Создается мнение, что регуляция транскрипции в онтогенетических процессах такова, что комплексы транскрипционных факторов скорее, чем одиночные транскрипционные факторы, играют главную роль (Remenyi et al., 2004; Verger and Duterque-Coquillaud, 2002). Эта идея наиболее строго была протестирована и изучена в разных онтогенетических контекстах в случае семейства белков Sox (SRY-related HMG-box). Семейство Sox белков это законсервированная группа транскрипционных регуляторов (see Box 1) , определяемая по присутствию домена highly conserved high-mobility group (HMG), который обеспечивает связывание с ДНК. Этот домен впервые был идентифицирован в Sry, критическом факторе, участвующем в детерминации пола самцов млекопитающих (Gubbay et al., 1990; Sinclair et al., 1990). Многочисленные др. Sox белки были впоследствии идентифицированы и проанализированы. Геномы позвоночных содержат ~20 Sox членов семейства с сильно разошедшимися онтогенетическими функциями, как показывает инициальный анализ экспрессии Sox у эмбрионов (Collignon et al., 1996; Uwanogho et al., 1995). Хотя белки Sox законсервированы также у беспозвоночных и осуществляют аналогичные регуляторные функции (Phochanukul and Russell, 2010), мы ограничим нашу дискуссию членами семейства позвоночных.

Box 1. The evolution of Sox genes

Sox (SRY-related HMG-box) genes encoding the Sox proteins are conserved throughout the animal kingdom. The genes for Sox/Tcf type high-mobility group (HMG) domain transcription factors are already present in unicellular choanoflagellates, the animals most closely related to multicellular metazoans, although Hox and other segmentation-related transcription factor genes are absent, indicating an ancient origin of Sox factors (King et al., 2008). True Sox factors became distinguished in the most primitive metazoan Trichoplax (Srivastava et al., 2008). Even in invertebrates, Sox genes can be classified into B, C, D, E and F groups (Phochanukul and Russell, 2010). Sry (group A) is unique to mammalian Y chromosomes and is assumed to have been derived from Sox3 (group B1) (Foster and Graves, 1994), which is encoded on the X chromosome. The presence of multiple Sox genes in most Sox groups in vertebrates is a consequence of multiple rounds of genome duplication, which began in primitive chordates. Fish genomes have experienced three rounds of duplications, as opposed to two rounds in other higher vertebrates. This has resulted in frequent duplicated Sox genes, which are exemplified by Sox1a and Sox1b (Kamachi et al., 2009; Okuda et al., 2006).

The functional redundancy within a group of Sox genes allows individual protein members of the group to change their amino acid sequence and hence their function over evolutionary time. In mammals, Sox15 is a singlet group G Sox, which was derived from an ancestor of Sox19 (group B1) during vertebrate evolution, as indicated by its conserved synteny (Kamachi et al., 2009; Okuda et al., 2006). Other taxon-restricted Sox genes appear to have arisen analogously, e.g. SoxH (Sox30) fromSoxD, as evidenced by the presence of remnant of coiled-coil domain sequence (Fig. 1C), or by tandem duplication of a genomic segment, e.g. Sox32 in fish from duplicated Sox17 (Kobayashi et al., 2006).

Sox protein structure

Белки Sox могут соединяться с ATTGTT или с мотивами с родственными последовательностями посредством своего HMG ломена, который состоит из трех α спиралей (Badis et al., 2009; Kondoh and Kamachi, 2010). Это связывание устанавливается путем взаимодействия домена HMG с минорной бороздой ДНК, которое расширяет малую борозду и вызывает изгиб ДНК в направлении большой борозды (Rem?nyi et al., 2003). Считается, что изгиб ДНК сам по себе может вносить вклад в регуляторную функцию Sox белков (Pevny and Lovell-Badge, 1997), но это не было подтверждено экспериментально. Белки Sox подразделены на группы A-H, в зависимости от аминокислотных последовательностей в HMG домене (Fig. 1A). Вне HMG домена, строгая гомология в отношении аминокислотной последовательности и общей организации белковых доменов, обнаруживается только внутри группы (Bowles et al., 2000; Schepers et al., 2002) (Fig. 1B) (see also Box 1). Fig. 1.

Группа SoxA содержит только ген Sry, который кодирует у млекопитающих Y хромосому. Хотя HMG бокс у Sry очень консервативен между видами, последовательности вне этого домена довольно отличны среди видов млекопитающих (Sekido, 2010).

Группа SoxB разделена на две подгруппы. SoxB1 представлена Sox1, Sox2 и Sox3; у рыб она также содержит Sox19. Эти члены семейства имеют короткую N-терминальную последовательность, сопровождаемую HMG доменом и длинную C-терминальную последовательность после HMG домена. C-терминальная последовательность включает домен активации транскрипции (Kamachi et al., 1998). SoxB2 белки, которые представлены Sox14 и Sox21, имеют не только HMG домен, сходный с таковым у белков SoxB1, но и также обладает короткой последовательностью из основных аминокислот, известной как 'B homology', с ним. В отличие от Sox B1 белков, однако, SoxB2 белки имеют домен репрессии в C-терминальной последовательности (Uchikawa et al., 1999).

SoxC, SoxE и SoxF группы имеют белковую организацию, которая аналогична таковой у SoxB1 белков, т.e. общей длиной в 300-500 аминокислот с HMG доменами, расположенными вблизи N конца и доменом активации в C-терминальном регионе. Однако, аминокислотные последовательности вне HMG домена являются уникальными для индивидуальных групп. SoxC представлена Sox4, Sox11 и Sox12 (Dy et al., 2008); SoxE представлена Sox8, Sox9 и Sox10 (Stolt and Wegner, 2010); и SoxF представлена Sox7, Sox17 и Sox18 (Francois et al., 2010). SoxE белки также содержат также домен самодимеризации на N-терминальной стороне HMG домена (Bernard et al., 2003; Sock et al., 2003; Stolt and Wegner, 2010).

Группа SoxD, которая представлена Sox5, Sox6 и Sox13, является уникальной, поскольку SoxD белки имеют длинную N-терминальную последовательность, содержащую двуспиральный (coiled-coil) домен, который делает возможной димеризацию с др. SoxD белками (Lefebvre, 2010).

Наконец, специфичные для млекопитающих SoxG (Sox15) (Meeson et al., 2007) и SoxH (Sox30) (Osaki et al., 1999) белки структурно сходны с SoxB1 и SoxD белками, соотв. (seeBox 1).

