Hox белки были описаны как 'master regulators' формирования паттерна тела, но как они избирательно активируют ил репрессируют гены мишени в разных тканях, изучено плохо. Новая работа показывает, как Hox белки могут достигать этого благодаря 'collaboration'— ко-регуляции генов мишеней без прямого взаимодействия — с кофакторами, такими как Smads.

Ultrabithorax (UBX) является единственным Hox белком, который контролирует дифференцировку у мух гальтеного имагинального диска, т.к его потеря вызывает трансформацию в крыло. Ген spalt (sal, известен также как spalt major) непосредственно репрессируется с помощью UBX в гальтерном диске; напротив, он активирован в крыловом диске посредством предачи сигналов decapentaplegic, которая нуждается в Smad белке Mothers against decapentaplegic (MAD). Однако, как было показано sal экспрессируется в гальтерном диске в некоторых Mad мутантных клонах, указывая тем самым, что sal обычно репрессируется с помощью MAD в гальтерах.

MAD взаимодействует непосредственно со своим co-Smad, Medea (MED), и вместе они рекретируют ко-репрессор, Schnurri (SHN), на гены мишени. sal оказывается также дерепрессированным в Med и shn гипоморфных клонах, указывая тем самым, что все три существенны для репрессии sal в гальтерах.

Изучение sal cis-regulatory element (CRE), sal1.1, выявло предполагаемый MED–MAD сайт связывания, расположенный вблизи к двум UBX связывающим сайтам. Точковые мутации в этом MED–MAD сайте снижают связывание MAD–GST слитого белка. Более того, дерепрессия sal1.1–lacZ репортера у трансгенных мух коррелирует с редукцией связывания MAD–GST в случае каждой точковой мутации.

Мутации в сайтах связывания MED–MAD или UBX или в обоих вызывают эквивалентную дерепрессию sal CRE, а потеря связывания любого компонента не влияет на потерю др. — следовательно, MED–MAD и UBX одинаково необходимы скорее, чем действуют аддитивно. Однако, нет доказательств физического взаимодействия между MED–MAD–SHN и UBX, а устранение сайта связывания UBX из MED–MAD сайта сходным образом устраняет репрессию sal1.1. Сравнение sal CRE между видами Drosophila выявило вполне законсервированную область в 37-bp, соответствующую сайтам связывания — строгое доказательство того, что эта строгая топология эволюционно законесрвирована.

Авт. полагают, что скорее, нежели являться master regulators, Hox белки могут в целом иметь отношение к сотрудничеству с кофакторам, которые действительно ответственны за управление генной экспрессией, механизм, который может быть более широко распространенным, чем об этом предполагалось ранее.