Кластер дифференцировки 147 (CD147), который также называют индуктором внеклеточных матричных металлопротеиназ (EMMPRIN) или базигином (Bsg), является трансмембранным гликопротеином, который экспрессируется в различных типах клеток [1]. Кроме того, матричные металлопротеиназы (MMPs) являются членами семейства цинк-зависимых эндопептидаз, которые представляют собой универсальные и мощные ферменты, играющие важную роль в деградации и ремоделировании компонентов внеклеточного матрикса (ECM) [3]. Функция MMPs оказывает большое влияние как на физиологические, так и на патологические процессы. MMPs были открыты в 1962 году, и к настоящему времени у млекопитающих идентифицировано 28 их типов, а у человека - 24 из 28 [4], [5]. Синтез MMPs в основном регулируется на транскрипционном уровне с помощью различных типов биологических индукторов, таких как факторы роста, гормоны, опухолевые промоторы, взаимодействие клеток с ECM или клеток с клетками, хемокины, цитокины и CD147, последний из которых рассматривается здесь [6]. Промоторы MMPs, а именно цис-действующие элементы, могут связываться с различными факторами транскрипции, включая белок-активатор 1 (AP1) и nuclear factor-κB (NF-κB) [7].

MMPs участвуют в ряде физиологических процессов, включая пролиферацию клеток, миграцию клеток, межклеточную адгезию, регенерацию тканей, апоптоз, ангиогенез, восстановление ран и тканей, миелиногенез, нейрогенез, синаптическую пластичность, обучение и память, развитие и регенерацию костей, формирование коллатеральных артерий, устранение тромбов, имплантацию, репродукцию и эмбриональное развитие, а также имеют важное значение для здоровья различных тканей [8], [9]. Они также вовлечены в патологические процессы, такие как различные виды рака и процессы метастазирования, метаболические заболевания, аневризмы аорты, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, хронические воспалительные заболевания, разрыв бляшки и неоинтимальная гиперплазия после баллонной ангиопластики, нейродегенеративные заболевания, а также бесплодие [10], [11], [12].

CD147, являясь гликозилированным трансмембранным белком, экспрессируется в различных тканях человека. Он состоит из цитоплазматического домена, одного трансмембранного домена и иммуноглобулиновых доменов во внеклеточной области. До настоящего времени для CD147 были идентифицированы четыре изоформы (Basigin 1-4). В этом ряду Basigin-1 содержит три домена Ig0, Ig1 и Ig2. Также Basigin-2 включает домены Ig1-Ig2. Оба они содержат сигнальные пептиды на N-конце. Базигин-3 и 4 - более короткие изоформы с одним доменом Ig, причем у базигина-4 есть уникальный сигнальный пептид на N-конце, в то время как у базигина-3 сигнальный пептид отсутствует [13]. CD147 биодоступен в двух формах - трансмембранной и растворимой, а его гликозилирование происходит по N-связанному типу. В зависимости от степени гликозилирования CD147 существует в двух формах: низко гликозилированный CD147 (LG-CD147) и высоко гликозилированный CD147 (HG-CD147) [14]. CD147, как многофункциональный белок, в значительной степени участвует в индукции синтеза MMPs, лизисе EMS, ремоделировании тканей, инфильтрации лейкоцитов в дерму, межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействиях, а также в ангиогенезе [1], [2], [15]. Кроме того, CD147 имеет и другие функции, которые наблюдаются при некоторых видах нарушений развития у CD147-нулевых мышей. Мутанты часто не способны к имплантации и имеют маленький размер. Более того, имплантированные эмбрионы выживают после рождения, однако их потомство бесплодно и дефектно с точки зрения сперматогенеза и оплодотворения. Нулевая мышь также слепа из-за несовершенного развития сетчатки и дефектна в плане памяти и сенсорных функций [16-[18]. Кроме того, CD147 участвует в физиологических и патологических процессах посредством регуляции монокарбоксилатных транспортеров (MCTs) и факторов межклеточной коммуникации, таких как растворимые факторы роста и интегрины [19], [20]. CD147 содержит внеклеточный домен с иммуноглобулиновыми петлями, соединенными с олигосахаридами, которые являются аспарагиновыми (Asn)-связями. Кроме того, CD147 содержит цитоплазматический и короткий одиночный трансмембранный домен (рис. 1А). Экспрессия CD147 была выявлена как в физиологических, так и в патологических ситуациях. CD147 взаимодействует с многочисленными связанными мембранами белками, такими как монокарбоксилатный транспортер (MCT)- 1, MCT-4, Caveolin-1, интегрины α3β1, α6β1 и CD44, а также связывается с различными внеклеточными лигандами, включая галектин-3 и циклофилин А [1], [21], [22]. Образование гомодимеров с соседними клетками или растворимым CD147 после кластеризации CD147 может вызвать последующие эффекты этого белка [23], [24].



Fig. 1. A. The schematic structures of CD147 isoforms. CD147 contains an extracellular domain with immunoglobulin loops, a single transmembrane domain, and a cytoplasmic domain. B. The schematic structures of the members of the MMPs family. In a classification, MMPs are divided into secreted and membrane-bound MMPs categories. The types of MMPs in this classification have been shown in the figure.

