Посещений: 
ЭКСПРЕССИЯ Нох ГЕНОВ
Скелет взрослых
Hox genes in the adult skeleton: Novel functions beyond embryonic development Danielle R. Rux, Deneen M. Wellik
 Developmental Dynamics 246:310–317, 2017
|
Hox genes encode evolutionarily conserved transcription factors that control skeletal patterning in the developing embryo. They are expressed in regionally restricted domains and function to regulate the morphology of specific vertebral and long bone elements. Recent work has provided evidence that Hox genes continue to be regionally expressed in adult tissues. Fibroblasts cultured from adult tissues show broadly maintained Hox gene expression patterns. In the adult skeleton, Hox genes are expressed in progenitor-enriched populations of mesenchymal stem/stromal cells (MSCs), and genetic loss-of-function analyses have provided evidence that Hox genes function during the fracture healing process. This review will highlight our current understanding of Hoxexpression in the adult animal and its function in skeletal regeneration.
Рисунки к статье
|
Hox гены выполняют важные функции в формировании паттерна скелета во время эмбрионального развития/ Эксперименты с генетической потерей функции продемонстрировали тяжелые, регион-специфичные уродства в развитии эмбрионального скелета. Функции Hox в скелете взрослых привлекли мало внимания, но недавние исследования повысили интерес к функции Hox генов в этой ткани. Несколько исследований сообщили, что Hox гены продолжают экспрессироваться в костях взрослых и функционируют во время репарации переломов (Gersch et al., 2005; Ackema and Charite, 2008; Leucht et al., 2008; Bais et al., 2009; Liedtke et al., 2010; Rux et al., 2016).
Hox Genes During Embryonic Development
Hox гены - это группа гомеодомен-содержащих транскрипционных факторов , важная для формирования паттерна развивающегося эмбриона вдоль передне-задней оси. Спонтанные гомеотические фенотипы (трансформации качественных особенностей сегментов) впервые были описаны у Drosophila William Bateson и by Calvin Bridges в конце 19th и начале 20 столетия (Bateson, 1894; Bridges and Morgan, 1923; Maeda and Karch, 2009). Edward B. Lewis установил, что эти фенотипы тесно связаны с регионом одной из хромосом. Комплекс Bithorax (представленный тремя Hox генами; ultrabithorax, abdominalA и abdominalB) оказался кластером генов, которые функционируют сегмент-специфическим способом, чтобы сформировать паттерн задней части плана тела мух (Fig. 1) (Lewis, 1978). Мутации потери функции в генах Bithorax приводили к передней гомеозисной трансформации, при которой сегменты тела, которые обычно экспрессировали мутантный Hox ген, приобретали характеристики и морфологию более передних регионов (Lewis, 1978). Мутации избыточной функции приводили напротив к тому, что более передние сегменты испытывали более задние гомеозисные трансформации (Schneuwly et al., 1987; Kaufman et al., 1990). Эти находки продемонстрировали, что Drosophila Hox гены являются регуляторами эмбрионального развития морфологии специфических сегментов тела.
Figure 1.
Schematic of Hox gene clusters and regional expression in the embryo. Each line represents an area of a single chromosome. Color-coding of Hox genes show the conserved relationships between Drosophila and mammalian Hox genes, and the paralogous relationships within the mammalian cluster. The depiction of the mouse skeleton reflects the anterior to posterior patterning of the axial skeleton and the proximal to distal patterning of the limb skeleton.