The regulation of Sox protein expression and activity

Активность Sox может регулироваться на многих уровнях. Белки Sox функционируют вместе с факторами партнерами, чтобы осуществить свое действие. Однако, экспрессия самих Sox генов часто является предметом ауторегуляции или контроля со стороны др. Sox белков. Экспрессия Sox также регулируется пост-транскрипционно с помощью микроРНК (Peng et al., 2012; Xu et al., 2009b) (see Box 2). Функция Sox белка, как известно, зависит от дозы (Pevny and Nicolis, 2010), так что модулирование уровней Sox белков является важным способом регуляции. Кроме того, активность Sox белков в клетках модулируется с помощью ковалентных модификаций или с помощью взаимодействий с разными белками. Так, Sox-зависимая регуляция пересекается с сигнальными системами, такими как сигнальные пути sonic hedgehog (Shh) и Wnt, в которых Sox-Gli и Sox-β-catenin осуществляются взаимодействия, соотв. (Bernard and Harley, 2010; Leung et al., 2011; Malki et al., 2010; Oosterveen et al., 2012; Peterson et al., 2012).

Box 2. Modulation of Sox protein expression levels by microRNAs

Sox (SRY-related HMG-box) protein expression levels are modulated post-transcriptionally by microRNAs (miRNAs, miRs), which repress the translation and/or promote the degradation of their target mRNAs. Several examples of such regulation are detailed below.

miR-145 expression is highly upregulated during the differentiation of human embryonic stem cells (ESCs). miR-145 directly targets 3' UTRs (untranslated regions) of the mRNAs of Sox2 and other 'core pluripotency factors', and promotes differentiation into mesoderm and ectoderm lineages (Xu et al., 2009b).

miR-200 family members are expressed at high levels in mouse ESCs and neural stem/progenitor cells. Sox2 is directly targeted by miR-200c, whereas Sox2 trans-activates the promoter of the miR-200c/141 gene, thereby forming a negative-feedback loop (Peng et al., 2012). This miR-200-mediated negative regulation may lead to gradual reduction in Sox2 levels during neural differentiation. During oligodendrocyte development in the CNS, SoxD proteins (Sox5/6) are expressed in precursor cells and repress oligodendrocyte differentiation, whereas SoxE proteins (Sox9/10) promote oligodendrocyte differentiation (Stolt et al., 2006). miR-219, the expression of which is induced when oligodendrocytes differentiate, directly represses Sox6 expression, which enables the rapid transition of proliferating oligodendrocyte precursors to oligodendrocyte myelination (Dugas et al., 2010; Zhao et al., 2010).

miR-124-mediated Sox9 repression is reported to be important for neurogenesis in the adult mammalian brain (Cheng et al., 2009). miR-124 is expressed at low levels in stem cell astrocytes and transit amplifying cells, whereas it is upregulated in neuroblasts in the subventricular niche and represses Sox9 expression, permitting neuronal differentiation.

Различные пост-трансляционные модификации также модулируют активность, стабильность и внутриклеточную локализацию Sox2, Sox9 и др. Sox белков. Напр., исследования на культивируемых клетках показали, что Sox2 является предметом различных ковалентных модификаций, таких как фосфорилирование (Jeong et al., 2010; Van Hoof et al., 2009), сумоилирование (Tsuruzoe et al., 2006), ацетилирование (Baltus et al., 2009), метилирование (Zhao et al., 2011) и гликозилирование (Jang et al., 2012) (Fig. 2), хотя биологическое значение этих модификаций во время эмбриогенеза неизвестно. Интересно, что регионы, в которых могут появиться пост-трансляционные модификации Sox2, расположены в двух коротких аминокислотных участках: один в домене HMG и др. в C-терминальном домене, это указывает на то, что эти модификации могут конкурировать или кооперировать др. с др. Напр., Sox2 фосфорилируется по двум регионам. Фосфорилирование треонина в домене HMG с помощью Akt киназ увеличивает стабильность белка путем ингибирования обеспечиваемого с помощью ubiquitin протеолиза (Jeong et al., 2010), тогда как фосфорилирование сериновых остатков в C-терминальном домене ведет к зависимому от фосфорилирования сумоилированию соседнего лизинового остатка (Van Hoof et al., 2009). Ацетилирование может также регулировать активность Sox белка. Ацетилирование с помощью p300 лизинового остатка вблизи сигнала ядерной локализации в Sry, в регионе сигнала ядерного экспорта в Sox2, способствует импорту в ядро или экспорту из ядра, соотв. (Baltus et al., 2009; Thevenet et al., 2004). Поскольку эти два сайта сильно законсервированы, то эти реакции ацетилирования могут тонко регулировать субклеточную локализацию широкого круга Sox белков. Fig. 2.

В немногих случаях влияние модификаций Sox белка было продемонстрировано на развивающихся эмбрионах. Sry и Sox9 фосфорилируются protein kinase A (PKA), это усиливает их активность связывания с ДНК (Malki et al., 2010). Это фосфорилирование Sox9 также ведет к его транслокации в ядро в клетках семенников (Malki et al., 2010), и существенно в клетках нервного гребня (NC) для Sox9-Snail взаимодействия, которое способствует отделению NC (Liu et al., 2013). Функциональное значение сумоилирования лучше всего продемонстрировано на SoxE белках в развитии NC. Сумоилирование SoxE ингибирует развитие NC, вызывая потерю пигментации (Taylor and Labonne, 2005). Сумоилированные SoxE белки неспособны взаимодействовать с ко-активаторами CREB-binding protein (CBP)/p300, и вместо этого рекрутируют Grg4 ко-репрессор (Tle4, transducin-like enhancer of split 4), это ведет к сильному ингибированию генов мишеней для SoxE (Lee et al., 2012). Напротив, интересно отметить, что сумоилирование SoxE способствует развитию не-сенсорных краниальных плакод (Taylor and Labonne, 2005).

Mechanism of action: Sox proteins complex with partner factors

Важной характеристикой Sox белков является то, что они в целом осуществляют свою функцию регуляции генов только путем образования комплексов с транскрипционными факторами партнерами (Kamachi et al., 2000; Kondoh and Kamachi, 2010). Т.о., функциональный Sox-связываюший сайт сопровождается сайтом связывания для второго белка партнера, который необходим для зависимой от Sox регуляции транскрипции, а соединение одиночного Sox белка с ДНК не ведет к активации транскрипции или репрессии (e.g. Kamachi et al., 2001;Yuan et al., 1995) (Fig. 3A).