MMPs являются универсальными ферментами, которые играют различные роли в клетках. Как правило, MMPs включают три субъединицы, а их структура состоит из продомена (короткой пептидной последовательности, которая маркирует MMPs для секреции), каталитического домена и гемопексин-подобного домена (от N- до C-конца) (рис. 1B) [25]. Члены этого семейства классифицируются на четыре основные подгруппы на основе сходства последовательностей, субстратной специфичности и доменной организации: коллагеназы, стромелизины, желатиназы и пленочные (МТ)-MMPs [3]. Коллагеназы разрушают коллаген и включают MMPs-1, MMPs-8 и MMPs-13. Желатиназы разрушают молекулы базальной пластинки и включают MMPs-2 и MMPs-9. Стромелизины разрушают сегменты EMS и включают MMPs-3, MMPs-10 и MMPs-11. МТ-MMPs способствуют активации некоторых протеаз на клеточной поверхности [26], [27]. MMPs обычно синтезируются в виде зимогенов или неактивных проферментов, а для их активации требуется протеолитическое отщепление N-концевого пропептида и ионы цинка в каталитическом сайте [28]. Основной функцией MMPs является деградация нескольких элементов EMS, таких как коллагены, фибронектин, ламинин, аггрекан, тенасцин, витронектин, протеогликаны, энтактин и эластин [25]. Более того, было показано, что другие нематричные белки, включая цитокины, факторы роста и сигнальные молекулы, могут быть активированы или инактивированы с помощью MMPs [29]. Биологическая активность MMPs регулируется на различных уровнях, включая транскрипцию генов, модуляцию периода полураспада мРНК, секрецию, активацию про-ферментативной формы, ингибирование активации фермента и регуляцию каталитически активной формы [30]. Хотя протеазы вырабатываются на нормальном уровне в организме человека, их уровень может повышаться в результате генных мутаций, клеточных взаимодействий, клеточного стресса и возрастных патологий [31]. Активная форма MMPs регулируется тканевыми ингибиторами MPs (TIMPs), которые являются основными и эндогенными ингибиторами. У человека существует четыре типа TIMPs (TIMP-1-4), и все они могут ингибировать MMPs, с разным сродством к разным типам MMPs [28].

Как упоминалось выше, CD147 известен как главный индуктор MMPs, который вызывает синтез MMPs путем гомотипических и гетеротипических клеточных взаимодействий. Более того, CD147 может стимулировать различные сигнальные пути, включая ядерный фактор κB (NF-κ B), митоген-активированные протеинкиназы (MAPK), внеклеточная сигнал-регулируемая киназа (ERK)1/2, Янус-киназа/сигнальный трансдуктор, активатор транскрипции (JAK/STAT), фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K)/протеинкиназа B (AKT) и c-Jun N-концевая киназа (JNK) (рис. 2) [32-34]. Такие пути в конечном итоге приводят к выработке MMPs через индукцию транскрипционных путей в клеточном ядре. Сигнальный путь NF-κB играет ключевую роль в регуляции транскрипции различных молекул, включая молекулы адгезии, цитокины и MMPs [35], [36]. NF-κB обычно удерживается в цитоплазме благодаря своей связи с ингибирующей молекулой I-κB. Различные виды клеточного стресса приводят к убиквитинированию, фосфорилированию и протеолизу I-κB, что, в свою очередь, позволяет NF-κB транслоцироваться в ядро и, связываясь с сайтом связывания NF-κB, стимулировать транскрипцию генов [37]. AMPK действует как киназа для поддержания различных процессов энергетического гомеостаза, включая синтез белка, поглощение глюкозы и окисление жирных кислот [38], [39], [40]. Было показано, что MAPK-сигнализация является особым регулятором EMMPRIN и MMPs [41]. Более того, CD147 активирует путь ERK1/2 [42]. Следует отметить, что ERK-сигнализация вовлечена в CD147-опосредованную пролиферацию и инвазию клеток [43]. MAPK и ERK1/2 активируют фактор AP-1 через его ядерную транслокацию и связывание с сайтом связывания AP-1, который, в свою очередь, может индуцировать транскрипцию генов MMPs. Кроме того, сигнальный путь JAK-STAT участвует в регуляции пролиферации, выживания и дифференцировки клеток, а также процессов развития и поддержания гомеостаза в различных типах клеток и тканей [44]. В этом пути JAK фосфорилирует STATs. Фосфорилированные STAT образуют димеры, которые могут транслоцироваться в ядро и соединяться с сайтом связывания STAT, индуцируя транскрипцию генов. Более того, сигналы PI3K/AKT и JNK являются и путями, которые могут индуцировать выработку MMPs [33]. CD147 также участвует в лизисе ECM и фиброзе. CD147 вызывает лизис ECM через регуляцию синтеза MMPs или отложение ECM путем индукции дифференцировки миофибробластов [2]. Индукция продукции MMPs в фибробластах связана с N-гликозилированием внеклеточного домена CD147. Вероятно, в двух Ig-доменах все сайты гликозилирования должны быть гликозилированы для полной активности, а относительно гликозилированный CD147 частично неактивен [23].