Важно, что Hox гены глубоко эволюционно законсервированы и являются общими для всех билатеральных животных (Garcia-Fernandez, 2005). У Drosophila, 8 колинеарно расположенных Hox генов ответственны за формирование сегментного паттерна. Во время эволюции позвоночных амплификации генов и дупликации хромосом привели к возникновению 39 генов, к комплексу их 4-х кластеров Hox у всех млекопитающих (Scott, 1992; Krumlauf, 1994; Garcia-Fernandez, 2005) (Fig. 1). Эти 39 генов в дальнейшем подразделились на 13 групп паралогов (Hox1 до Hox13), исходя из сходства последовательностей и позиции внутри кластера (Fig. 1). Во время развития паттерн экспрессии и функциональный домен каждой группы Hox паралогов непосредственно отражает их колинеарную хромосомную организацию. Hox1 и Hox2 паралоги экспрессируются наиболее рано в развитии и в самых передних регионах эмбриона. Остальные паралоги экспрессируются последовательно позднее и в более задних регионах (Fig. 1). Строгая эпигенетическая регуляция осуществляет это пространственно-временное начало экспрессии во время гаструляции и развития конечностей (Duboule, 1994; Zakany et al., 1997; Iimura and Pourquie, 2006; Denans et al., 2015).
Функциональная избыточность между членами каждой группы паралогов является критическим свойством для Hox комплекса позвоночных. Каждый набор паралогов (color coordinated in Fig. 1) устанавливает сходные границы экспрессии вдоль AP оси, это коррелирует с регионом, в котором они функционируют (Dressler and Gruss, 1989; Duboule and Dolle, 1989; Graham et al., 1989; Gaunt, 1991; Izpisua-Belmonte et al., 1991; Gaunt and Strachan, 1996). Небольшие скелетные уродства широко распространены у мутантных мышей по одиночному Hox гену, тогда как характерные гомеозисные трансформации нуждаются в потере более одного члена группы паралогов (Condie and Capecchi, 1994; Kostic and Capecchi, 1994; Horan et al., 1995; Fromental-Ramain et al., 1996a; van den Akker et al., 2001; Wellik and Capecchi, 2003; McIntyre et al., 2007; Wellik, 2009; Mallo et al., 2010). Напр., передняя граница экспрессии Hox10 генов приходится на пояснично-грудной переход осевого скелета. Мутации поери функции во всех трех Hox10 генах паралогах приводят к морфологической трансформации поясничных и крестцовых позвонков в имеющие ребра, похожие на торакальные позвонки (Wellik and Capecchi, 2003). Сходным образом, Hox11 гены, экспрессирующиеся начиная с пояснично-крестцового перехода, а потеря Hox11 функции группы паралогов приводит к трансформации этого региона в поясничную морфологию (Wellik and Capecchi, 2003).
Hox Genes in Limb Development
Задние Hox гены (Hox9 - Hox13), как было установлено, необходимы для становления морфологии скелетных элементов конечностей. Конечность подразделяется на три сегмента: stylopod (плечевая и бедренная кость), zeugopod (радиальная/локтевая и большеберцовая/малоберцовая кость) и autopod (запястье/forepaw, лодыжка/hindpaw) (Fig. 1). Hox9 и Hox10 функционируют в регионе stylopod (Fromental-Ramain et al., 1996a; Wellik and Capecchi, 2003; Raines et al., 2015), Hox11 в регионе zeugopod (Davis et al., 1995; Wellik and Capecchi, 2003) и Hox13 в регионе autopod (Fromental-Ramain et al., 1996b). В противоположность гомеотическим трансформациям, наблюдаемым при потере функции Hox гена в осевом скелете, потеря функции в конечностях является драматической, регион-специфичной в формировании уродств скелетных элементов.
Было предпринято множество попыток понять механизм функции генов Hox в развитии конечностей. Коллективная функция всех задних генов, как было установлено, осуществляется на самых ранних стадиях формирования зачатков конечностей (Kmita et al., 2005; Zakany et al., 2007; Sheth et al., 2013). Однако, как только устанавливаются три сегмента конечности, то неожиданно оказывается мало известно относительно механизма регион-специфичности функции генов Hox. Работа с группами генов Hox11 показала, что происходит исчезновение экспрессии Ihh в ростовых пластинках элементов zeugopod, когда потеряна функция Hox11 (Boulet and Capecchi, 2004). Этот результат указывает на то, что петля обратной связи Pthrp-Ihh, необходимая для эндохондральной оссификации, нарушается, но специфический механизм этой петли для функционирования Hox генов так и не установлен.
