Посещений:
RAF Семейство

Структура и функция

THE RAF PROTEINS TAKE CENTRE STAGE
Claudia Wellbrock, Maria Karasarides, Richard Marais
Nature Reviews Molecular Cell Biology 5, No 11, 875 -885 (2004); doi:10.1038/nrm1498




Рис.1.  |  Structure of the RAF proteins.


Рис.2.  |  The ERK pathway.


Рис.3.  |  B-RAF mutations in human cancer.


Рис.4.  | C-RAF is a B-RAF effector.


Рис.5.  |  Cellular functions of RAF kinases.

Табл.1 Correct numbering of the important amino acids in B-RAF

Links

DATABASES
Entrez: A-RAF | B-RAF | C-RAF | lin-45
Flybase: D-Raf
Swiss-Prot: AKT | ASK1 | BAD | BAG1 | CDC42 | CNK | H-RAS | K-RASB | KSR | MEK1 | MEK2 | N-RAS | PAK1 | SRC | SUR8

FURTHER INFORMATION
Sequence revision history for B-RAF
Основное внимание было уделено изоформе C-RAF и её роли в качестве эффектора белков RAS. Данная работа посвящена роли B-RAF в раковых опухолях человека, она подчёркивает важность всех членов этого семейства протеин киназ, а недавние исследования открыли интригующие новые данные, связанные с их комплексной регуляцией и биологическими функциями.

  • C-RAF был первым из трёх RAF изоформ, его функция и регуляция были изучены в деталях. RAF kinases играют важную роль в регуляции роста, дифференцировки и выживаемости клеток. В 2002 идентифицирован B-RAF в качестве человеческого онкогена, который оказывается мутантным примерно в 7% раковых опухолей у людей.
  • Вск 3 изоформы RAF - A-RAF, B-RAF и C-RAF - являются протеин киназами, которые активируются путём связывания малых G белков семейства RAS с помощью N-терминальной области белков RAF.
  • Фосфорилирование является важным в регуляции RAF и вследствие его связывания с RAS, C-RAF рекрутируется в цитоплазматическую мембрану, где дефосфорилирование негативного регуляторного сайта и фосфорилирование позитивного регуляторного сайта кооперируют, чтобы стимулировать киназную активность. Для полной активации C-RAF д.б. фосфорилирован по 4 сайтам и эти сайты, по-видимому, являются мишенями, по крайней мере, мишенями для трёх разных киназ, которые делают его активацию чрезвычайно сложным процессом.
  • Напротив, B-RAF нуждается в фосфорилировании только по двум сайтам, так что его активации относительно проста. Недавно установленная кристаллическая струкутура B-RAF объясняет, почему фосфорилирование активационного сегмента необходимо и объясняет также, как онкогенные мутации в киназном домене обусловливают конституитивную киназную активность.
  • Основными ниже стоящим субстратами RAF киназ являются MEK1 и MEK2 (mitogen-activated protein kinase (MAPK) and extracellular signal-regulated kinase (ERK) kinase-1 and -2). MEK1 aи MEK2, в свою очередь, фосфорилируют и активируют ERK1 и ERK2. Мы полагаем, что B-RAF является основной киназой, которая ответственна за купирование RAS с MEK, тогда как C-RAF, по-видимому, выполняет иную, независимую от MEK, функцию, в частности в регуляции апоптоза. Обсуждаются и др. C-RAF эффекторы, такие как apoptosis signal-regulating kinase-1 (ASK1) или BCL2-associated athanogene-1 (BAG1).
  • Т.к. белки RAF влияют на рост, дифференцировку и жизнеспособность клеток, то регуляция их биологических функций очень сложна и модулируется на нескольких уровнях. Они активируются различными внеклеточными стимулами, а тонкая регулировка их функции м.б. достигнута лёгкой модуляцией их активности как во времени, так и пространстве.
    • Сайт создан в системе uCoz