Т.к. Sox белки во многих случаях взаимодействуют с факторами партнерами в отсутствие ДНК, то было предположено, что комплексы Sox-партнер м. формироваться первыми и затем распознавать сайты мишени ДНК как комплексы (Fig. 3A). Для SoxB1/C/F белков их факторами партнерами являются гетерологичные транскрипционные факторы, принадлежащие семействам белков, таких как семейства Pou и Pax. Белки SoxE, напротив, обнаруживают два способа взаимодействий с партнерами: один, который использует гетерологичных партнеров, и др., который необходим для гомологичной димеризации. SoxD также димеризуются посредством своего coiled-coil мотива димеризации. Партнерские факторы для SoxH пока не определены.

Классическим примером регуляторных мишеней для комплексов Sox-партнер являются энхансер Fgf4 (fibroblast growth factor 4), который активируется с помощью Sox2, и Pou5f1/Oct4 (POU domain, class 5, transcription factor 1) в эмбриональных стволовых клетках (ESCs) (Ambrosetti et al., 1997; Yuan et al., 1995) и энхансер для δ-crystallin DC5, который активируется с помощью Sox2 и Pax6 (paired box gene 6) во время развития хрусталика (Kamachi et al., 1995; Kamachi et al., 2001). В обоих случаях энхансеры активируются с помощью совместного соединения Sox2 и фактора партнера, а мутации в сайте связывания для Sox2 или для ко-фактора инактивируют энхансер.

Связывание последовательностей сайта комплекса Sox2-партнер является не простой суммой необходимых связывающих последовательностей, определяемых отдельными факторами (Fig. 3B,C). Напр., замещение Pax6-связывающего сайта в последовательности DC5, связываемой комплексом Sox2-Pax6 на консенсусную последовательность связывания Pax6 инактивирует энхансер (Kamachi et al., 2001). Сходным образом, последовательность, связываемая Sox9 димером, обнаруживаемая в энхансерных генах, ассоциированных с развитием хондроцитов, т.е. в генах коллагенов, отклоняется существенно от Sox консенсусной связывающей последовательности (Bridgewater et al., 2003;Dy et al., 2012; Han and Lefebvre, 2008) (Fig. 3D). Доказательства показывают, что комплекс Sox с его фактором партнером предполагает специфическую конформацию для осуществления регуляции транскрипции после соединения с его уникальной последовательностью мишенью (Kamachi et al., 2001).

Осуществляет ли комплекс Sox-патнер активацию транскрипции или репрессии в зависимости от того рекрутируется ли комплекс как ко-активатор или репрессор. В самом деле, недавний протеомный анализ идентифицировал Trrap ко-активаторный (transformation/transcription domain-associated protein), NcoR/SMRT ко-репрессорный (Ncor1/2, nuclear receptor co-repressors 1/2) и NuRD ко-репрессорный комплексы как строго взаимодействующие ко-факторы для Sox2 (Engelen et al., 2011), подтверждая, что Sox2 может участвовать в активации и репрессии транскрипции в зависимости от ко-фактора, рекрутируемого с помощью комплекса Sox2-фактор партнер.

Популярный способ характеристики потенциала трансактивации/репрессии транскрипционного фактора заключается в вырезании регионов его доменов, не связывающих ДНК и слиянии его с ДНК-связывающим доменом др. белка, такого как GAL4 белок, который соединяется с ДНК в качестве димера. Если возникающий в результате слияния белок может рекрутировать ко-активаторы в этом контексте, то он должен активировать репортерный ген, а регион белка отмечается как 'активационный домен', который может рекрутировать ко-активатор в определенном молекулярном контексте. 'Репрессорный домен', который может рекрутировать ко-репрессор определяется аналогично. Различные домены Sox белков, показаные на Fig. 1 были определены в этом значении. Напр., SoxB1 белки, обладающие активационным доменом, участвуют в процессе трансактивации, напр. те, что появляются в энхансерах Fgf4 и δ-crystallin (Ambrosetti et al., 1997; Kamachi et al., 2001; Yuan et al., 1995), тогда как SoxB2 белки с репрессорным доменом участвуют в трансрепрессивных процессах (Bylund et al., 2003; Uchikawa et al., 1999).

Однако важно подчеркнуть, что эти подходы по слиянию ДНК-связывающего домена, не выявляют полного репертуара регуляторного потенциала транскрипционного фактора или комплекса Sox-партнер. Напр., взаимодействие Sox2 с ко-репрессором (Engelen et al., 2011) не идентифицируется при использовании метода слияния (Kamachi et al., 1999; Kamachi et al., 1998). Более того, хотя SoxD белки не обладают активационным/репрессорным доменами, исходя из метода слияния ДНК-связывающего домена, Sox6 , как известно, взаимодействует с ко-репрессором CtBP (C-terminal binding protein) и репрессирует экспрессию Fgf3 во время развития внутреннего уха (Murakami et al., 2001). Было также продемонстрировано, что Sox9 действует как активационным, так и репрессивным способом в зависимости от сайта мишени (и, следовательно, партнерского фактора), при репрессивном способе Sox9 рекрутирует Gli белки в качестве партнерских факторов (Leung et al., 2011). Более того, Sox9 взаимодействует с Runx2 (runt related transcription factor 2) и ингибирует Runx2-зависимую трансактивацию специфичных для остеобластов генов (Zhou et al., 2006). Следовательно, активность, регулирующая транскрипцию комплекса Sox-партнер д. оцениваться в индивидуальных контекстах клеток и ДНК мишеней.

Sox-partner exchange allows stepwise progression of developmental processes

Некоторые комплексы Sox-партнер могут активировать экспрессию своих собственных соответствующих генов, которые стабилизируют состояние клеток (Kondoh and Kamachi, 2010; Kondoh et al., 2004), как это наблюдается в случае Sox2 и Pou5f1/Oct4 (Fig. 4A) Однако замещение любого из компонентов комплекса может приводить к крупномасштабным изменениям в генах мишенях, которые в свою очередь могут вносить вклад в дальнейшее развитие. Fig. 4.

