Посещений:
Рецепторные Тирозин-киназы

Аутоингибирование околомембранных областей

JUXTAMEMBRANE AUTOINHIBITION IN RECEPTOR TYROSINE KINASES
Stevan R. Hubbard Об авторе
Nature Reviews Molecular Cell Biology 5, 464 -471 (2004); doi:10.1038/nrm1399




Рис.1.  | A general autoinhibition/activation model for receptor tyrosine kinases.


Рис.2.  | Juxtamembrane sequences of selected receptor tyrosine kinases.


Рис.3.  | Juxtamembrane autoinhibitory mechanisms in receptor tyrosine kinases.

Links

DATABASES
Protein Data Bank: EGF receptor kinase domain | EPHB2 cytoplasmic domain | FGFR1 kinase domain | FLT3 crystal structure | KIT cytoplasmic domain | phosphorylated insulin receptor tyrosine kinase domain | TIE2 kinase domain | unphosphorylated insulin receptor tyrosine kinase domain | unphosphorylated MUSK cytoplasmic domain | VEGFR2 kinase domain
Swiss-Prot: CSF1R | EPHA4 | EPHB2 | FGFR1 | FGFR3 | FKBP12 | FLT3 | IGF1R | IRS1 | KIT | MUSK | PDGFRα | PDGFRβ | TIE2 | VEGFR2

FURTHER INFORMATION
Stevan R. Hubbard's laboratory

Receptor tyrosine kinases are essential mediators of cell growth, differentiation, migration and metabolism. Accordingly, their catalytic activity is tightly regulated by several mechanisms including autoinhibition. Recent structural studies, together with biochemical experiments, are now unravelling the molecular mechanisms by which the juxtamembrane region (between the transmembrane helix and the cytoplasmic kinase domain) negatively regulates catalytic activity in various receptor tyrosine kinases.

Receptor tyrosine kinases (RTKs) являются трансмембранными рецепторами, которые обладают внутренне присущей тирозин-киназной активностью. Эти рецепторы активируются путём связывания лигандов, которые стабилизируют димерную конфигурацию рецепторов и облегчают trans фосфорилирование тирозиновых остатков (Tyr) в цитоплазматическом домене.
Помимо создания мест пришвартовки (docking) для нижестоящих сигнальных белков фосфорилирование Tyr стимулирует каталитическую (tyrosine kinase) активность рецепторов. Для большинства RTKs, фосфорилирование Tyr в активационом сегменте киназного домена является стимулирующим для активности. А для ряда RTKs, фосфорилирование Tyr в juxtamembrane области рецептора (между трансмембранным спиральным и киназным доменом) также является стимулирующим.
Juxtamembrane автоингибирование, которое облегчается с помощью фосфорилирования Tyr, как было показано биохимически, происходит в Eph рецепторах (рецепторах для ephrins), семействе рецепторов platelet-derived growth factor (PDGF) и в muscle-specific kinase (MUSK).
Для Eph рецепторов и членов семейства PDGF рецепторов выявлены механизмы, с помощью которых нефосфорилированная juxtamembrane область ингибирует каталитическую активность. В обоих случаях, взаимодействия между остатками в juxtamembrane области и киназном домене предупреждают киназу от принятия активного состояния, хотя детальные механизмы отличны.
Точковые мутации и короткие in-frame делеции в juxtamembrane областях KIT (член семейства PDGF рецепторов) и PDGF рецептора-α? которые обусловливают желудочно-кишечные стромальные опухоли, нарушают взаимодействия между juxtamembrane областью и kinase domain, что делает рецепторы постоянно активными.
Наша способность получать низко-молекулярные ингибиторы и активаторы киназ д. помочь нам в понимании структурных особенностей juxtamembrane аутоингибирования.
Сайт создан в системе uCoz