Fig. 2. The schematic representation of CD147 signaling and the possible production of MMPs . P: Phosphorylation.

Избыточная экспрессия CD147 в фибробластах или опухолевых клетках приводит к увеличению продукции MMPs в той же клеточной популяции. Было обнаружено, что при инфицировании фибробластов рекомбинантным аденовирусом мышиного или человеческого CD147 экспрессия CD147 увеличивается и приводит к усилению продукции MMP-1 и MMP-3 [45]. Одним из возможных объяснений этого результата является то, что CD147 на поверхности фибробластов может вступать в гетерофильное взаимодействие с предполагаемым рецептором на соседних фибробластах. Тем не менее, обработка фибробластов, избыточно экспрессирующих CD147, антителом к CD147 приводит к увеличению синтеза MMPs в несколько раз, что свидетельствует о гомофильных взаимодействиях CD147 в мембране или между клетками, которые в конечном итоге приводят к увеличению индукции продукции MMPs [45]. На рис. 2 схематично представлена продукция MMPs под действием CD147 и их роль в физиологических и патологических процессах (рис. 2).

С другой стороны, трафик CD147 и MMPs является критическим механизмом, при этом CD147 также может участвовать в трафике и обработке некоторых MMPs. В целом, в эндоплазматическом ретикулуме (ER) незрелая высокоманнозная форма CD147 модифицируется, и гликаны на Asn152 необходимы для контроля качества [46]. Неправильно уложенные белки, лишенные гликозилирования Asn152, деградируют [47]. Затем часть LG-CD147 поступает в Гольджи, а большая часть вновь синтезированного LG-CD147 частично деградирует [48] и далее модифицируется с помощью гликозилтрансфераз [47]. Затем на CD147 происходят окончательные модификации. Caveolin-1 связывается с LG-CD147, ингибирует его созревание и сопровождает его к клеточной мембране. На мембране LG-CD147 не способен к самоассоциации и индукции MMPs [49]. Однако, похоже, что кавеолин-1 может способствовать созреванию CD147 [50]. Затем HG-CD147 транслоцируется на клеточную мембрану. Обе формы зрелого CD147 могут индуцировать MMPs. MMPs также вырабатываются в ER в виде зимогенов и транспортируются в аппарат Гольджи для дальнейшего созревания. Транспортировка MMPs играет важную роль в способности клетки регулировать свой поверхностный протеом, а также точно настраивать участки протеолитической деградации EMS [51]. На перенос CD147 и MMPs могут влиять различные факторы, включая YIPF2, фактор АДФ-рибозилирования 6, Rab GTPases и растворимый N-этилмалеимид-чувствительный рецептор фактора присоединения (SNARE) [14], [51], [52].

CD147 и MMPs были идентифицированы практически в нормальных условиях и играют важнейшие роли в физиологических процессах, некоторые из которых будут описаны далее.

Основная физиологическая роль CD147 и MMPs заключается в деградации и ремоделировании EMS во время различных процессов [2], [53]. EMS является основным компонентом микроокружения клеток и состоит из различных соединений с различными физическими и биохимическими свойствами. ECM состоит из белков, гликопротеинов и протеогликанов. Некоторые белки, включая ламинин, фибронектин и нидоген, участвуют в построении матричной сети. Другие белки, такие как фибриллярные коллагены и эластин, способствуют вязкой упругости ткани, прочности на разрыв и образованию фибрилл [54], [55]. ECM - это динамическая структура, которая постоянно ремоделируется, а ее компоненты деградируют, депонируются и/или иным образом изменяются. Динамика EMS и его ремоделирование имеют решающее значение для многих процессов развития. Ремоделирование EMS связано с широким спектром процессов, таких как дифференцировка клеток, создание и поддержание ниш стволовых клеток, ангиогенез, морфогенез ветвления, восстановление ран и ремоделирование костей [56]. С другой стороны, изменение уровня экспрессии и функции MMPs может привести к аномальной деградации ECM, что может быть первоначальной причиной развития различных заболеваний [57]. Поэтому ремоделирование EMS и его регуляция различными факторами, такими как CD147 и MMPs, имеют решающее значение для разработки терапевтических стратегий, тканевой инженерии и регенеративной медицины.

CD147 и MMPs вовлечены в несколько репродуктивных процессов. Например, CD147 жизненно важен для восприимчивости эндометрия к имплантации эмбриона. У нормальных мышей мРНК Bsg сильно экспрессируется в трофэктодерме и эндометрии матки. Эмбрионы с нокаутом по базигину (Bsg-/-) естественным образом развиваются до стадии бластоцисты, но имплантация не удается [17]. Одним из возможных объяснений является роль Bsg в индукции MMPs, поскольку было показано, что инвазия эндометрия матки трофобластом в определенной степени регулируется активностью MMPs [58]. Нокдаун CD147 уменьшает взаимодействие клеток трофобласта и эндометрия, а также инвазию клеток [59]. Более того, снижение экспрессии CD147 в клетках эндометрия бесплодных пациенток с повторной неудачей имплантации по сравнению с фертильными здоровыми людьми показало, что снижение экспрессии CD147 может привести к плохой восприимчивости эндометрия [60]. CD147 также вносит свой вклад в развитие органов. Эмбрионы Bsg-/- оказались нормально развивающимися вплоть до рождения, в то же время многие мыши в первые недели после рождения погибли [17]. Более того, отложение и формирование эмали было снижено и задержано, также как и задержка дифференцировки амелобластов и одонтобластов, что связано со снижением синтеза MMPs и задержкой деградации базальной мембраны [61]. Кроме того, взрослые самцы мышей Bsg-/- были бесплодны из-за нарушения сперматогенеза [17], [62]. Предполагается, что CD147 необходим для взаимодействия половых клеток и клеток Сертоли и целостности барьера кровь-тестисы для нормального сперматогенеза [62]. CD147 также был определен как один из основных поверхностных медиаторов, регулирующих процессы имплантации, инвазии и дифференцировки трофобласта у человека [59].

