Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase (SAGA) это крупный комплекс, коактиватор транскрипции, который сильно законсервирован от дрожжей до человека^1,2. SAGA состоит из 18 - 20 белковых субъединиц, которые могут быть подразделены на 4 различных модуля, исходя из структурных и функциональных доказательств, преимущественно полученных на S. cerevisiae ^6-8. Эти модули включают две отличающиеся ферментативные активности, участвующие в посттрансляционных модификациях (Figure 1). Хотя SAGA не существенна для жизнеспособности у дрожжей Saccharomyces cerevisiae, мутации в субъединицах SAGA вызывают тяжелые онтогенетические дефекты, приводящие к летальности у Drosophila melanogaster и мышей^1,2. Т.о., SAGA, по-видимому, выполняет критические роли в регуляции генной экспрессии у метазоа и существенна для их развития. Мутации в субъединицах SAGA приводят к дефектам фоторецепторных аксонов у Drosophila[3]. Более того, Gcn5 мутантные мыши обнаруживают дефекты в развитии мезодермы [4]. Т.о., SAGA у метазоа ассоциирует со специфическими онтогенетическими фенотипами и важна для их жизнеспособности. i

Наша недавняя работа подтвердила, что одна из причин важности SAGA для развития метазоа может быть связана с ролью её ubiquitin протеазной активности в регуляции тканеспецифической онтогенетической экспрессии генов [5]. Так, гены, которые подавляются вследствие потери SAGA ubiquitin протеазной активности, составляют только небольшую фракцию от всех генов, связываемых с помощью SAGA в эмбриональных мышцах [5]. Почему только часть связываемых генов с помощью SAGA чувствительна к потере ubiquitin протеазной активности комплекса? Мы полагаем, что характеристики этого субнабора генов могут придавать им особую чувствительность к потере этой специфической активности SAGA, которая обладает разными активностями, участвующими в регуляции транскрипции.

В обзоре показано, что, действительно, The Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase (SAGA) транскрипционный коактиватор выполняет множественные роли по регулировке транскрипции, поскольку присутствуют функционально независимые модули из субъединиц внутри комплекса. Среди них нами идентифицирована ubiquitin протеазная активность SAGA в регуляции тканеспецифичной экспрессии генов у Drosophila. Здесь мы обсуждаем модулярную природу SAGA и разные механизмы, посредством которых SAGA рекрутируется на промоторы генов мишеней. Мы предположили, что гены, чувствительные к потере ubiquitin протеазной активности SAGA, обладают функциональными характеристиками, которые необходимы для deubiquitination of monoubiquitinated гистона H2B (ubH2B) для полной активации. Мы полагаем, что деубиквитинирование ubH2B с помощью SAGA дестабилизирует нуклеосомы промотора, и тем самым усиливает рекрутирование RNA polymerase II (Pol II) на слабые промоторы. Кроме того, SAGA-обусловленное деубиквитинирование ubH2B может облегчать связывание факторов, которые важны для перехода находящейся в паузе Pol II к транскрипционной элонгации.