Посещений:
ЯДЕРНЫЕ ЛАМИНЫ



Структура и функции

Nuclear Lamins: Thin Filaments with Major Functions
Rebecca de Leeuw, Yosef Gruenbaum, Ohad Medalia
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tcb.2017.08.004

The nuclear lamina is a nuclear peripheral meshwork that is mainly composed of nuclear lamins, although a small fraction of lamins also localizes throughout the nucleoplasm. Lamins are classified as type V intermediate filament (IF) proteins. Mutations in lamin genes cause at least 15 distinct human diseases, collectively termed laminopathies, including muscle, metabolic, and neuronal diseases, and can cause accelerated aging. Most of these mutations are in the LMNA gene encoding A-type lamins. A growing number of nuclear proteins are known to bind lamins and are implicated in both nuclear and cytoskeletal organization, mechanical stability, chromatin organization, signaling, gene regulation, genome stability, and cell differentiation. Recent studies reveal the organization of the lamin filament meshwork in somatic cells where they assemble as tetramers in cross-section of the filaments.


Figure 1. Key Figure: A Model of the Nuclear Envelope Lamins form a filamentous meshwork below the inner nuclear membrane (grey) and are in close contact with chromatin (cyan). A-type (yellow) and B-type (purple) lamins form separate meshworks and are connected to nuclear pore complexes (blue). Ig-folds are shown in orange.

Ламины являются ядерными IFs, создающими сеть из филамент на периферии ядра. Каждая крупная изоформа lamin формирует отдельную сеть. Филаменты lamin в соматических клетках организованы как протофиламенты с диаметром в 3.5 nm в клетках млекопитающих и 4-6 nm у C. elegans.
Мутации в lamin A и B1 вызывают многочисленные ламинопатии, затрагивающие мышцы, жировую и костную ткань и кожу, а также вызывающие болезни раннего старения. Эти мутации могут модифицировать организацию ламиновых филамент и механические свойства в ядрах.
Организация ламиновых филамент in vitro отличается от таковой in vivo, это возможно обусловлено белками, связывающимися с ламинами и пост-трансляционными модификациями ламинов. Белки, соединяющиеся с ламинами, участвуют также в обеспечении функции ламинов, таких как передача сигналов, регуляция клеточного цикла и организация хроматина.
Ядерная ламина - это белковая структура на периферии ядра, которая обеспечивает структурную поддержку ядру и помогает защищать хроматин [1] (Figure 1, Key Figure). Ламины составляют основы ядерной ламины, формируя плотную сеть из филамент, которая взаимодействует с большим количеством партнеров по связыванию. Вместе со своими партнерами по связыванию ламины формируют ядерную ламину. Помимо поддержания структурной целостности ламины участвуют в нескольких др. клеточных функциях, таких как организация хроматина, репарация ДНК и в сборке/разборке ядра [2].
Исходя из их последовательностей ламины классифицируются в отдельные группы промежуточных филамент (IF; see Glossary) (type V). Др. группы IF включают keratins (типа I и II), desmin и vimentin (тип III), и нейрофиламенты (type IV), все они обнаруживаются в цитоплазме многоклеточных организмов [3]. В клетках млекопитающих ядерная ламина состоит преимущественно из четырех изоформ ламинов, а именно, из A-type lamins (A и C) и двух B-типа ламинов (B1 и B2). Ген LMNA кодирует A-типа ламины, тогда как гены LMNB1 и LMNB2 кодируют ламины B1 и B2, соотв. Ламины обладают сходными общими доменами с др. белками IF [4]. Они состоят из N-терминального головного домена, биспирального (coiled-coil) центрального палочкообразного домена и C-терминального хвостового домена. Их уникальными признаками являются nuclear localization signal (NLS), immunoglobulin (Ig)-складчатый домен и CaaX мотив (C, cysteine; a, aliphatic residue; X, любой остаток) в хвостовом домене [4]. Интересно, что небольшая фракция в основном более растворимых ламинов A-типа обнаруживается в нуклеоплазме [5]. Однако, о состоянии сборки этих фракций ничего неизвестно [6].
Ламины подвергаются нескольким post-translational modifications (PTMs). Напр., lamins A, B1 и B2 имеют C-терминальный CaaX мотив, в котором цистеин модифицируется после трансляции за счет farnesylation и methyl esterification. Однако, зрелый ламин A подвергается дальнейшему протеолитическому расщеплению, которое удаляет модифицированный C-терминальный цистеин вместе с дополнительными 14 аминокислотами. Следовательно, только B-типа ламины остаются постоянно farnesylated. Единственным известным исключением является Caenorhabditis elegans lamin (Ce-lamin), кодируемый одиночным геном ламина (LMN-1), который обладает известными характеристиками ламинов A-типа, такими как поддержание формы ядра и взаимодействия с распознающими партнерами по связыванию, но остающиеся farnesylated. Более того, ламиновые белки могут подвергаться и др. PTMs, включая фосфорилирование [7], SUMOylation [8] и glycosylation [9] (Box 1).
Box 1 Post-Translational Modifications of Lamins




