Low-density lipoprotein receptor (LDLR) являются критическим для поддержания уровней LDL — т.наз 'плохой' формы cholesterol — за счет связывания и облегчения клеточного потребления LDL и следовательно, для снижения его уровней в кровотоке. В самом деле, повышенные уровни LDL в кровообращении ммогут приводить к мед. заболеваниям, такми как болезнь сердца, инсульты и закупорка артерий. Zelcer et al. описывают новый механизм LDLR регуляции с помощью IDOL (inducible degrader of the LDLR), E3 ubiquitin лигазы, которая направляет LDLR на деградацию.

Авт. первоначально задались вопросом, могут ли liver X receptors (LXRs),, которые, как известно, регулируют внутриклеточные уровни холестерола, также модулировать потребление LDL. После обработки клеток макрофагов из печени человека и мышей LXR лигандом, они наблюдали снижение уровней белка, но не мРНК LDLR. Чтобы понять, как LXR регулируют LDLR, авт. исследовали транскрипционные гены мишени LXR и установили ген, который кодирует с миозином взаимодействующий белок, IDOL. IDOL содержит функциональный домен, который обеспечивает взаимодействие с цитоплазматическими доменами трансмембранных белков и с С-терминальным RING доменом, который, как известно, обладает ubiquitin лигазной активностью.

Используя опыты in vitro, авт. наблюдали, что экспрессия IDOL вызывает перераспределение LDLR из плазматической мембраны во внутриклеточный компартмент и показали, что IDOL обеспечивает убиквитилирование и деградацию LDLR посредством лизосомного пути. IDOL может также обеспечивать деградацию предшественников рецепторов в эндоплазматическом ретикулёме.

Чтобы далее исследовать эффект LXR-IDOL пути in vivo, авт. обрабатывали мышей синтетическим LXR лигандом и наблюдали индуцированную экспрессию IDOL, которой соответствовали пониженные уровни LDLR белка. Функционально форсированная экспрессия IDOL заметно снижает экспрессию LDLR, приводя к увеличению холестерола в плазме. Эти результаты указывают на то, что LXR может контролировать гомеостаз холестерола путем регуляции экспрессии IDOL и вызывать IDOL-обусловленную деградацию LDLR in vivo.