THO (Suppressors of the transcriptional defects of hpr1 delta by overexpression) complex 5 (THOC5), белок экспорта мРНК, участвует в экспрессии почти 1% от всех генов. Используя интерфероном индуцируемую систему нокаут у мышей, ранее нами было показано, что THOC5 является важным элементом в поддержании гематопоэтических стволовых клеток и цитокином обеспечиваемого гематопоэзом у взрослых мышей. Здесь мы исследовали функцию THOC5 в дифференцировке клеток вне гематопоэтической системы и изучали патологические изменения, вызываемые дефицитом THOC5.

Чтобы исследовать, играет ли THOC5 роль в генеральных процессах дифференцировки, мы получили tamoxifen вызываемым THOC5 нокаут у мышей. Было показано, что истощение THOC5 нарушает не только гематопоэтическую дифференцировку, но и также дифференцировку и самообновление эпителия кишечника. Деплеция гена THOC5 не вызывает патологических альтераций в печени или почках.

Далее было показано, что THOC5 обязателен для процессинга мРНК, индуцируемых с помощью передачи сигналов Wnt (wingless/integrated), которая играет ключевую роль в дифференцировке и пролиферации эпителиальных клеток. Субнабор Wnt мРНК мишеней, SRY-box containing gene 9 (Sox9) и achaete-scute complex homolog 2 (Ascl2), но не Fibronectin 1 (Fn1), подавлялись при нокауте THOC5 в клетках кишечника. Подавленные Wnt мРНК мишени были способны соединяться с THOC5. Более того, патологические альтерации в ЖКТ вызывали проникновение кишечных бактерий в вызывали сепсис у мышей. Транслокация бактерий могла вызывать активацию Toll-like рецепторов. Был идентифицирован один такой транскрипт индуцибельного гена Toll-like рецептора, prostaglandin-endoperoxidase synthase 2 (Ptgs2 или COX2) в качестве мРНК мишени для THOC5.

Итак, THOC5 необходим для преобразования только субнабора мРНК, но играет ключевую роль в процессинге мРНК, индуцируемых с помощью передачи сигналов Wnt. Более того, THOC5 безразличен для экспорта мРНК в целом в окончательно дифференцированных органах, демонстрируя тем самым, что существуют множественные пути экспорт мРНК. Эти данные подразумевают, что THOC5 может быть удобным инструментом для изучения стволовых клеток кишечника, для модификации процессов дифференцировки и для терапии раковых опухолей.