Figure 2. C. elegans Lamin Structure and Assembly. (A) Assembly scheme of C. elegans lamins. Lamin dimers form head-to-tail polymers with a regular spacing of the Ig-fold (red) at 48 nm intervals. Head-to-tail polymers laterally interact to form protofilaments, with irregular Ig-fold spacing patterns of 21 and 27 nm. (B) C. elegans lamin assembles into stable filaments. Negative stain images of freshly prepared filaments show a meshwork of lamin filaments. Scale bar, 200 nm. (C) The same batch of filaments as in (B) were analyzed after 20 days using negative stain imaging. The filaments are stable over time and show a similar meshwork. Scale bar, 200 nm. (D) Rendered view of a tomogram slice from a C. elegans embryo, showing putative lamin filaments (gold), nuclear pore complexes (red), nuclear membrane (cyan), ribosomes (orange), and plasma membrane (blue). Scale bar, 200 nm.

Мутации в LMNA ассоциированы с различными болезнями, наз. ламинопатиями (Box 2). Кстати, картировано более 600 мутаций, вызывающих болезни, в гене LMNA. Ламинопатии включают болезни, затрагивающие поперечнополосатые мышцы, липодистрофии, периферические нейропатии и ускоренное старение, из которых синдром Hutchinson-Gilford прогерии наиболее изучен [10]. Большинство мутаций являются аутосомно доминантными, а ламинопатии являются редкими заболеваниями. Чтобы понять, как мутации в ламиновой сети могут вызывать такие повреждающие эффекты, и как мутации могут приводить к болезням, затрагивающим столь многие ткани, важно понять, как ламиновая сеть организована в здоровой ткани и повреждается при болезнях в разных типах клеток. Структура ядерной ламины долго оставалась неуловимой. Недавние успехи пролили новый свет на структурную организацию ламиновой сети в ядерной ламине.

Box 2 Laminopathies




Structural Determination of Lamin Subdomains


Манящая цель определить структуру белков ламинов полной длины, т.к. они имеют не глобулярную, а палочковидную структуру. Но пока структура полной длины белка IF не определена. Очистка рекомбинантного ламина обычно осуществляется посредством повышения растворимости внутриклеточных телец, для этого необходимы ступени денатурации и ренатурации. Ламины прирожденно полимеризуются при высоких концентрациях белка, это подавляет кристаллизацию белка полной длины. Размер, форма и гибкость всего биспирального домена предупреждает кристаллизацию всего домена, поэтому только субдомены ламиновых белков были успешно кристаллизованы. Этот подход 'разделяй и властвуй' использует фрагменты палочковидных доменов некоторых IF белков, включая виток 2B ламина человека A [11, 12]. Кроме того, фрагменты витка 2, несущие R482W мутацию (FPLD) [13] и R335W (DCM), и E347K (DCM) мутации [11] были также установлены с помощью X-ray дифракции. Кристаллические структуры частей домена coil 2 ламинов A и B1 обнаруживают сходную структуру при наложении [12, 14]. Интересно, что наложение coil 2 vimentin, keratin 5/14 гетеродимера и ламина A обнаруживает сходные структурные признаки [15]. Оборотная сторона подхода 'разделяй и властвуй' заключается в неопределенности сходства между структурой кристаллизованного фрагмента в отдельности и как части палочковидного домена полной длины. Различие в морфологии между филаментами ламина и виметина in vivo [16] уже позволяет предположить потенциальные различия между структурами этих белков. Др. домен ламина, выявленный с помощью nuclear magnetic resonance (NMR) [17] и X-ray дифракции [12] это Ig-складка в хвостовом домене ламина.
Анализ структуры ламинов почти с атомным разрешением может быть также осуществлен с использованием анализа single-particle cryo-electron microscopy (cryo-EM) [18] и cryo-electron tomography (cryo-ET) [19]. В случае ламинов это особенно затруднительно, поскольку эктопически продуцируемые ламины в бактериях агрегируют во внутриклеточные включения, которые нуждаются в растворении с помощью 8 M мочевины. Кроме того, изменившие укладку ламины образуют спонтанно филаменты и паракристаллиновые построения. В недавнем сообщении предложен путь преодоления обеих проблем [20]. Совместная экспрессия специфически designed ankyrin repeat proteins (DARPins) предупреждает агрегацию ламинов у бактерий и полимеризацию ламинов в клетках млекопитающих и делает возможной очистку растворимых молекул ламина [20].