Определение типа клеток, в которых гены Hox экспрессируются, является критическим для понимания их функции. Получена Hoxa11eGFP мышиная модель, в которой была тщательно охарактеризована экспрессия во время развития конечностей. На самых ранних стадиях Hoxa11eGFP обнаруживается широко во всей мезенхиме зачатка конечности, но быстро ограничивается регионом zeugopod на ст. E12.5, регионом, в котором проявляют себя Hox11 паралоги. Поскольку развитию скелета предшествует слой фибробластов, окружающих элемент (т.наз. надхрящница) и в конечном итоге организуется в наружный слой мезенхимных клеток и внутренний слой остеобластов (Fig. 2, E14.5) (Hall and Miyake, 2000). Согласно др. сообщениям экспрессия in situ Hoxa11eGFP не обнаруживается в дифференцирующихся хрящевых элементах, которые д. сформировать кости zeugopods, а вместо этого экспрессируется в надхрящнице, непосредственно окружающей эти элементы (Suzuki and Kuroiwa, 2002; Nelson et al., 2008; Swinehart et al., 2013; Neufeld et al., 2014). По мере созревания хрящевых элементов Hoxa11eGFP становится видимой только в наружной надхрящнице непосредственно по соседству со слоем остеобластов, окружающих хрящевой элемент (Swinehart et al., 2013) (Fig. 2). Swinehart et al. сообщили также об интересном наблюдении, что Hoxa11eGFP продолжает экспрессироваться на высоком уровне в регионах zeugopod у новорожденных, что подтверждает продолжение функционирования гена Hox после формирования инициального скелетного паттерна (Swinehart et al., 2013).
Figure 2.
Expression of Hox11 during development and fracture repair. Hox11-expressing cells are expressed through embryonic development, postnatal, and adult stages, as well as during fracture healing. In the embryonic skeleton, Hox11-expressing cells are observed in the outer perichondrium surrounding the cartilage anlagen of the skeleton. During postnatal stages and adult stages, Hox11 continues to be expressed in the outer periosteum surrounding the limb skeleton. It is additionally expressed in the bone marrow at both of these stages, and very highly in the endosteum during postnatal growth. Following fracture injury, Hox11-expressing cells expand with the forming callus.
Hox Genes Beyond Embryonic Skeletal Patterning
Продолжение региональной экспрессии генов Hox во взрослых тканях было предположено в нескольких независимых исследованиях, в основном при характеристике клеточных культур. Фибробласты кожи человека, выделенные от разных анатомических мест, были культивированы и стали объектом анализа всего транскриптома. Результаты вывили сильно ограниченные профили экспрессии Hox генов, которые были до некоторой степени предсказуемыми, независимо от анатомического происхождения культивируемой популяции (Chang et al., 2002; Rinn et al., 2006, 2008). Сходные исследования фибробластов из органов взрослых людей также показали профили дифференциальной экспрессии генов Hox (Yamamoto et al., 2003; Takahashi et al., 2004), демонстрируя, что экспрессия Hox генов поддерживается в более общем смысле в тканях и органах взрослых. Др. исследование in vitro предоставило доказательства, что Hox гены экспрессируются в клетках, которые обладают поведением предшественников in vitro , по крайней мере, в скелетной системе. В этих анализах клетки костного мозга были изолированы, помещены с низкой плотностью и истощены в отношении гематопоэтических клеток. Колонии фибробластов, которые формировались из одиночных клеток (CFU-Fs) стали предметом беспристрастного анализа экспрессии и результаты показали, что CFU-Fs, происходящие из разных анатомических мест обладают региональной специфичностью в отношении профиля экспрессии Hox генов (Ackema and Charite, 2008). В соответствии с этим MSCs из пупочного канатика и MSCs из костного мозга, популяции, которые широко используются для искусственного преобразования тканей и в регенерат ивной медицине, также обладают признаками дифференциальной экспрессии генов Hox in vitro (Liedtke et al., 2010; Bosch et al., 2012). Коллективные доказательства исследований in vitro подтвердили идею, что региональная экспрессия генов Hox поддерживается у взрослых и продолжает функционировать.