В одном случае, пара Sox-партнер активирует ген для др. транскрипционного фактора, который затем функционирует как новый Sox партнер (Fig. 4B). Напр., во время развития меланоцитов из NC, пара Sox10-Pax3 активирует экспрессию транскрипционного фактора Mitf (microphthalmia-associated transcription factor), который затем действует в качестве партнера для Sox10, чтобы активировать Dct (dopachrome tautomerase) и Tyr (tyrosinase) гены, участвующие в дифференцировке меланоцитов (Bondurand et al., 2000; Ludwig et al., 2004; Murisier et al., 2007). Во втором случае, комплекс Sox-партнер может активировать второй ген Sox, который действует на следующей ступени, используя тот же самый фактор партнер, как например при Sry-Sox9 переключении во время развития гонад (Fig. 4C).

Др. пример такого онтогенетического переключения наблюдается во время развития нервной трубки (Fig. 5A). В нервной трубке эмбрионов, клетки нейральных предшественников в вентрикулярной зоне экспрессируют SoxB1 белки, тогда как постмитотические предшественники в субвентрикулярной зоне экспрессируют SoxC белки (Bergsland et al., 2011; Tanaka et al., 2004; Uwanogho et al., 1995). Механизм, лежащий основе этого переключения SoxB1-SoxC, не охарактеризован. SoxB1 и SoxC белки формируют комплексы с Pou3f факторами (напр. Pou3f2/Brn2), которые экспрессируются и локализуются в ядре в вентрикулярной и субвентрикулярной зонах. Переключение экспрессии Sox изменяет профиль генной экспрессии клеток с SoxB1-Pou3f группы мишеней на SoxC-Pou3f группу мишеней. Эти наборы генов мишеней показывают некоторое перекрывание, напр., Nes (nestin) (Tanaka et al., 2004), приводя к градированному скорее, чем к резкому изменению между клетками. Fig. 5.

Developmental functions of Sox group proteins

Упомянутые выше способы действия регуляции, зависимой от Sox белков, обнаруживаются в различных онтогенетических процессах и имеются строгие ассоциации между индивидуальными Sox группами и специфическими клонами клеток. Часто наблюдается, что члены одной и той же группы Sox, выполняются эквивалентные функции, экспрессируются в одной и той же развивающейся ткани (напр. SoxB1 белки в ЦНС, SoxE белки в NC и SoxF белки в сосудистой системе), хотя их точные пространственные и временные паттерны экспрессии в ткани слегка отличны. Эта ситуация создает функциональное перекрывание между членами группы, которые совместно регулируют одни и те же мишени, это защищает онтогенетические процессы против генетических вариаций у индивидуальных животных. Однако вклад индивидуальных членов Sox группы в онтогенетический процесс не всегда эквивалентен в отношении времени экспрессии, уровней экспрессии и активности белка, как, например, при минорном вкладе Sox8 среди SoxE белков в развитии тканей, производных NC (Kellerer et al., 2006; Stolt et al., 2005). Задокументированные случаи Sox-зависимой регуляции генов в разных онтогенетических контекстах представлены в Table 1, подчеркивают взаимодействия Sox-партнер. Интересно, что члены одной и той же группы Sox стремятся взаимодействовать с одним и тем же фактором партнером, даже в разных клонах, напр. Sox10-Mef2c в NC в противовес Sox9-Mef2c в хондрогенезе. Мутантные и после тканеспецифичных нокаутов фенотипы у мышей, также как и врожденные нарушения у людей, ассоциированные с функцией белков Sox, также установлены. Репрезентативные случаи клон-специфичной регуляции с помощью определенных Sox групп суммированы ниже. Table 1.

Examples of Sox factor participation in the developmental processes

The Sox2-Pou5f1/Oct4 complex in embryonic stem cells and the epiblast

Многие гены, экспрессируемые ESC, такие как Fgf4, регулируются с помощью Sox2-Pou5f1/Oct4 комплекса (Boyer et al., 2005; Chen et al., 2008; Kondoh and Kamachi, 2010). Т.к. эти гены, включают и самих себя Sox2 и Pou5f1, то очевидно, что состояние ESC sстабилизируется с помощью ауторегуляционной петли. Кроме того, Sox2 и Pou5f1/Oct4 являются двумя из важных 4-х транскрипционных факторов, первоначально идентифицированных для продукции induced pluripotent stem cell (iPSC) (Takahashi and Yamanaka, 2006), указывая тем самым на их жизненно важный вклад в состояние ESC. Функция Sox2-Pou5f1/Oct4 комплекса также существенна для образования внутренней клеточной массы предимплантационных эмбрионов, из которой происходят ESCs (Avilion et al., 2003), и для эпибласта постимплантационного эмбриона. Однако этот комплекс подавляется у эмбрионов после инициации соматической дифференцировки (Iwafuchi-Doi et al., 2012). У эмбрионов рыбок данио комплекс SoxB1-Pou5f1 также регулирует процессы раннего развития, включая формирование паттерна эмбриона (Okuda et al., 2010; Onichtchouk et al., 2010; Shih et al., 2010).

SoxB1 proteins in neural development

В нервной пластинке (ткань нейральных эмбриональных предшественников) экспрессируется Sox2 (Kishi et al., 2000; Takemoto et al., 2011; Uwanogho et al., 1995), эта экспрессия сохраняется во всех нейральных предшественниках и стволовых клетках в течение всей жизни (Pevny and Placzek, 2005; Pevny and Nicolis, 2010; Suh et al., 2007). Предположительно тот же самыйe Sox2 белок рекрутирует различные партнерские белки во время развития, выполняя тем самым контекст-зависимую регуляторную функцию в дополнение к Pou3f белкам, которые являются общими партнерами для Sox2 во время нейрального развития (Tanaka et al., 2004). SoxB1 белки поддерживают состояние стволовых клеток и клеток предшественников путем предупреждения перехода к более продвинутой онтогенетической стадии, которая маркируется экспрессией SoxC (Graham et al., 2003). Кроме того, возможно, что SoxB1 белки также поддерживают жизнеспособность стволовых клеток и клеток предшественников, поскольку серьезное снижение активности SoxB1 приводит к массивной дегенерации нервной ткани (Ferri et al., 2004).

Важной регуляторной мишень для Sox2 в головном мозге является ген Shh, активность которого важна для поддержания стволовых клеток в гиппокампе и для развития гипоталамуса (Favaro et al., 2009; Zhao et al., 2012). Нижестоящие эффекторы пути hedgehog (Hh), белки Gli, в сою очередь, действуют как партнеры для Sox2 во время зависимой от сигнала Hh активации генов транскрипционных факторов, таких как Nkx2.2 (NK2 homeobox 2), Olig2(oligodendrocyte transcription factor 2), Nkx6.1 и Nkx6.2, которые характерны для нейральных предшественников вентральной части спинного мозга (Oosterveen et al., 2012; Peterson et al., 2012). Это пример зависимой от сигнала активации комплексовf Sox-партнер(Fig. 5B).