И CD147, и MMPs играют жизненно важную роль в процессе ангиогенеза. Ангиогенез - это образование новых сосудов из существующей сосудистой системы. Этот процесс происходит в таких физиологических условиях, как фолликулогенез, формирование лютеинового тела, развитие эндометрия, имплантация и плацентация, дифференцировка яичек, эмбриональное и плодное развитие, развитие плаценты и беременность [63], [64]. Процесс ангиогенеза требует деградации ECM для инвазии в окружающие ткани и миграции эндотелиальных клеток. CD147 под действием MMPs и VEGF оказывает важное влияние на деградацию ECM и дополнительные функции во время ангиогенеза [28]. Было показано, что MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12 и MT1-MMP способствуют процессу ангиогенеза путем регуляции поведения или функций сосудистых клеток и стволовых клеток и клеток предшественников [65], [66].

MMPs также влияют на факторы роста, такие как VEGF и трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β), про-ангиогенный фактор. VEGF является известным сильным индуктором ангиогенеза. MMP-9 высвобождает VEGF путем протеолитического расщепления, делая его доступным для рецепторов и способствуя ангиогенезу. MMPs, особенно MMPs-2, MMPs-9 и MMPs-14, участвуют в высвобождении и активации TGF-β [67]. Кроме того, MMPs могут оказывать про-ангиогенное действие и другими путями. Коллаген также является общей мишенью для MMPs и одним из основных компонентов EMS, который MMPs выявляют в криптических местах на коллагене путем протеолиза [68]. Еще один механизм ангиогенеза - миграция эндотелиальных клеток и ремоделирование EMS, который может быть полезен для изучения механизма. Ремоделируя EMS, МТ1-MMPs обеспечивает миграцию эндотелиальных клеток, а также влияет на прорастание капилляров. Было обнаружено, что MMPs-7 также связана с пролиферацией эндотелиальных клеток [28].

CD147 также является важным медиатором во время заживления ран и восстановления тканей [53], [69], [70]. Например, CD147 был обнаружен в нормальном эпителии роговицы, который участвует в дифференцировке миофибробластов и выработке MMPs во время заживления ран роговицы [70]. MMPs также способствуют процессу восстановления ран и тканей. Восстановление включает ряд процессов, таких как реэпителизация, формирование рубца, миграция клеток и ангиогенез, в которых MMPs играют различные роли [71]. Различные MMPs влияют на различные процессы восстановления, и функция этих ферментов не ограничивается деградацией EMS. Похоже, что у MMPs больше субстратов, не связанных с EMS - многие еще не известны, - чем аккредитованных субстратов EMS. MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10 и MMP-13 участвуют в репарации ран и тканей, выполняя различные функции [71].

Адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, которая является первым шагом в миграции иммунных клеток в ЦНС, опосредуется CD147 [43]. Кроме того, миелиногенез, нейрогенез, аксональное направление и рост, ангиогенез, синаптическая пластичность, обучение и память, миграция нейронов в обонятельную луковицу и оборот миелина - вот примеры физиологической роли MMPs в центральной нервной системе (ЦНС) [72]. Активность MMPs необходима для эффективной ремиелинизации, а также во время развития, а при демиелинизации MMPs формируют олигодендроцитарную (нишу) [73].

CD147 экспрессируется в сердечных миоцитах. В этой связи Siwik et al. предположили, что регулируемая экспрессия CD147 определяет активность MMPs в миокарде и, таким образом, может играть определенную роль в ремоделировании миокарда [74]. Сообщалось, что CD147 является регулятором дифференцировки миогенных клеток посредством MMPs-зависимой активации TGF-β [75]. Кроме того, CD147 способствует пролиферации, выживанию и дифференцировке фибробластов. Например, Huet et al. показали, что CD147 способствует дифференцировке миофибробластов, вызывая экспрессию альфа-гладкомышечного актина и сокращение коллагенового геля [69]. MMPs также влияют на пролиферацию клеток, миграцию клеток, межклеточную адгезию и процесс апоптоза. Было установлено, что другими важными путями, через которые MMPs регулируют пролиферацию и апоптоз сосудистых клеток, являются протеолитическая деградация и модуляция не-ECM, а биологически активных молекул, связанные сигнальные пути, включая передачу сигналов фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)-VEGFR и uPA-uPAR сигнализацию [65].