Многие механизмы заживления переломов у взрослых воспроизводят события эмбрионального скелетного развития (Vortkamp et al., 1998; Ferguson et al., 1999; Gerstenfeld et al., 2003). Недавно экспрессия генов Hox и возможно функция были подтверждены на мышиных моделях заживления переломов. В первом исследовании было показано, что, по крайней мере, некоторые гомеодомен содержащие гены (Msx-1, Msx-2, Prx1, Hoxa2 и Hoxd9) реактивируются во время репарации перелома бедра, как показывает гибридизация in situ срезов и количественная полимеразная цепная реакция (Gersch et al., 2005). В сходном исследовании, мозоли при переломах бедра были подвергнуты анализу микромассивов на нескольких стадиях после повреждения. Было сообщено, что Hox гены экспрессируются в мозоли перелома после повреждения скелета и остаются активными в ходе всего процесса репарации (Bais et al., 2009). Возможная функция Hox генов во время заживления переломов подтверждена с использованием модели трансплантата перелома. Мезенхимные клетки выделяли из надкостницы или тибии или нижней челюсти и трансплантировали в место перелома той же самой или противоположной кости. Результаты исследования показали, что образование хряща в повреждении нижней челюсти, когда тибиальные клетки были сюда трансплантированы. Повреждения в нижней челюсти заживали с помощью внутримембранозной оссификации (прямого образования кости с помощью остеобластов); присутствие хряща в этих повреждениях подтверждает, что трансплантированные тибиальные клетки (а, следовательно, в принципе и дифференциальная функция Hox в этих клетках) индуцируют эндохондральныей процесс оссификации в результате эктопического формирования хряща (Leucht et al., 2008).
Эти исследования подчеркивают существование новой потенциальной функции генов Hox в скелете взрослых. Однако, степень, с которой регион-специфичность довольно сильно отражает эмбриональные паттерны экспрессии, не была тщательно изучена. В новой работе региональной специфичности у взрослых генов Hox использовали ранее сгенерированные генетические мышиные модели, которые информировали об эмбриональных паттернах экспрессии и функциях.
Hox Gene Expression in Adult MSCs
Экспрессия генов Hox11 на постнатальной и взрослой стадии бьыли исследована с использованием мышиной модели Hoxa11eGFP. Результаты показали, что Hoxa11eGFP+ клетки продолжают экспрессироваться во время постнатального развития скелета и у взрослых (Pineault et al., 2015; Rux et al., 2016). Hox11-экспрессирующие клетки обнаруживались на наружной надкостничной поверхности zeugopod длинных костей и они были редкой популяцией клеток внутри взрослого костного мозга, в соответствии с ожидаемой экспрессией для популяции мезенхимных стволовых клеток и предшественников (Fig. 2).
MSCs из костного мозга (наз. также скелетные стволовые клетки) определяются по некоторым характеристикам in vitro и in vivo (rev. Schipani and Kronenberg, 2008; Bianco et al., 2013; Bianco and Robey, 2015). In vitro, они прилипают к пластику, формируя CFU-Fs (метод самообновления) и дифференцируются во многие мезенхимные клоны (напр., хондроциты, остеобласты и адипоциты). In vivo, MSCs являются редкой популяцией из не гематопоэтических, не эндотелиальных стромальных клеток (CD45-, TER119-, CD31/PECAM-) и они выполняют важные функции в поддержании и репарации кости. Недавние исследования определенно показали, что они вносят вклад в зрелые типы клеток, необходимые для обоих процессов (Morikawa et al., 2009; Mendez-Ferrer et al., 2010; Park et al., 2012; Liu et al., 2013; Mizoguchi et al., 2014; Ono et al., 2014; Zhou et al., 2014; Worthley et al., 2015; Yue et al., 2016).