Экспрессия Sox3, др. SoxB1 белка, в основном перекрывается с Sox2 в нервной и сенсорных тканях (Dee et al., 2008; Nishimura et al., 2012; Okuda et al., 2006;Uchikawa et al., 2011; Wood and Episkopou, 1999). Sox3 сам по себе несущественен у мышей (Rizzoti et al., 2004; Weiss et al., 2003), но он защищает функцию Sox2 за счет функционального перекрывания (Iwafuchi-Doi et al., 2011; Rizzoti and Lovell-Badge, 2007). Sox1, третий SoxB1, сначала активируется слабо в части развивающейся передней части нервной пластинки, затем сильно в развивающемся спинном мозге, и. наконец, по всей нервной трубке эмбрионов мышей и кур (Cajal et al., 2012; Uchikawa et al., 2011; Wood and Episkopou, 1999). Функция Sox1 в основном общая таковой Sox2 и Sox3, хотя он обладает и уникальной функцией во время миграции нейральных предшественников в ганглиолярное возвышение (Ekonomou et al., 2005) и в хрусталиках (Nishiguchi et al., 1998).

Other Sox proteins in the nervous system

Sox21, белок группы SoxB2, с активностью, репрессирующей транскрипцию, часто совместно экспрессируется с Sox2 в нейральной, сенсорной и энтодермальной тканях (Uchikawa et al., 1999). Репрессирующая активность Sox21 модифицирует баланс между поддержанием клеток предшественников и прогрессией постмитотического нейрального развития, во время которого используется активность SoxC (Graham et al., 2003; Sandberg et al., 2005). В гиппокампе взрослых Sox21 репрессирует экспрессию транскрипционного репрессора Hes5 , чтобы способствовать нейрогенезу (Matsuda et al., 2012). Sox9 также экспрессируется в развивающейся ЦНС и важен для становления и поддержания мультипотентных нейральных стволовых клеток (Cheng et al., 2009;Scott et al., 2010). На поздних стадиях нервного развития Sox9 регулирует глиогенез в нервных стволовых клетках (Stolt et al., 2003), используя NFIA в качестве белка партнера (Kang et al., 2012). Среди глиальных клеток развитие олигодендроцитов совместно поддерживается ко-экспрессией Sox9 и Sox10 (Stolt et al., 2003), которая репрессирует экспрессию suppressor of fused (Sufu) (Pozniak et al., 2010).

SoxE proteins during neural crest development

Клетки нервного гребня отсоединяются от дорсальной границы закрывшейся нервной трубки и дают периферическую нервную систему и меланоциты, а также (в цефалическом регионе) предшественники мышц и костей. Член семейства SoxE Sox9 экспрессируется первоначально в популяции клеток, компетентных давать NC, присутствующих на дорсальной части нервной трубки (Cheung and Briscoe, 2003). Когда. эти клетки мигрируют от нервной трубки, то экспрессия Sox10,, главного регулятора NC, активируется зависимым от Sox9 образом (Betancur et al., 2010). Sox9 кооперирует с Ets1 и cMyb, чтобы активировать Sox10 в краниальной части NC (Betancur et al., 2010). Sox10 сначала взаимодействует со следующими факторами партнерами: Mef2c для краниальной части NC (Agarwal et al., 2011); Pax3 для меланоцитов (Bondurand et al., 2000); и Pou3f1/2 для развития Шванновских клеток (Kuhlbrodt et al., 1998). Эти комплексы Sox10-партнер затем активируют второй набор генов партнеров для Sox10, такие как Mitf для меланоцитов (Bondurand et al., 2000) и Egr2 для Шванновских клеток (Ghislain and Charnay, 2006; Reiprich et al., 2010), активируя тем самым гены, характерные для их соотв. терминально дифференцированных клеток, напр. connexin 32 (Gjb1) и myelin protein zero во время развития Шванновских клеток (Bondurand et al., 2001;LeBlanc et al., 2007).

Sox2 in the sensory placodes

Сенсорные плакоды (т.e. носовые, хрусталиковые, отические, плакоды вкусовых зачатков, а также гипофизарная плакода), которые являются предшественниками сенсорных тканей, развиваются из цефалической эктодермы и экспрессируют Sox2 в качестве ключевого регулятора (Okubo et al., 2006; Schlosser et al., 2008; Uchikawa et al., 2011; Wood and Episkopou, 1999). Все эти плакоды экспрессируют N-cadherin (cadherin 2, Cdh2) Sox2-зависимым способом во время их морфогенеза (Matsumata et al., 2005). Pax6 и Pou2f1 (Oct1) действуют в качестве партнеров Sox2 во время развития носовой и хрусталиковой плакоды (Donner et al., 2007; Kamachi et al., 1998;Kamachi et al., 2001). Гипофизарная плакода также экспрессирует Sox3, а дефицит Sox3 вызывает дефекты гипофиза у мышей, указывающие на важную роль Sox3 в этой ткани (Rizzoti et al., 2004).

Отические плакоды экспрессируют Sox9 и Sox2 (Mak et al., 2009), оба выполняют специфические роли во время развития внутреннего уха. Sox9 участвует в раннем развитии отоциста (Saint-Germain et al., 2004), а его мутационное нарушение у мышей ведет к неспособности инвагинации отической плакоды (Barrionuevo et al., 2008). Sox2 участвует в продукции и поддержании нейральных предшественников в отоцисте, т.e. в сенсорном участке. Специфичная для внутреннего уха потеря экспрессии Sox2 у мутантных мышей приводит к потере нейральных компонентов: волосковых и поддерживающих клетокs (Kiernan et al., 2005). Во время развития волосковых клеток Sox2 кооперирует с комплексом Six1-Eya1, чтобы активировать bHLH protein ген Atoh1 (Ahmed et al., 2012; Neves et al., 2011; Neves et al., 2012). Sox2 и Atoh1 затем кооперируют с главными клетками для развития волосковых клеток, которое начинается после подавления Sox2 (Dabdoub et al., 2008). Аналогичный сценарий происходит во время развития нейронов вестибуло-кохлеарного ганглия, где bHLH белками являются neurogenin 1 и Neurod1 (Evsen et al., 2013;Puligilla et al., 2010).