Purified Lamin Assembles into Filaments


Сборка ламинов в филаменты происходит иерархическим способом. Одиночные белки ламина образуют димеры, которые затем собираются в полимеры с головкой и хвостом (Figure 2A). Эти полимеры могут взаимодействовать боками, чтобы сформировать ламиновые тетрамеры (наз. протофиламентами), которые обнаруживают характерное проявление в виде нанизанных бус из ансамблей ламинов. In vitro, эти ламиновые протофиламенты далее собираются в филаменты или паракристаллиновые построения, которые, по-видимому, не зависят от биологического контекста [21, 22, 23]. Кстати, были разработаны условия только для сборки Ce-lamin в индивидуальные очень стабильные филаменты с использованием cryo-ET [24, 25] (Figure 2B). Эти исследования показали, что палочковидный домен ламина C. elegans приблизительно длиной в 54 nm [24]. Филаменты в 10 nm состоят из трех или четырех тетрамерных протофиламент и имеют постоянную длину около 150 nm. Антипараллельное расположение протофиламент ведет к 21 и 27 nm пространственному паттерну между глобулярными хвостовыми доменами [22].
Поскольку ламинопатии, вызываемые мутациями в ламине A/C человека (Box 2), часто законсервированы в Ce-lamin, то эффекты этих связанных с ламиноптиями мутаций ламина на сборку филамент ламина были изучены. Некоторые из этих мутантных Ce-lamin пептидов были способны собираться in vitro в филаментозные структуры. У некоторых мутантных форм организация филамент отлична от таковой Ce-lamin дикого типа. Напр., E145K в lamin A человека вызывает прогероидный синдром. Сборка Ce-lamin филамент, содержащих гомологичную мутацию (Q159K), дает филаменты с 17 nm повторами, представленными только двумя протофиламентами вместо 3-х или 4-х у Ce-lamin дикого типа [22]. У людей, мутации ΔK32 (ΔK46 у Ce-lamin), T150P (T164P в Ce-lamin) и L530P (L535P в Ce-lamin) вызывают Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD). В ламине C. elegans мутация ΔK46 нарушает образование протофиламент, приводя к глобулярному хвостовому пространственному расположению на 14 и 34 nm. Кроме того, собираемые филаменты имеют средний диаметр в 14 nm (вместо 10 nm в филаментах дикого типа) [26]. L535P и T164P Ce-lamin мутанты собираются в 'нормально выглядящие' IF-подобные филаменты, но L535P собираются в аномальные паракристаллиновые волокна [27]. Эти находки указывают на то, что протофиламенты могут взаимодействовать по-разному, чтобы сформировать более толстые филаменты, а мутации, вызывающие ламинопатии, могут изменять толщину ламиновых филамент, а значит и их физические свойства.

The Nuclear Lamina Is a Filamentous Meshwork Underlying the Inner Nuclear Membrane


EM исследования печеночных клеток старых крыс показали, что аморфная плотная ядерная ламина присутствует под внутренней ядерной оболочкой [28]. Первая информация о филаментозной организации ламины получена на нативных ооцитах Xenopus laevis, где ламиновые филаменты приблизительно в 10 nm в диаметре обнаруживались с помощью freeze-dried metal-shadowed EM [29]. Сеть, как было установлено, является квази-регулярной даже в регионах, где ядерная ламина соседствовала с комплексами ядерных пор (NPCs) [29]. Дальнейшие исследования ламиновых филамент из Ce-lamin ооцитов X. laevis показали, что Ce-lamin филаменты формируют гетерогенные протофиламенты лишь примерно в 4-6 nm в диаметре [30]. Эти филаменты имели приблизительно тот же самый диаметр, что и собираемые in vitro Ce-lamin протофиламенты [22]. Эти различия между in vivo и in vitro структурами, по-видимому, обусловлены присутствием белковых партнеров и/или PTMs.