Кроме того, они выполняют важные роли в поддержании ниш гематопоэтических стволовых клеток (Calvi et al., 2003; Zhang et al., 2003; Adams et al., 2007; Mendez-Ferrer et al., 2010; Frenette et al., 2013; Kunisaki et al., 2013). Некоторые поверхностные маркеры были позитивно идентифицированы в только что выделенных, обогащенных предшественниками, костном мозге-MSCs: CD105, с platelet derived growth factor receptor-alpha (PDGFRα), Sca1, CD51 и рецепторами leptin (LepR), находятся среди наиболее распространенных используемых клеток (Chan et al., 2009, 2013; Morikawa et al., 2009; Houlihan et al., 2012; Kunisaki et al., 2013; Pinho et al., 2013; Zhou et al., 2014). Недавняя работа показала, что LepR и LepR-Cre мышиная модель, идентифицировали наиболее высоко обогащенную популяцию MSC, базируясь современных методологиях (Ding et al., 2012; Ding and Morrison, 2013; Oguro et al., 2013; Zhou et al., 2014). Эта популяция перекрывается почти полностью с комбинацией из двух маркеров клеточной поверхности, PDGFRα и CD51 (Pinho et al., 2013). Клетки, маркированные в этом клоне, в основном покоящиеся, свойство, которое общее с др. известными популяциями стволовых клеток (т.e., гематопоэтически стволовых клеток) (Zhou et al., 2014).
В нашей недавней работе мы установили, что Hox11-экспрессирующие клетки обладают всеми характеристиками предшественниками обогащенных MSC. Будучи изолированными из свежего костного мозга, они совместно экспрессируют PDGFRα, CD51 и LepR, три маркера, которые метят предшественниками обогащенные MSCs в строме костного мозга (Kunisaki et al., 2013; Pinho et al., 2013; Zhou et al., 2014). In vitro Hoxa11eGFP+ клетки способны к мультиклональной дифференцировке и демонстрируют повышенную CFU-F способность. In vivo, Hoxa11eGFP+ клетки умножаются после перелома и продолжают совместно экспрессировать PDGFRα, CD51 и LepR в ходе всего процесса репарации (Fig. 2). Отслеживание клонов трансплантируемых Hoxa11eGFP+ клеток показало, что они способны дифференцироваться в остеобласты и хондроциты, чтобы вносить вклад в формирование мозоли и репарации перелома (Fig. 2) (Rux et al., 2016).
Maintained Regional Specificity of Hox Genes in the Adult Skeleton
Экспрессия Hoxa11eGFP во взрослых предшественниками-обогащенных MSCs приводит к вопросу, действительно ли это отражает нормальную экспрессию и др. или всех Hox генов регионально ограниченным способом в популяциях bone marrow-MSC. У взрослых Hoxa11eGFP+ клетки обнаруживаются только в регионе zeugopod конечностей, регионе, в котором функционирует Hox11 во время эмбрионального развития. Анализ экспрессии генов, сравнивающий специфические сегменты конечностей (radius/ulna to humerus), демонстрирует, что паттерны экспрессии Hox у взрослых отражают те, что обнаруживаются у эмбрионов. Экспрессия Hox9 и Hox10 обнаруживается в stylopod, а Hox11 обнаруживается в zeugopod. Сходным образом, костный мозг из грудины обнаруживает экспрессию Hox5 и Hox6 генов. Конечно, экспрессия Hox обнаруживается только в LepR+ MSCs из костного мозга во всех исследованных костях (Fig. 3) (Rux et al., 2016). Итак. эти результаты подтверждают, что Hox-экспрессирующие клетки поддерживают регионально ограничивающие границы во взрослом скелете, и что экспрессия наблюдается исключительно в LepR+ MSCs скелета.