SoxG (Sox15) in skeletal muscle regeneration

Sox15-нулевые мыши в основном нормальны, но обнаруживают дефекты регенерации скелетных мышц из сателлитных клеток, которые являются мышечными стволовыми клетками для регенерации (Lee et al., 2004; Maruyama et al., 2005). Показано, что Sox15 рекрутирует Fhl3 (four and a half LIM domains 3) в качестве фактора партнера, чтобы регулировать ген Foxk1 gene (forkhead box protein K1), который важен для хода клеточного цикла клеток миогоенных предшественников (Meeson et al., 2007).

The Sox trio (Sox9 and Sox5/6) in chondrogenesis during skeletal development

Критическая роль Sox9 во время развития скелета впервые показана на гетерозиготных мутациях SOX9 у человека, где они были идентифицированы как причина campomelic dysplasia, синдрома скелетной дисморфологии, ассоциированного с превращением мужского пола в женский (Foster et al., 1994;Wagner et al., 1994). Sox9^+/- гетерозиготные мутантные мыши погибали перинатально из-за скелетных аномалий (Bi et al., 2001). Sox9 экспрессируется на высоком уровне во всех хондроцитарных клонах, от мезенхимных предшественников хондроцитов до гипертрофических хондроцитов, обнаруживая профиль экспрессии, сходный с таковым для типа II коллагенового гена Col2a1 (Ng et al., 1997; Zhao et al., 1997), и он является существенным в течение всей этой ст. развития (Dy et al., 2012). Соединение Sox9 с Col2a1 интронным энхансером необходимо для активации гена Col2a1 (Bell et al., 1997; Lefebvre et al., 1997), но сильная активация в 48 bp Col2a1 минимального энхансера происходит только, когда Sox9 и SoxD белки Sox5 и Sox6 (Sox5/6) вместе соединяются с несколькими сайтами в энхансере (Lefebvre et al., 1998). та же самая комбинация Sox9 и Sox5/6, известная как 'Sox трио' участвует в активации многих внеклеточных генов матрикса, напр. aggrecan (Acan) и Col11a2, которые секретируются хондроцитами (Han and Lefebvre, 2008). Это 'Sox trio' прежде всего функционирует как комбинация Sox9 гомодимера м множественных Sox5/6 димеров, которые соединяются с соседними сайтами ДНК (Fig. 4D). В самом деле, индивиды с мутациями в домене димеризации SOX9 обнаруживают campomelic dysplasia , не вызывая обращения пола (Bernard et al., 2003; Sock et al., 2003). В соответствии с этим, одиночные нокауты Sox5 или Sox6 у мышей ведут к умеренным скелетным аномалиям, тогда как двойной нокаут Sox5/6 ведет к отсутствию хондрогенеза, несмотря на нормальную экспрессию Sox9 (Smits et al., 2001), подтверждая тем самым функциональную кооперацию SoxD и SoxE белков во время хондрогенеза. Молекулярный механизм, лежащий в основе кооперации SoxD-SoxE пока неясен.

Sry and Sox9 in sex determination and testis development

после открытия SRY/Sry (Gubbay et al., 1990; Sinclair et al., 1990), было установлено участие Sox9 в детерминации мужского пола на базе генетического анализа у людей campomelic дисплазии, при которой большинство XY индивидов с гетерозиготными мутациями SOX9 обнаруживали превращение мужского пола в женский (Foster et al., 1994; Wagner et al., 1994). У эмбрионов мышей Sry экспрессируется временно между E10.5 и E12.5 в соматических поддерживающих клетках недетерминированных, это запускает дифференцировку этих клеток в клетки Сертоли во время последующего развития. Sry непосредственно активирует Sox9 синергично со steroidogenic factor 1 (Sf1, Nr5a1) посредством специфичного для семенников энхансера Sox9 (Tes) (Sekido and Lovell-Badge, 2008). После этого экспрессия Sox9 активируется на уровне ниже критического, его экспрессия поддерживается в клетках Сертоли посредством петель позитивных обратных связей, включая авторегуляцию, при этом Sox9 активирует энхансер Tes совместно с Sf1. Sox9 затем активирует др. гены, которые играют критические роли во время развития семенников, такие как Amh (anti-Mullerian hormone) и Pgds (prostaglandin D synthase) (Fig. 4C); Amh активируется с помощью кооперативного действия Sox9 и Sf1 (De Santa Barbara et al., 1998), тогда как Pgds активируется с помощью Sox9 димера (Wilhelm et al., 2007). Др. SoxE ген, Sox8, также активируется в клетках Сертоли вследствие экспрессии Sox9, и играет важную роль в поддержании функции семенников на более поздних стадиях (Barrionuevo et al., 2009).

SoxF proteins in the initiation of endoderm development

Участие SoxF белков в развитии энтодермы впервые обнаружено у Xenopus (Hudson et al., 1997). У ранних мышиных эмбрионов SoxF белок Sox7 экспрессируется в примитивной энтодерме, тогда как др. SoxF белок, Sox17, экспрессируется в первую очередь в дефинитивной энтодерме. Во время происхождения энтодермы от эпибласта комплекс Sox2-Pou5f1/Oct4 переключается на Sox17-Pou5f1/Oct4 пару (Aksoy et al., 2013), как в случае, показанном на Fig. 5A. Клетки, экспрессирующие Sox7/17-интеркалируют др. с др., когда формируется дефинитивная энтодерма (Kwon et al., 2008). Sox17 нокаутные эмбрионы мыши обнаруживают тяжелые дефекты в формировании кишечной трубки (Kanai-Azuma et al., 2002). У рыб энтодермальный Sox17находится под контролем Sox32 (также известным как 'casanova'), специфичного для рыб SoxF (Dickmeis et al., 2001; Kikuchi et al., 2001). Во время более позднего энтодермального развития, Sox2 также участвует в регуляции развития передней кишки и трахеи у мышей (Que et al., 2009; Que et al., 2007).