Lamin Isoforms Assemble into Separate Meshwork Structures


Мимолетная супра-молекулярная организация ламинов в соматических клетках млекопитающих была выявлена с помощью микроскопии со сверх-разрешением. Анализ с помощью 3D-structured illumination microscopy (3D-SIM) ядер млекопитающих выявил, что каждый из ламинов A, C, B1 и B2 формирует самостоятельные отдельные сети (Figure 3A) [31]. Компьютерный анализ изображений выявил некоторые свойства сетчатых структур, такие как протяженность края ламина (0.432 µm нативного lamin A в клетках дикого типа) и стыкуемость краев (4 края per face, нативного lamin A в клетках дикого типа). По сравнению с lamin A и C, ламин B1 имеет более значительную длину края. Lamin B1 имеет больше краёв per face, чем lamin B2. Сходным образом, lamin A имеет большую стыкуемость краев. чем ламин C [31]. Несмотря на значительные знания о свойствах сетевых структур, индивидуальные структуры не удавалось наблюдать в 3D-SIM разрешении (110-130 nm). Более того, метод оценки-сравнения меченных антителами эндогенных ламинов в комбинации с эктопической экспрессией меченного lamin - имеет ограничения, такие, что не все молекулы ламинов мечены и комплексы с антителами увеличивают размер филамент. Тем не менее, такой анализ предоставил первую информацию о супра-молекулярной организации lamin A, C, B1 и B2, которые, как всеми указывалось, образуют отдельные непрерывные сетчатые структуры [31]. В клетках, в которых lamin C не экспрессируется, NPCs обнаруживались в отдалении от lamin A. Напротив, в клетках, лишенных lamin A NPCs располагались в богатых lamin C регионах [32]. Было предположено, что меньших размеров C-терминальный домен lamin C обладает меньшими стерическими препятствиями по сравнению с более крупной IG-fold of lamin A, и поэтому способен ассоциировать с NPCs [32]. Однако, химическое мечение и экзогенные уровни ламина могут мешать столкновению с C-терминальными концами ламинов A/C. Чтобы обойти это препятствие, N-конец генетически метился и сетевые образования делались видимыми с использованием PALM (photoactivated localization microscopy). Несмотря на это, филаменты не были обнаружены. Euclidian minimum spanning tree (EMST, the minimum spanning tree of a set of n points in the plane) был использован для выявления организации сети ламинов. Стало ясно. что lamin A и lamin C образуют отдельные сети и не перекрываются с сетями B-type ламинов. Взаимодействие между A-type и B-type ламинами, по-видимому, косвенное [32]. Сравнение данных по PALM и dSTORM (direct stochastic optical reconstruction microscopy) изображений с супер-разрешением эндогенных lamin A и C, показало. что они обнаруживают один и тот же паттерн, как это наблюдалось и при 3D-SIM [31, 32]. Несмотря на это, мечение ламинов остается под вопросом из-за отсутствия полной доступности (для антител), эффективного мечения (окрашиванием). Кроме того, благодаря многочисленному окружению на периферии ядра, затруднительно подтвердить, что наблюдаемые сетевые образования, в самом деле, состоят из ламиновых филамент [33]. Lamin-подобные филаменты в клетках HeLa наблюдали при использовании cryo-ET, но их принадлежность к ламинам не была подтверждена [34]. Интересно, что эти ламиновые филаменты напоминали филаменты толщиной в 4-6 nm, характерные для Ce-lamin, экспрессируемого в ооцитах Xenopus [30].


Figure 3. Lamin Meshwork in Somatic Cells. (A) Image of co-immunogold-labeled lamins (A-type and B-type) combined with lamin A/C (green) and lamin B1 (red). Labels are circular Gaussian functions with an FWHM of 120 nm to match the resolution of 3D-SIM. Scale bar, 200 nm. (B) Rendered view of tomogram slice from similar nuclei shows the lamin meshwork (gold) and NPCs (red). Scale bar, 200 nm. Abbreviations: 3D-SIM, 3D-structured illumination microscopy; FWHM, full width at half maximum; NPC, nuclear pore complex.