Было показано, что изменения MMPs-2 связаны со старением глазного яблока. В этом отношении оценка тканей глазного яблока у старых и молодых самцов крыс Sprague Dawley показала повышенный уровень MMPs-2. Действительно, во время старения высокий уровень MMPs-2 может препятствовать накоплению отложений в мембране Бруха [76]. Более того, в здоровом легком MMPs вырабатываются в дыхательных путях через панель различных структурных клеток. Эта деятельность необходима для регуляции многих физиологических процессов, таких как развитие, заживление ран и перемещение клеток [77]. Кроме того, сообщалось о важности функции MMPs в пролиферации и дифференцировке хондроцитов, моделировании костной ткани, наборе и функции остеокластов, соединении резорбции и формирования кости, наборе и выживании остеобластов, функции и жизнеспособности остеоцитов, а изменения в функции MMPs могут изменять качество кости [78].

В целом, ученые считают, что изменения в CD147 и MMPs в значительной степени связаны с патогенезом различных заболеваний. В этом разделе рассматривается ряд заболеваний и связанных с ними патологических путей, в которых участвуют CD147 и MMPs (табл. 1).



Table 1. The characteristics of the most important research that investigated the role of CD147 and MMPs in pathological processes.

CD147 высоко экспрессируется в опухолевых клетках и играет ключевую роль в метастазировании через регуляцию экспрессии MMPs, таких как MMPs-2 и MMPs-9. ECM также необходим для поддержания роста опухоли, а MMPs были признаны движущей силой различных аспектов опухолевого фенотипа [79]. Кроме того, в различных солидных опухолях также опухолевые стромальные клетки, а не опухолевые клетки продуцируют MMPs, и этот паттерн экспрессии практически регулируется взаимодействием опухоль-строма через ассоциированный с опухолевыми клетками CD147. Действительно, в локальной среде опухоли усиление активности MMPs приводит к протеолитическому расщеплению связанного с мембраной CD147 и высвобождению растворимого CD147. Растворимый CD147 паракринным образом воздействует на стромальные клетки, прилегающие и отдаленные от опухолевых очагов. В результате индуцируется дальнейшее производство MMPs и CD147, что приводит к ангиогенезу, росту и метастазированию опухоли [24]. Таким образом, рост опухолей связан с ангиогенезом, который тесно связан с MMPs. Также была показана решающая роль избыточной экспрессии CD147 в прогрессировании рака мочевого пузыря, и эти данные могут выделить эту молекулу в качестве прогностического маркера или лекарственной мишени [80]. Было показано, что CD147 может способствовать прогрессированию фиброза печени посредством индукции VEGF-A/VEGFR-2-пути, опосредованного перекрестным взаимодействием между эндотелиальными клетками синусоидов и гепатоцитами [81].

Недавно Qiao et al. сообщили, что сывороточные концентрации CD147 (scCD147) у пациентов с раком легких выше, чем у здоровых людей, и scCD147 также связан с отдаленным метастазированием. Кроме того, данное исследование предполагает, что scCD147 и MMP-9 могут считаться прогностическими и диагностическими факторами для оценки эффективности лечения, а их комбинация значительно улучшает предсказательную силу результатов химиотерапии при не-мелкоклеточном раке легкого (NSCLC) [82].

Zhang et al. сообщили, что Fyn/CD147 является потенциальной мишенью для лечения меланомы. Fyn является членом семейства нерецепторных тирозинкиназ, которые регулируют дифференцировку Т-лимфоцитов. Исследование показало, что Fyn избыточно экспрессируется в клеточных линиях меланомы и тканях меланомы, а нокдаун Fyn ослабляет злокачественный фенотип меланомы через снижение фосфорилирования CD147 [83]. С другой стороны, избыточная экспрессия CD147 посредством белка gasdermin D (GSDMD) приводит к усилению пролиферации опухолевых клеток при раке мочевого пузыря, что в свою очередь может быть нежелательным прогностическим маркером [84]. Более того, HAb18G/CD147 является членом семейства CD147 и с hepatocellular carcinoma (HCC) - ассоциированным антигеном [85]. Исследования показали, что HAb18G/CD147 связан с HCC и его присутствие на поверхности клеток гепатомы делает его перспективной мишенью для радиоиммунотерапии [86-88]. Сообщается, что гипометилирование промотора повышает экспрессию CD147 за счет усиления связывания Sp1 и связано с плохим прогнозом у пациентов с HCC [89]. Различные исследования на животных моделях показали, что прогрессирование рака связано с увеличением высвобождения MMPs стромальными и опухолевыми клетками [90], [91]. Также было показано, что при карциноме шейки матки наблюдается значительное увеличение экспрессии гена MMP1, и это наблюдение может указывать на MMP1 как потенциальный прогностический маркер [92]. Feng и др. также показали, что препараты Alectinib и Lorlatinib действуют путем подавления MMPs в метастазах NSCLC [93].