SoxF proteins in vascular/lymphatic development

SoxF белки Sox7/17/18 экспрессируются в эндотелиальных клетках во время сосудистого развития у мышей. Первым указанием на функционирование SoxF в сосудистом развитии было предоставлено спонтанной мутацией у мышей Ragged, которая ведет к синтезу Sox18 с укороченным C-терминальным доменом (Pennisi et al., 2000b). Гомозиготные Ragged эмбрионы обнаруживают тяжелые сердечно-сосудистые дефекты, а также дефекты волосяных фолликулов (discussed below), преимущественно благодаря доминантно-негативным эффектам на др. SoxF и родственные Sox белки (Pennisi et al., 2000b). Напротив, Sox18-нулевые нокаутные мыши жизнеспособны и обнаруживают лишь минорные дефекты покровов (Pennisi et al., 2000a). Sox17 нокаутные мышиные эмбрионы обнаруживают сердечно-сосудистые дефекты, тогда как эмбрионы с двойным нокаутом Sox17/18 имеют более тяжелые дефекты, чем одиночные нокауты Sox17 в регионах, где Sox7 экспрессируется очень слабо. Sox7-нулевые эмбрионы погибают около E14.5 из-за сердечно-сосудистых эффектов (Wat et al., 2012). Эти результаты подтверждают перекрывание функций Sox7/17/18 (Sakamoto et al., 2007). Считается, что эти SoxF белки играют важную роль во время становления и поддержания целостности кровеносных сосудов (Downes et al., 2009), используя Mef2c (myocyte enhancer factor 2C) в качестве фактора партнера (Hosking et al., 2001) и с помощью регуляции экспрессии Vcam1 (vascular cell-adhesion molecule 1) (Hosking et al., 2004), N-cadherin и Mmp7 (metalloprotease 7) (Hoeth et al., 2012).

Sox18 участвует также в лимфатическом развитии. У человека мутации SOX18 вызывают синдром hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia, в котором участвует и лимфатическая дисфункция. У мышей Sox18 экспрессируется субнабором клеток кардинальных сен и непосредственно активирует транскрипцию гена Prox1 (prospero-related homeobox 1) путем соединения с его проксимальной частью промотора; экспрессия Prox1 затем заставляет эти клетки дифференцироваться в клетки лимфатических эндотелиальных предшественников (Fran?ois et al., 2008).

Sox proteins and hair follicle development

Волосяной фолликул, место роста волоса, представлен двумя тканевыми компонентами, дермальным сосочком из конденсированной мезенхимы и эпителиальными клетками волосяной луковицы, которые служат в качестве стволовых клеток для ости волоса, которые взаимодействуют др. с др., чтобы контролировать общий рост волоса. Sox2 и Sox18 играют главную регуляторную роль в дермальном сосочке, а Sox9 в волосяной луковице (Clavel et al., 2012; Driskell et al., 2009; Pennisi et al., 2000b). В коже спины мыши существуют 4 различных типа волос, которые продуцируются в три волны во время эмбриогенеза: остевые волосы во время первой волны (~E14.5), awl и auchene волоски во время второй волны (~E16.5), и зигзагообразные волоски во время третьей волны (E18.5). Sox2 экспрессируется в развивающемся сосочке во время первой и второй волн и в сосочках guard/awl/auchene волосков в течение всей жизни, но не в сосочках зигзагообразных волосков (Driskell et al., 2009). Специфичный для волосяного фолликула нокаут Sox2 ведет к нарушению роста non-zigzag волос (Clavel et al., 2012). Этот эффект инактивации Sox2 частично приписывается потере экспрессии BMP антагониста sclerostin domain-containing protein 1 (Sostdc1), непосредственно регуляторной мишени для Sox2 (Clavel et al., 2012). Все эмбриональные дермальные сосочки экспрессируют Sox18, но Sox18-нулевые мутантные мыши обнаруживают лишт уменьшение типа зигзагообразных волос (Pennisi et al., 2000a). Это различие в зависимости от Sox2 и в зависимости от Sox18 отличает non-zigzag и zigzag волоски. Однако, экспрессия доминантно-негативной формы Sox18 (Ragged) в гетерозиготном состоянии вызывает потерю auchene волос помимо зигзагообразных волос, а гомозиготное состояние ведет к полной потере волос (Pennisi et al., 2000b). Это наблюдение подтверждает, что ингибирование функции родственных белков, возможно Sox2, с помощью доминантно негативного Sox18. В компартменте волосяной луковицы Sox9 играет главную роль в развитии волос, а специфичный для кожи нокаут Sox9 приводит к потере стволовых клеток ости волос, приводя к алопеции (Vidal et al., 2005), тогда как потеря Sox9 репрессора Trps1 (a GATA-type transcription factor) вызывает гипертрихоз у людей (Fantauzzo et al., 2012). Кроме того, Sox21 экспрессируется в волосяной луковице и регулирует цикл волос (Kiso et al., 2009).

SoxC proteins have versatile functions

SoxC белки Sox4/11/12 экспрессируются широко в эмбриональных тканях, при этом наивысшие уровни экспрессии обнаруживаются в клетках нейральных и мезенхимных предшественников. Нокаутные по Sox4 и Sox11 мыши обнаруживают дефекты многих органов (Schilham et al., 1996; Sock et al., 2004), тогда как Sox12 нокаутные мыши в основном нормальны (Hoser et al., 2008). Однако различные комбинации гомо- и гетерозиготных SoxC мутаций обнаруживают, что непрерывные и накапливающиеся активности этих трех генов необходимы для широко распространенного развития органов; увеличивающаяся тяжелая гипоплазия органов обнаруживается со снижением дикого типа SoxC аллелей (Bhattaram et al., 2010). Частично SoxC-дефицитные эмбрионы (Sox11-/-, Sox4+/-Sox11+/-, etc.) также обнаруживают уродства разных органов. Напр., Sox4-/-Sox11-/- эмбрионы являются мелкими на E9.5 и обнаруживают чрезвычайно тяжелые дефекты органов и обширную клеточную гибель. Тем не менее, эти эмбрионы соотв. образом экспрессируют гены, участвующие в определении клонов клеток и в формировании эмбрионального паттерна, такие как Pax1/7, Otx2 (orthodenticle homolog 2), Shh и Bmp4 (bone morphogenetic protein 4) (Bhattaram et al., 2010). Это указывает на то, что SoxC белки играют важные роли во время раннего эмбриогенеза в поддержании клеток нейральных и мезенхимных предшественников скорее, чем в спецификации клеточных клонов. Подтверждением этому является то, что мишенью для SoxC служит Tead2 (TEA domain family member 2), Который является транскрипционным медиатором на пути передачи сигналов Hippo, которая является критической для регуляции размеров органов (Bhattaram et al., 2010).