Figure 3.
Schematic of Hox gene expression in the adult skeleton. Recent data lead to a proposed model where Hox genes are expressed in adult bone marrow MSCs. The expression of Hoxgenes in these cells mirrors the regionally restricted pattern of expression and function during embryonic development.
Эти исследования экспрессии привели к вопросу относительно потенциальных функций Hoxв скелетк взрослых. Чтобы исследовать функцию Hox11 на взрослых стадиях, использовали модель переломов лучевой кости у Hox11 компаундных мутантных животных, у которых 3 из 4-х аллелей Hox11, экспрессирующихся в передних конечностях, были мутантными. Оставшийся аллель дикого типа позволял обходить дефекты развития и эмбриональную летальность и делал возможным функциональный анализ у взрослых. Hox11 компаундные мутантные животные обнаруживали пертурбации при заживлении переломов в скелете zeugopod, такие как задержка образования моста через щель перелома и неполное ремоделирование. Хондрогенная дифференцировка и образование мягкой мозоли (callus) сильно нарушены в Hox11 компаундой мутантной костной мозоли. Эти приводило к снижению эндохондральной оссификации и задержке образования мостиков через щель перелома. Важно, что Hox11 мутантные MSCs демонстрируют пониженную способность к дифференцировке в хондроциты и остеобласты in vitro, указывая на функцию Hox11 в дифференцировке MSC. Специфичность функции для Hox генов, в том, что фенотипические отклонения не наблюдаются в др. регионах конечности у Hox11 мутантов. Переломы бедра (stylopod) у Hox11 компаундных мутантов не обнаруживают пертурбаций при заживлении этой кости (Rux et al., 2016). Совместно с демонстрацией, что Hox9 и Hox10 гены экспрессируются в stylopod MSCs, этот результат подтверждает, что эти Hox гены функционируют в бедре подобно функции гена Hox11 в zeugopod, но это не было тестировано непосредственно. Эти новые находки привели к предположению модели, согласно которой экспрессия и функция Hox генов во взрослых MSCs костного мозга отражает паттерны экспрессии эмбрионального развития (Fig. 3).
Perspectives and Future Directions
Знание функции Hox генов в скелете млекопитающих в основном ограничено информацией о формировании паттерна, осуществляемого во время эмбрионального развития. Рассмотренные находки критически расширяют знание о экспрессии и функции Hox вне эмбрионального развития: (1) Hox гены экспрессируются исключительно у взрослых, в LepR+ MSCs и поддерживают те же самые региональные ограничения, устанавливаемые во время развития и (2) регион-специфичная функция Hox является критической для дифференцировки мезенхимного клона клеток в хондроциты и остеобласты, которые необходимы для заживления переломов у взрослых.
Открытие, что Hox гены поддерживают региональные ограничения во время репарации переломов у взрослых, является критической новой находкой в области заживления переломов. Теперь ясно, что транскрипционные факторы, управляющие инициальным формированием паттерна скелета у эмбрионов, функционируют также при регенерации скелета взрослых. Важно, что региональное ограничение взаимодействий в точности отражают региональную специфичность функционирования генов Hox во время эмбрионального развития. Выполняют ли разные группы Hox паралогов разные функции?
Региональная специфичность в контекста того, как MSCs функционируют in vivo, является интересным новым слоем сложности для др. аспектов биологии MSC. Эти находки также приводят к вопросам о функции Hox генов в контекстах, которые не специфичны для регенерации скелета. Напр., LepR-экспрессирующие клетки выполняют критические роли в поддержании ниш гематопоэтических стволовых клеток в костном мозге (Ding et al., 2012; Ding and Morrison, 2013; Oguro et al., 2013; Zhou et al., 2015).
