Пользователи: 
NAT10
Ацетилирование цитидина в мРНК
NAT10 and cytidine acetylation in mRNA: intersecting paths in development and disease Cyrinne Achour, Shalini Oberdoerffer *
 NAT10 and cytidine acetylation in mRNA: intersecting paths in development and disease
|
N4-acetylcytidine (ac4C) is an RNA modification that is catalyzed by the enzyme NAT10. Constitutively found in tRNA and rRNA, ac4C displays a dynamic presence in mRNA that is shaped by developmental and induced shifts in NAT10 levels. However, deciphering ac4C functions in mRNA has been hampered by its context-dependent influences in translation and the complexity of isolating effects on specific mRNAs from other NAT10 activities. Recent advances have begun to overcome these obstacles by leveraging natural variations in mRNA acetylation in cancer, developmental transitions, and immune responses. Here, we synthesize the current literature with a focus on nuances that may fuel the perception of cellular discrepancies toward the development of a cohesive model of ac4C function in mRNA.
|
Известно, что эпитранскриптомные модификации существенно влияют на метаболизм мРНК. Растущее число исследований направлено на установление связи между конкретными модификациями и соответствующими клеточными функциями с помощью картирования транскриптома и функционального анализа. Такие исследования выявили целый спектр ролей - от регуляции процессинга пре-мРНК до модуляции трансляции мРНК [1]. Однако эти исследования также выявили целый ряд технических проблем, включая неадекватные методы картирования и избыточность ферментов. Более того, общая зависимость от нескольких хорошо зарекомендовавших себя клеточных линий не позволяет увидеть весь физиологический масштаб эпитранскриптомной регуляции. Несмотря на эти проблемы, недавние исследования позволили расширить представление о динамической регуляции модификаций РНК, выявив неожиданные роли в развитии и болезнях.
Здесь мы сосредоточимся на новых исследованиях, в которых катализируемая NAT10 РНК N4-ацетилцитидин (ac4C) участвует в опухолевом генезе, развитии и регуляции врожденного иммунитета. ac4C - это единственное событие ацетилирования в эукариотической РНК, катализируемое NAT10, единственной известной РНК-ацетилтрансферазой 2-4. Этот уникальный и универсально сохраняющийся процесс играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов 2, 5**. ac4C играет хорошо задокументированную роль в повышении стабильности тРНК и биогенезе рРНК 6-8. Совсем недавно ac4C был также обнаружен в мРНК, где он повышает стабильность транскрипта и оказывает специфическое влияние на трансляцию: ac4C способствует удлинению трансляции в пределах кодирующих последовательностей (CDS) мРНК, в то время как ацетилирование 5'UTR подавляет инициацию трансляции 4, 5**. Эти действия ac4C обычно объясняются его стабилизирующим влиянием на сопряжение оснований Уотсон:Крик с гуанозином [9]. Хотя значение этого фактора остается неясным, повышенные уровни NAT10 и ac4C связывают с прогрессированием опухолей и воспалительным ответом [10]. Мы освещаем текущее состояние дел в области построения единой модели функционирования ac4C в мРНК.
Section snippets
ac4C at steady state
Исторически сложилось так, что основной фокус исследований ac4C был сосредоточен на специфических участках внутри рРНК и тРНК. Изначально идентифицированный в дрожжевом tRNASer [11], ac4C в настоящее время признан универсальной консервативной модификацией, присутствующей в рРНК и тРНК во всех сферах жизни [2]. В клетках человека ac4C находится на нуклеотидах 1337 и 1842 18S рРНК и на нуклеотиде 12 в когнатных тРНК для кодонов серина и лейцина [2]. В этих местах ac4C встроен в спирали двухцепочечной РНК и...