Непрерывные и активные изменения в межклеточной адгезии, пролиферации и миграции клеток, апоптозе и ремоделировании, необходимые для развития общих сосудистых и сердечных тканей, могут быть связаны с экспрессией генов CD147 и MMPs. На основании отдельных доказательств, CD147 способствует развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, сердечная недостаточность и ишемическая кардиомиопатия [94], [95]. Perrucci et al. также предположили новую пагубную роль оси CyPA/EMMPRIN в развитии аневризмы грудной части аорты, связанной с синдромом Марфана, ингибирование которой может стать терапевтической стратегией при этом заболевании [96]. Более того, при сердечно-сосудистой патологии аберрантная каталитическая активность MMPs связана с неблагоприятным ремоделированием сердечно-сосудистой системы, миграцией сосудистых гладкомышечных клеток и рестенозом, формированием атеросклеротических бляшек и с их нестабильностью, прогрессирующей сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и развитием аневризмы аорты [97-100]. В ряде работ было высказано предположение, что деградация ECM под действием MMPs играет важную роль в разрыве ткани инфаркта. Например, Van den Borne et al. предположили, что у людей повышенное количество MMPs-8 и MMPs-9 способствует разрыву при инфаркте, вероятно, через более выраженную инфильтрацию воспалительных клеток [101]. При остром коронарном синдроме повышение MMPs-2 и MMPs-9 в периферической крови может быть полезно в качестве неинвазивного теста для определения уязвимости бляшки [102]. Поскольку любое длительное изменение в структуре кровеносного сосуда требует ремоделирования его матричного каркаса, можно предположить важную роль MMPs и CD147 в сердечно-сосудистых заболеваниях.

Неправильная секреция и дисрегуляция протеолитической и анти-протеолитической сети различных MMPs через воспалительные клетки и стимулированная структурная дисфункция или дисфункция CD147 способствовали патофизиологии нескольких заболеваний легких, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма, рак легких, обструктивное апноэ сна OSA) и фиброз легких [77]. При OSA, связанном со сном нарушении дыхания, уровень циркулирующего CD147 значительно повышен у пациентов и может быть маркером для прогнозирования OSA [103]. Geng er al. также показали, что при интерстициальном фиброзе легких повышенный уровень CD147 на макрофагах M1 способствует дифференцировке клеток Th17, поэтому CD147 может играть важную роль в развитии интерстициального фиброза легких [104]. Более того, было показано, что в легких при идиопатическом легочном фиброзе (IPF) несколько MMPs, особенно MMPs-1 и MMPs-7, повышены по сравнению с контролем [105], [106]. MMPs-9 также экспрессируется альвеолярными эпителиальными клетками, и ее количество повышено при IPF [107]. Более того, MMPs-1 и MMPs-7 могут быть использованы в качестве потенциальных биомаркеров в дифференциальной диагностике. В одном из исследований было установлено, что в сыворотке крови пациентов с IPF уровень MMPs-1 и MMPs-7 значительно выше, чем у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом и хронической обструктивной болезнью легких [108]. В некоторых исследованиях сообщалось о повышенных уровнях MMPs при COPD [109], [110]. Более того, было показано, что существует связь между количеством альвеолярных макрофагов и деструкцией легких, и что MMPs вырабатываются во время повреждения легких, связанного с макрофагами. Поэтому можно рассмотреть роль MMPs, вырабатываемых макрофагами, в деградации матрикса при эмфиземе (разновидность COPD) [109].

CD147, который экспрессируется на поверхности эпителиальных клеток роговицы, может стимулировать выработку MMPs и дифференцировку миофибробластов после взаимодействия с фибробластами роговицы. Таким образом, CD147 может быть медиатором эпителиально-стромальных взаимодействий через прямой межклеточный контакт, что показывает новый механизм дисрегулярной индукции MMPs при язвах роговицы [15]. MMPs были обнаружены в тканях глаза в состоянии здоровья и болезни. Было обнаружено, что MMPs участвуют в нарушении плотных соединений в апикальном эпителии роговицы, что приводит к ускоренной десквамации и нарушению барьера [111]. При сухом глазе также были обнаружены повышенные уровни MMPs, особенно MMPs-9, в эпителиальных и воспалительных клетках глазной поверхности [111].

CD147 также является новым медиатором воспаления, который может быть потенциальной терапевтической мишенью для пациентов с псориазом, так как производство CD147 из активированных моноцитов является цитокин-зависимым явлением, особенно через цитокины Th17 [112]. При инфекции SARS-CoV-2 модуляция экспрессии поверхностного белка CD147 также связана с патогенезом заболевания. SARS-CoV-2 инфицирует клетки хозяина через рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) и CD147 и приводит к проблемам в органах организма [113]. Комиссуральный белок (SP) вируса связывается с этими рецепторами и приводит к вирусной инвазии и распространению в организме [114]. С другой стороны, MMPs играют важную роль в физиологии легких, и была показана значительная связь между уровнями MMPs-2 и MMPs-9 с тяжестью COVID-19 [115]. Таким образом, эти MMPs могут играть патофизиологическую и прогностическую роль в COVID-19. В коже воспаление усиливает деградацию коллагена из-за повышения уровня MMPs. Исследование Mirastschijski et al. показало, что в условиях воспаления уровень MMP-3 может быть ответственен за быструю потерю кожного коллагена, вероятно, через MMP-13 [116]. Также в другом исследовании сообщалось, что повышенный уровень CD147 в слизистой кишечника может быть полезным биомаркером для диагностики inflammatory bowel disease (IBD) у детей, и это возможно из-за высокой экспрессии MCT4, регулятора, как и CD147, MMP-2 и MMP-9 [117]. Так, было показано, что в слизистой оболочке кишечника пациентов с IBD значительно экспрессируются MMPs [118]. Wang и др. сообщили, что дексаметазон способствует остановке G0/G1 клеточного цикла, подавляет пролиферацию, миграцию и экспрессию генов CD147, MMP3, MMP9, MMP13 (и некоторых других генов), продукцию реактивных форм кислорода (ROS), а также подавляет уровень экспрессии белков CD147 и NF-κB в фибробластоподобных синовиоцитах (FLSs), выделенных из синовиальной ткани крыс. Вкратце, результаты данного исследования показывают, что дексаметазон оказывает противоревматическое действие через ингибирование CD147 и стабилизацию окислительного стресса (OS) посредством понижения уровня экспрессии белков в синовиальной ткани крыс NF-κB pathway [119].