Недавно структуры высокого разрешения организации ламиновых сетевых образований были получены на клетках млекопитающих с использованием cryo-ET [16]. Это исследование потребовало удаления vimentin клеток вокруг ядра и переваривания хроматина, чтобы достичь высокого контраста и структурных деталей ламиновых филамент . Это позволило рассмотреть общую структуру ламиновой сети, включая окружение вокруг NPCs (Figure 2B). Высокого разрешения микроскопия продемонстрировала, что видимое сетевое образование в самом деле состоит из ламиновых филамент. В дальнейшем это было подтверждено с помощью меченных золотом ламиновых антител. Мечение оказалось наиболее эффективным из-за менее переполненного окружения в препаратах выборок для cryo-EM, когда использовались только пустые ядра. Однако, из-за современных ограничений в разрешении оказалось невозможным различить ламины A-type и B-type. Детальный анализ одиночных ламиновых филамент от in situ cryo-EM данных показал. что ламиновые филаменты, декорированы глобулярными хвостовыми доменами, которые наблюдались ранее [21]. Филаменты приблизительно 3.5 nm в диаметре, которые представляют ламиновые протофиламенты, и согласуются с протофиламентами толщиной в 4-6 nm, описанными для ex vivo экспрессируемым Ce-lamin [30]. Интересно, что по сравнению с микротрубочками (24 nm в диаметре), filamentous actin (8 nm в диаметре) или цитоплазматическими промежуточными филаментами (10 nm в диаметре), ламины являются самыми тонкими филаментами. Главным ограничением для дальнейшей разгадки структуры ламинов in situ является финальное разрешение. Следовательно, анализ in vitro ламина в дополнение к данным in situ, может помочь разрешить структуру ламиновых филамент на уровне, близком к атомному разрешению. Было бы интересно исследовать, как ламиновые филаменты организованы в клетках, экспрессирующих мутантные формы ламинов. К сожалению, все подобные попытки удалить vimentin из клеток, экспрессирующих мутантный ламин, приводят к гибели клеток, это, по-видимому, связано с возникновением синтетической летальности между двумя IF генами (Y. Turgay and O. Medalia, unpublished) и необходимостью экспрессии IF белка в индивидуальных клетках млекопитающих.
C. elegans обладает несколькими преимуществами для изучения структуры ламинов. Имеется лишь один ламин со свойствами A-type и B-type и многие мутации ламинов, вызывающие болезни у людей, законсервированы у C. elegans и вызывают болезненные фенотипы [26, 27]. Cryo-focused ion beam scanning electron microscopy (cryo-FIB-SEM) [35] (Box 3) была применена к эмбрионам C. elegans и взрослым червям для визуализации ядерной ламины. В клетках эмбрионов и взрослых ядерная ламина состояла из ~4-6 nm филамент, сходных по структуре с ex vivo протофиламентами ламина (Figure 1C). Однако, полная идентификация этих филамент в качестве ламиновых филамент нуждается в подтверждении с использованием антител или мечения злотом [36].

Box 3 Cryo-Focused Ion Beam Milling


Proteins that Interact With Lamins


И ex vivo и in vivo ламиновые филаменты у C. elegans или млекопитающих, соотв., являются самими тонкими филаментами в отношении размера протофиламент по сравнению с собранными in vitro ламиновыми филаментами или паракристаллиновыми волокнами. Это может быть обусловлено ламиновыми PTMs (Box 1) и/или взаимодействиями между ламинами и закрепляющими партнерами. Существуют сотни белков, которые, по-видимому, взаимодействуют непосредственно или косвенно с ламинами ядерной пластинки. Сюда входят в основном белки INM (inner nuclear membrane) и белки периферии ядра. Ассоциированные с ламинами белки, которые были идентифицированы первыми, были изучены более детально, тогда как многие др. белки только начинают характеризовать [37]. Охарактеризованные ассоциированные с ламинами белки вносят вклад в архитектуру и механику ядра, а также в организацию хроматина, регуляцию клеточного цикла и передачу сигналов. Одной из первых групп таких белков была группа белков LEM, которые эволюционно законсервированы во всех клетках эукариот, включая дрожжи [38]. Эти белки характеризуются присутствием LEM протеинового доменового мотива, который соединяется с эволюционно законсервированными histone-, DNA- и хроматин-связывающими белками, наз. barrier to autointegration factor (BAF) [39]. Члены семейства INM LEM-доменовых генов увеличиваются в числе в ходе эволюции от двух генов у дрожжей [40] до 5 генов у млекопитающих, которые кодируют многочисленные изоформы. Многие LEM-доменовые белки непосредственно взаимодействуют с ламинами и/или необходимы ламинам для соотв. их локализации в INM [41]. У C. elegans, два INM LEM доменовых белка, emerin и LEM-2, обладают частично перекрывающимися функциями и необходимы для организации хроматина (Box 4), регуляции клеточного цикла, организации ядерной ламины и мейоза [42, 43]. LEM белки в INM, вместе с ламинами закрепляют гетерохроматин на ламине посредством BAF и с помощью прямого взаимодействия с ДНК. Некоторые из этих белков негативно влияют на передачу сигналов. У млекопитающих emerin важен для мышечной дифференцировки [44]. Он регулирует передачу сигналов Wnt путем соединения с β-catenin [45]. MAN1 у позвоночных и otefin у Drosophila регулирует путь передачи сигналов TGF-β путем взаимодействия с RSmads [46], LEM2 регулирует передачу сигналов ERK kinase во время мышечной дифференцировки [47]. Изоформы LAP2 у млекопитающих и emerin взаимодействуют с HDACs, a также непосредственно с ДНК [48]. LAP2α является изоформой LAP2, которая не содержит трансмембранного домена. Она обнаруживается в основном внутри ядра, где она специфически взаимодействует с нуклеоплазматической фракцией ламинов A-type [49].

