Посещений:
Семейство Guanine Nucleotide-Exchange Факторов
GEF MEANS GO: TURNING ON RHO GTPases WITH GUANINE NUCLEOTIDE-EXCHANGE FACTORS
Kent L. Rossman, Channing J. Der, John Sondek
Nature Reviews Molecular Cell Biology 6, 167-180 (2005); doi:10.1038/nrm1587



Рис.1.  | Regulating Rho-GTPase activity.


Рис.2.  | The Dbl family.


Рис.3.  | Three-dimensional structures of DH–PH domains.


Рис.4.  | Key interactions viewed within the structure of Dbs–Cdc42.


Рис.5.  | Model of PH-domain-assisted guanine nucleotide exchange.


Рис.6.  | Rho GEFs as signalling nodes.


Рис.7.  |  Mutation of Rho GEFs in human diseases.


Рис.7.  |  Rho GEFs without the DH–PH domain structure

Табл.1 Roles of Dbl GEFs in mouse development and tissue function

Links

DATABASES
Entrez: SopE | SopE2
Interpro: Bar domain | DH domain | PH domain
Saccharomyces genome database: Cdc24 | Cdc25
Swiss-Prot: Cdc42 | Dbl | Dbs | ITSN-L | LARG | Miro1 | p115-RhoGEF | PDZ-RhoGEF | α-Pix | β-Pix | Rac1 | Ras | Rcc1 | RhoA | RhoBTB1 | RhoD | RhoE | RhoF | RhoG | RhoH | RhoV | Sos1 | Tara | Tiam1 | Trio | Vav1

FURTHER INFORMATION
SMART database | Protein Data Bank

Guanine nucleotide-exchange factors (GEFs) непосредственно ответственны за активацию Rho-семейства GTPases в ответ на разнообразные внеклеточные стимулы и в обязательном порядке регулирует многочисленные клеточные реакции, такие как пролиферация, дифференцировка и подвижность. Вместе с 69 самостоятельными гомологами, Dbl-related GEFs представляет одно из самых больших семейств непосредственных активаторов Rho GTPases у людей и они активируют Rho GTPases в определенном пространственно-временном контексте. Неспособность к этому м. вызывать важные последствия и это отражается в аберрантной функции Dbl-семейства GEFs при некоторых заболеваниях человека.
  • Человеческие Rho GTPases (которых имеется 22 члена) представляют собой крупную ветвь сверхсемейства Ras малых GTPases и GDP/GTP-регулируемых молекулярных переключателей. Rho GTPases активируются с помощью непосредственного вовлечения guanine nucleotide-exchange factors (GEFs), которые катализируют выбрасывание GTPase-связанного GDP и загрузку GTP. У людей ~70 белков семейства Dbl представляют самую большую группу Rho GEFs.
  • Белки семейства Dbl характеризуются каталитическим Dbl homology (DH) доменом, который непосредственно соседствует с регуляторным С-терминальным pleckstrin homology (PH) доменом. DH домены занимают флексибельные переключающие области GTPases, это ведет к их ремоделированию и к обмену нуклеотидов. PH домены помогают в этом процессе с помощью менее изученных и более изменчивых механизмов.
  • В большинства сценариев PH домены, как полагают, слабо соединяются с phosphoinositides, чтобы облегчить GDP/GTP обмен. Связывание phosphoinositides, как полагают, облегчает этот обмен путём вызывания аллеостерических изменений внутри DH-PH массива. Однако, наиболее вероятно, что функции связывания phosphoinositide необходимы, чтобы приводить в точную субклеточную локализацию белки Dbl и чтобы ориентировать DH-PH массивы на липидных бислоях так, чтобы способствовать продуктивному вовлечению связанных с мембраной GTPases.
  • Dbl белки действуют, чтобы интегрировать разнообразные внеклеточные стимулы - напр., сигналы от гетеротримерных G-protein-coupled- или tyrosine-kinase-ассоциированных рецепторов, которые контролируют пространственно-временную активацию Rho GTPases. Регуляторные механизмы включают внутримолекулярное аутоингибирование Dbl белков, которые м. облегчаться разыными входящими сигналами - наиболее вероятно, фосфорилированием. Возможно, что поток phosphoinositide уровней регулирует обменную активность Dbl белков.
  • Помимо Dbl белков, Dock-семейство белков у человека (11 членов), а также бактериальные белки, расширяют разнообразие белков, которые функционируют в качестве GEFs и активаторов Rho GTPases.
  • Вклад нарушений функции Rho-GTPase в болезни человека подтвержден ассоциацией мутантных белков семейства Dbl с раком, онтогенетическими и нейрологическими нарушениями. Более того, вирусные и бактериальные патогены манипулируют Rho GEFs чтобы облегчить себе инвазию и патогенность в клетках человека.
    • Сайт создан в системе uCoz