ЦНС млекопитающих включает более 10 различных MMPs, которые способствуют развитию нейронов, а также играют ключевую роль в прогрессировании ряда нейродегенеративных заболеваний [120], [121]. Другими словами, MMPs регулируют различные процессы, такие как деградация амилоидного пептида, дофаминергический апоптоз, активация микроглии, нарушение гематоэнцефалического барьера (BBB), (нейро) воспаление и модуляция синуклеина, что приводит к нейротоксичности и гибели нейронов [122]. При повреждении нервной системы повышается уровень экспрессии MMPs. Например, различные MMPs, такие как MMPs-3, 7, 10, 11, 19 и 20, повышаются в течение 24 часов после инсульта, например, при повреждении спинного мозга [123]. Уровень экспрессии MMPs-9 также повышается вскоре после ишемии и инсульта [124]. Аналогичным образом, при эпилептогенезе уровень MMPs-9 в сыворотке крови повышается у детей с различными фебрильными судорогами и судорожным эпилептическим состоянием [125].

MMPs также играют пагубную роль при инсульте. MMPs усиливают повреждение гематоэнцефалического барьера, кровоизлияние и отек за счет деградации нейроваскулярного матрикса [126], [127]. Кроме того, MMPs способствуют гибели клеток мозга, нарушая гомеостаз и клеточно-матричную сигнализацию [128], [129]. Было показано, что после окклюзии средней мозговой артерии фармакологическое ингибирование MMPs усиливает гибель нейронов коры головного мозга. Фактически, негативное влияние блокирования MMPs после ишемии связано с нарушением ангиогенеза через ослабление сигнализации VEGF [130]. CD147 также связан со вторичным повреждением после инсульта через нарушение BBB и облегчение проникновения периферических лейкоцитов в мозг. Так, высокий уровень CD147 в сыворотке крови связан с плохим исходом у пациентов с инсультом, а резкое ингибирование CD147 снижает уровень MMPs-9 и улучшает долгосрочные когнитивные результаты после инсульта у мышей [131]. CD147 и MMPs могут также играть важную роль при других заболеваниях и расстройствах, связанных с нервной системой, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, глаукому, рассеянный склероз, энцефалит, вызванный вирусом иммунодефицита человека, и повреждение спинного мозга [132], [133].

Было показано, что CD147 и MMPs играют заметную роль в репродуктивной системе и регуляции ее функций [134]. CD147 и MMPs экспрессируются в яичках, яичниках, матке и плаценте и играют важную роль в процессе фертильности как у мужчин, так и у женщин. Поэтому нарушение их экспрессии и синтеза может привести к бесплодию. Например, Chen et al. указали, что дефицит CD147 связан с нарушением подвижности сперматозоидов и реакции акросомы у пациентов с астенозооспермией [135]. Другое исследование показало, что CD147 необходим для производства MMP-2 и миграции половых клеток в процессе сперматогенеза [136]. Roshankhah et al. также сообщили о синергетическом влиянии вариантов MMP9-1562 C/T и TIMP2-418 G/C на риск мужского бесплодия. Таким образом, генетическая вариация TIMP2 и его взаимодействие с геном MMP9 могут быть связаны с бесплодием у мужчин [137]. В другом исследовании также было высказано предположение о CD147 как регуляторе апоптоза в сперматогенезе и его ассоциации с MMPs. Результаты продемонстрировали значительное снижение уровня экспрессии гена CD147, а также повышение уровня экспрессии генов MMP у бесплодных мужчин по сравнению с контролем [138].

CD147 принимает участие в контроле апоптоза клеток эндометрия, а также миграции клеток эндометрия человека [139]. Wang et al. предположили, что активированный сигнальный путь CD147-ERK-Bcl-2 в результате аберрантной регуляции CD147 может способствовать прогрессированию эндометриоза человека со снижением апоптоза и аномальным выживанием клеток [140]. MMPs также играют ключевую роль в патогенезе эндометриоза. Эндометриозные клетки обладают большой инвазивностью и по некоторым признакам злокачественности сходны с раковыми клетками. Ремоделирование тканей, связанное с формированием поражения, осуществляется MMPs и их естественными ингибиторами, и уровни экспрессии этих молекул изменяются в эутопическом эндометрии и эндометриотических поражениях [141]. В другом исследовании сообщалось, что поздние стадии эндометриоза у бесплодных женщин связаны с высоким уровнем MMPs-2 в сыворотке крови [142]. Liu et al. также продемонстрировали, что повышение концентрации MMPs-9 в плазме и перитонеальной жидкости связано с тяжестью эндометриоза [143].