Dynamic acetylation
В последние годы стало очевидно, что ac4C также содержится в мРНК, где он играет тканеспецифическую и регулируемую развитием роль в клеточных функциях. Первоначально обнаруженные в поли(А) РНК с помощью масс-спектрометрии, последующее картирование в сочетании с функциональным анализом выявило ацетилирование мРНК как многогранный эффектор пост-транскрипционной функции мРНК 4, 15. Однако ограничения, присущие доступным методам картирования, скрывают истинную глубину ацетилирования мРНК в клетках человека...
N4-acetylcytidine functions in mRNA
Недавно ac4C был обнаружен в мРНК человека, где он оказывает специфическое влияние на трансляцию мРНК. Картирование и функциональный анализ показали, что ac4C в CDS, где находится большинство сайтов, усиливает элонгацию трансляции, в то время как ac4C в 5'UTRs ингибирует инициацию трансляции 4, 5** (рис. 1). Прямое и позиционное влияние ac4C на трансляцию мРНК было подтверждено с помощью мРНК-репортеров с сайт-специфическим включением ac4C [5]. Механистически ингибирующая роль ...
NAT10 and N4-acetylcytidine are implicated in cell cycle regulation
Ранние исследования NAT10 были сосредоточены на его ключевой роли в различных аспектах регуляции клеточного цикла. Эти исследования предшествовали открытию NAT10 как РНК-модифицирующего фермента и в основном фокусировались на его белковой ацетилтрансферазной функции (рис. 2). Например, NAT10 транслоцируется из нуклеолы в середину тела во время телофазы, где он помогает нуклеолярной пересборке путем ацетилирования альфа-тубулина, а опосредованное NAT10 ацетилирование моторного белка Eg5 предотвращает митотическую катастрофу путем...
NAT10 is dysregulated in human cancers
В соответствии с его важной ролью в регуляции клеточного цикла, NAT10 широко регулируется в раковых опухолях человека, где его экспрессия отрицательно коррелирует с исходом заболевания 4, 26, 28, 34-38 (рис. 2 и 3). Этой теме в последние годы было посвящено несколько обстоятельных обзоров, и мы, соответственно, остановимся лишь на некоторых моментах, связанных с контекстуальными нюансами. Учитывая, что NAT10 способствует пролиферации клеток, неудивительно, что его повышенная экспрессия в...
Developmental regulation of NAT10-catalyzed N4-acetylcytidine
Недавние исследования выявили значительные роли NAT10-катализируемого ac4C в клеточном развитии, которые напоминают траекторию NAT10 в ходе опухолевого генеза (рис. 2). Эти сообщения связывают запрограммированные изменения в уровнях NAT10 с изменениями в ацетилировании мРНК, которые имеют решающее значение для развития (рис. 3). Например, Nat10 высоко экспрессируется в репродуктивных тканях мыши, а количество ac4C в поли(A) РНК из клеток яичников соответствует уровню m6A 25, 54*. Уровни Nat10 колеблются ...
Emerging connections between NAT10 and N4-acetylcytidine in immune regulation
В заключение мы хотели бы остановиться на новых исследованиях, выявляющих интригующие связи между NAT10, ac4C и иммунитетом (рис. 2). Как и в других клеточных процессах, о которых мы рассказали, NAT10 демонстрирует двойственность, которая одновременно приносит пользу и вред хозяину. С одной стороны, в ответ на вирусную и бактериальную инфекцию, катализируемое NAT10 ацетилирование мРНК, кодирующих ключевые медиаторы воспаления, повышает их стабильность и эффективность трансляции, тем самым усиливая способность организма...
Conclusion
В этом обзоре мы рассмотрели новые роли катализируемого NAT10 ацетилирования в опухолевом генезе, клеточном развитии и врожденном иммунитете, подчеркнув нюансную двойственность его функций. Подобно взаимодополняющим силам инь и ян, NAT10 демонстрирует сложное взаимодействие между стимулированием и ингибированием клеточной жизнедеятельности. С одной стороны, NAT10-катализируемый ac4C является основой для стимулирования клеточного роста и пролиферации, а также необходим для развития и иммунных реакций. С другой стороны, та же...
|