Box 4 Lamin Regulation of Chromatin


Др. группа белков ядерной мембраны, которая взаимодействует с ламинами и может влиять на организацию их филамент, это SUN-доменовая группа [50]. Вместе с KASH доменовыми белками они образуют LINC комплексы, которые законсервированы у всех эукариот. SUN доменовые и KASH доменовые белки располагаются в INM и ONM (outer nuclear membrane), соотв., где они формируют мостики, которые обеспечивают взаимодействия между ядерной ламиной и хроматином с крупными структурами в цитоплазме, включая actin, tubulin и промежуточные филаменты, а также с разными цитоплазматическими органеллами и центросомами. Они участвуют в организации клеток, миграции ядер и мейозе [51].
Др. хорошо изученные ламин-связывающие партнеры включают LAP1, который регулирует torsin A ATPase активность [52], и LBR, который содержит 8 трансмембранных доменов, хроматин-связывающий домен и домен активности sterol reductase. LBR участвует в закреплении периферического хроматина на ламине и эпигенетическом замалчивании генов [53]. Отсутствие и LBR и A-type ламинов приводит к потере периферического гетерохроматина и инвертированной архитектуре гетерохроматина, расположенного внутри ядра [53].
Поскольку разные ткани экспрессируют разные наборы ассоциированных с ламинами белков[54], то организация ламиновых филамент может в принципе варьировать в разных тканях. Разный состав ламин-связывающих белков в разных тканях может частично объяснить ткане-специфические фенотипические отклонения, наблюдаемые при разных ламинопатиях (Box 2). В самом деле, некоторые из ассоциированных с ламинами белков сцеплены с ламин-родственными болезнями. Некоторые ткане-специфические трансмембранные белки ядерной оболочки, как было установлено, влияют на пространственное расположение генов и хромосом, что обычно происходит во время тканевой дифференцировки. NET29, NET39 и NET47 преимущественно экспрессируются в жире, мышцах и печени, соотв. Если же экспрессируются в гетерологичной системе, то они могут инструктировать организацию паттерна генома и изменять экспрессию. генов, влияя в основном на разные субнаборы генов, соответствующих ткани, в которой они обычно экспрессируются. Эти трансмембранные белки ядерной оболочки регулируют организацию генома и вносят вклад в изменения экспрессии генов, связанные с дифференцировкой [54].

Concluding Remarks


Nuclear lamins are essential components of nuclear architecture. Studies of their structure in somatic cells and in C. elegans have shown that they are organized as a meshwork of protofilaments, and for this reason the diameter of lamin filaments is smaller than that of other cellular filaments. Each major lamin isoform forms a separate meshwork. The structure-function relationships of lamins are now being facilitated through insights into the mechanisms underlying the laminopathies.
Many interesting properties of lamins remain to be determined (see Outstanding Questions). These include the structure of lamin assemblies in different cell types and in disease states, as well as the structure of the nucleoplasmic fraction of lamin A. Other interesting properties include the role of lamin PTMs as well as the roles of lamin-binding proteins in regulating lamin filament structure and in mediating the roles of lamins in the regulation of euchromatin-heterochromatin transitions...