Данные свидетельствуют о роли CD147 и MMPs в некоторых почечных патофизиологиях. Что касается почечных клеток, то патофизиологические роли CD147 разнообразны: от участия в остром повреждении почек, воспалении и почечном фиброзе до прогрессирования хронической болезни почек [144]. Кроме того, CD147 участвует в перекрестном взаимодействии между почками и отдаленными органами, которое может быть опосредовано через хемотаксические цитокины [144]. Musia et al. показали, что у детей с хронической болезнью почек концентрация CD147 в моче может считаться независимым маркером ремоделирования тканей и интерстициального фиброза почек [145]. Более того, сообщалось, что CD147 ассоциируется с худшей долгосрочной функцией почечного трансплантата, а повышенная сывороточная концентрация CD147 связана с усилением протеинурии и поражением IF/TA [146]. MMPs также связаны с острым повреждением почек, диабетической нефропатией, гломерулосклерозом/тубулоинтерстициальным фиброзом, поликистозом почек, хронической нефропатией аллотрансплантата и почечно-клеточной карциномой [147]. Сообщается, что MMP-2 участвует в почечном интерстициальном фиброзе, вероятно, путем стимуляции перехода эпителия в мезенхиму и инфильтрации макрофагов [148]. При фиброзе почек также наблюдается снижение активности MMPs-1 и -9 и раннее усиление экспрессии и активности MMPs-2 [149], [150].

CD147 и MMPs могут участвовать в патогенезе диабета. Было показано, что CD147 может выступать в качестве потенциального индикатора прогрессирования заболевания почек при диабете 2 типа [151]. Диабет также является основным фактором риска пост-инсультной геморрагической трансформации после лечения рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rt-PA). Было высказано предположение, что высокое гликозилирование CD147 индуцирует геморрагическую трансформацию после лечения rt-PA у пациентов с диабетом [152]. Таким образом, снижение уровня гликозилирования CD147 может быть перспективной терапевтической стратегией в этом отношении. Более того, повышенные уровни CD147 у людей с ожирением, особенно с диабетом, связаны с сосудистой дисфункцией [153]. В адипоцитах человека высокий уровень глюкозы и конечные продукты расширенного гликирования также способствуют повышению активности MMPs, зависящей от CD147 [154]. Более того, MMPs различными путями связаны с развитием осложнений диабетической микрососудистой патологии. При диабетической кардиомиопатии MMPs участвуют в деградации эластина и коллагена, уязвимости коронарных бляшек и ремоделировании ткани миокарда. При диабетической нефропатии изменение экспрессии MMPs также может способствовать отложению EMS и гипертрофии гломерул, что приводит к почечной недостаточности и протеинурии [155]. В таблице 2 обобщены результаты экспериментов по нокауту и нокдауну CD147/MMPs, чтобы легче понять физиологические и патологические функции, выполняемые CD147 и MMPs (табл. 2).

Table 2. Reports of CD147/MMPs- knockout and knockdown experiments.

В настоящем обзоре мы обсудили физиологическую и патологическую роль CD147 и MMPs. CD147 является индуктором MMPs, который запускает выработку MMPs в различных клетках. MMPs также являются мощными ферментами, которые не только разрушают компоненты внеклеточного матрикса, но и расщепляют различные молекулы и белки, что в конечном итоге приводит к их деградации или активации. MMPs участвуют в физиологических процессах, включая пролиферацию клеток, взаимодействие клеток с клетками, адгезию клеток с клетками, миграцию клеток, регенерацию тканей, апоптоз, восстановление ран и тканей, ангиогенез, нейрогенез, миелиногенез, синаптическую пластичность, обучение и память, формирование коллатеральных артерий, развитие и регенерацию костей, разрешение тромбов, репродукцию, имплантацию, эмбриональное развитие, ремоделирование сердечно-сосудистой и костной ткани, а также здоровье других различных тканей. CD147 и MMPs также могут участвовать в патологических состояниях. Различные исследования оценивали роль этих молекул в широком спектре нарушений и заболеваний, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, воспалительные процессы, бесплодие, инсульт, COVID-19, фиброз печени, артрит, эндометриоз и т.д., и обнаружили значительную корреляцию между CD147 и MMPs с развитием и патогенезом этих заболеваний. Однако точная роль CD147 и отдельных MMPs в различных нарушениях и заболеваниях до конца не ясна, но очевидно, что MMPs в основном повышаются в сигнальных путях, вовлеченных в злокачественные и воспалительные заболевания. Поэтому CD147 и MMPs могут рассматриваться как потенциальные терапевтические мишени при широком спектре заболеваний. Для полного понимания молекулярных механизмов и сигнальных путей необходимы дальнейшие и более точные исследования.