Hox-экспрессирующие клетки представляют также возможное происхождение MSCs у взрослых. Подтверждается, что MSCs взрослых возникают из надхрящницы/надкостницы во время эмбриональной и постнатальной стадий (Maes et al., 2010; Liu et al., 2013; Mizoguchi et al., 2014; Ono et al., 2014). Интересно, что Hoxa11eGFP экспрессируется в то же время и в тех же регионах (Fig. 2) (Swinehart et al., 2013). Более того, показано, что они продолжают экспрессироваться в MSCs взрослых. Возможно, что Hox-экспрессирующие клетки скелета представляют собой популяцию предшественников на всех этих стадиях?
Возникает вопрос, как функционируют Hox гены шире в MSCs вне скелета? Во время эмбрионального развития Hox гены необходимы также для многих др. аспектов органогенеза. Подобно паттерну, наблюдаемому в скелете, функция групп генов паралогов регионально ограничена и колинеарна с расположением на хромосоме. Гены группы паралогов Hox3 функционируют в тимусе, Hox5 гены в легких, Hox6 гены в поджелудочной железе и Hox10 и Hox11 гены в почках и селезенке (Roberts et al., 1994; Manley and Capecchi, 1998; Wellik et al., 2002; Yallowitz et al., 2011; Boucherat et al., 2013; Chojnowski et al., 2014; Hrycaj et al., 2015; Larsen et al., 2015). У взрослых ткани с фибробластами и мезенхимными клетками могут быть выделены из всех органов (and more), и поддержание экспрессии Hox в них также было отмечено (Yamamoto et al., 2003; Takahashi et al., 2004; da Silva Meirelles et al., 2006; Crisan et al., 2008; Worthley et al., 2015). Однако, неясно, действительно ли Hox гены функционируют и также поддерживаются в этих органах взрослых. В качестве специфического примера, Hox11 гены экспрессируются в фибробластах соединительной ткани эмбриональных мышц и участвуют в формировании паттерна мышц zeugopod конечности (Swinehart et al., 2013). Действительно ли эти клетки остаются в мышцах взрослых и функционируют, участвуя в поддержании и репарации.
Несмотря на рост знаний относительно функций in vivo MSCs взрослых, основной интрес к этим клеткам остается в области регенеративной медицины и тканевого инженеринга. MSCs способны дифференцироваться в кость и хрящ in vitro и это оказывает большое влияние на стратегии искусственного преобразования тканей in vivo методами трансплантации (rev. Meijer et al., 2007). Важно, что недавние исследования с целью разработки новых протоколов тканевого преобразования используют стратегии, базирующиеся на путях передачи онтогенетических сигналов, чтобы улучшить эффективность для клинического использования (Lenas et al., 2009; Scotti et al., 2010). Hox гены не были рассмотрены в этом контексте, но они могут быть важными. Понимание важности региональной ограниченности экспрессии и функции Hox генов д. быть критическим для дальнейших исследований MSCs для регенеративной медицины. Важно происхождение MSCs из регионов. "Matching" функции генов Hox in vitro с функцией в выбранной ткани in vivo может оказаться полезным для выживания трансплантатов. Это может быть благоприятным для будущей стратегии преобразования тканей с учетом использования региональной экспрессии и функции Hox генов для специфических стратегий дифференцировки. Сходным образом, было бы интересно исследовать, как изменения в статусе экспрессии генов Hox в разных стратегиях дифференцировки органов и тканей in vitro д. учитываться для получения желаемых исходов дифференцировки
in vivo.
Conclusions
Regenerative and normal physiologic processes in the adult show an increasing dependence on pathways used and established during embryogenesis. The collective results exploring Hox genes beyond embryonic development demonstrate that Hox gene expression is broadly maintained in the adult skeleton. It is also increasingly evident that the regional restriction that is established during embryonic development is maintained. This leads to a model whereby specific Hox genes required for patterning the morphology of skeletal elements during embryonic development may also be required for re-patterning the morphology of those elements during maintenance, regenerative and repair processes. Continued work will provide new knowledge on this important topic.
|