что двойной нокаут по α/ β-синуклеину, который по одиночке не давал нейродегенеративного фенотипа, приводил к усилению CSPα-нокаутного фенотипа, преждевременной летальности и нейродегенерации. Промежуточный фенотип наблюдали у мышей с отсутствием CSPα и α-синуклеина, что указывает на некоторую избыточность между изоформами синуклеина.

Различия в клеточно-специфическом паттерне экспрессии α-синуклеина и CSPα показали, что α-синуклеин обладает защитными свойствами только в нейронах, в которых он экспрессируется – фоторецепторные клетки с отсутствием экспрессии трансгена дегенерируют у CSPα мышей, а «спасенные» мыши имеют аномалии в тестах, требующих нормального зрения. Никакой физической связи авторы не обнаружили между α-синуклеином и CSPα или его партнерами связывания, α-синуклеин также не был способен замещать CSPα в стимулирующей heat shock cognate 70 (HSC70) АТФазной активности, свидетельствуя о том, что α-синуклеин действует посредством механизма нижестоящего (downstream) по отношению к CSPα для защиты против последствий его отсутствия, а не простым замещением утраченных CSPα функций. Более того, нейропротекторная способность α-синуклеина была специфичной по отношению к дефицитам, индуцированным CSPα нокаутом, поскольку никакого «спасения» не наблюдали у других моделей (мутантов по супероксиддисмутазе) нейродегенерации.

Несмотря на то, что значение этих находок для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона пока неясно, необходим дальнейший анализ молекулярных механизмов, участвующих в синуклеин-индуцированной нейрозащите. Знания физиологической роли α-синуклеина будет способствовать пониманию его патогенетической роли.

См также статью на русском языке:

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Дополнительная Информация к статье ЗДЕСЬ!!