Однако на более продвинутых стадиях развития SoxC белки регулируют клеточную дифференцировку и формирование тканевого паттерна. Напр., после инициации нейрогенеза в ЦНС экспрессия SoxC белков становится ограниченной постмитотическими дифференцирующимися нейронами, которые характеризуются экспрессией SoxB1 белков в клетках нейральных предшественников (Tanaka et al., 2004). Во время этой стадии мишенью для SoxC оказывается специфичный для нейронов ген тубулина Tubb3(tubulin β3, class 3) (Bergsland et al., 2006). Во время развития пронефросов у Xenopus, Sox11 и Wt1 (Wilms tumor 1 homolog) комбинируются, чтобы регулировать Wnt4, который важен для развития почечной ткани (Murugan et al., 2012).

Genome-wide approaches to studying Sox proteins: new interacting partners, interacting sites and an emerging pioneer factor function

Недавняя разработка высоко производительных протеомных и геномных подходов сделала возможным систематическую идентификацию белков, взаимодействующих с Sox2 и геномных мест, связывающих Sox2. Напр., Engelen et al. (Engelen et al., 2011), используя линию нейральных стволовых клеток, идентифицировали серию взаимодействующих с Sox2 белков, включая 19 транскрипционных факторов как кандидатов на роль партнеров Sox2, помимо взаимодействующих с Sox2 ко-активаторов и ко-репрессоров, описанных выше. Среди транскрипционных факторов, chromodomain helicase DNA-binding protein 7 (Chd7) был исследован и было показано, что он тесно соединяется с геномными позициями, занимаемыми Sox2 вблизи многих генов. Более того, нокдаун Sox2 снижал число соединений и Sox2 и Chd7, и снижал экспрессию потенциальных генов мишеней способом аналогичным, как и при нокдауне Chd7, демонстрируя, что Chd7 выступает в качестве важного партнера для Sox2 в нейральных стволовых клетках. Кроме того, Chd7 совместно локализуется с Sox2 геномах ESC (Schnetz et al., 2010). Более того, используя протеомные подходы, Sox21 был обнаружен в ассоциации с Sox2 во время дифференцировки ESC (Mallanna et al., 2010).

Анализ геномных регионов, связывающих Sox2 и др. факторы (Boyer et al., 2005;Chen et al., 2008) не только подтвердил, что Sox2 и Pou5f1 являются функциональными партнерами в регуляции ESC, но и также показал, что одни и те же геномные сайты часто кроме того связаны с др. транскрипционными факторами, такими как Nanog. Эти наблюдения подтверждают, что партнерство между Sox белками и их совместно соединяющимися с ДНК белками служит основой комплексов транскрипционных факторов высшего порядка.

Необходимо отметить, что хотя ESCs и др. клетки, культивируемые in vitro,н являются обильными источниками материала для таких высокопроизводительных исследований, эти культивируемые in vitro клетки могут отличаться от реальных эмбриональных клеток. Напр., oestrogen receptor-related b (Esrrb) был идентифицирован как партнер Sox2 в ESCs (Hutchins et al., 2013) и было показано, что он важен для поддержания ESC в бессывороточной культуральной среде (Festuccia et al., 2012; Martello et al., 2012), но в нормальном эмбриогенезе Esrrb не экспрессируется в собственно эмбрионе, а необходим только для развития плаценты (Mitsunaga et al., 2004; Pettersson et al., 1996). В будущем анализ клеток, выделенных из эмбриональных тканей, необходимо оценивать in vivo в отношении этих взаимодействий.

Недавно идентифицированная функция транскрипционных факторов в качестве пионерских (Liber et al., 2010;Xu et al., 2009a) также может быть применена и к Sox белкам. Соединение фактора первым с регуляторным регионом не выявляет активации гена, но помещает ген в состояние, ведущее к транскрипции. Последующее рекрутирование дополнительных транскрипционных факторов к этому месту или замещение пионерского фактора на исполнительный фактор д. активировать гены, которые характерны для дифференцированных клеток (Bergsland et al., 2011). Sox2-связываюшие геномные сайты в ESCs часто ассоцируют с такими генами, которые не экспрессируются в ESCs, но активируются, напр., в клетках нейральных предшественников. Более того, многие геномные сайты, связывающие SoxB1, присутствующие в клетках нейральных предшественников, участвуют в регуляции нейрон-специфических генов, которые будут активированы позднее, когда SoxB1 будут замещены на SoxC (Bergsland et al., 2011), подтверждая тем самым, что Sox белки обладают в целом функциями факторов первопроходцев (pioneer). Если эти SoxB1 факторы, в самом деле, действуют как пионерские, то их нокдаун д. будет влиять на присоединение второго фактора, ингибируя тем самым ход развития.

Conclusions and perspective

As exemplified by the cases documented in this Primer, Sox proteins do not exert their activating or repressive regulatory functions when they bind to DNA on their own, but instead bind specific DNA sequences in combination with partner proteins to exert their effects. The combinatorial code of target specificity produced by Sox proteins and their partner proteins (the 'Sox-partner code') (Kamachi et al., 2000; Kondoh and Kamachi, 2010) ensures the stringent selection of target genes in the genome. In addition, changes in one component of the Sox-partner complex facilitate the stepwise progression of developmental processes, whereas the formation of co-activating regulatory loops between Sox and its partner proteins stabilizes the state of cell differentiation (Kondoh and Kamachi, 2010; Kondoh et al., 2004). These basic principles will broadly apply to other transcription factor families that function as transcription factor complexes.

The recent advancement of genome-wide, high-throughput approaches holds promise to gaining an overall view of the gene regulatory networks that operate in the spatiotemporal dynamics of embryogenesis. Availability of more microscale analysis will be of great help in the analysis of embryonic tissues. To inquire into and to experimentally validate the regulatory networks in developing embryos, the refinement of gene knockout/knock-in technologies, such as inducible systems and CRISPR/Cas technology-based tailor-made gene manipulations (e.g. Cong et al., 2013) will make invaluable contributions. Such approaches will allow highly time-resolved and tissue-restricted analysis of the impact of changes in the activity of Sox or other transcription factors. Such molecular manipulations could include mutations in the Sox-partner molecular interface. In this respect, the information that lags behind the above-mentioned advances is the structural characterization of Sox-partner complexes. The structural data available to date are only those of DNA-bound Sox HMG domains (e.g. Rem?nyi et al., 2003), rather than real complexes of full-length Sox and partner factors. Solving the three-dimensional structures of representative Sox-partner complexes on target DNA will contribute greatly to the elucidation of Sox partner-dependent regulations at the molecular level.

Sox proteins: regulators of cell fate specification and differentiation Yusuke Kamachi and Hisato Kondoh Development140, 4129-4144. 2013

Sox proteins: regulators of cell fate specification and differentiation
Yusuke Kamachi and Hisato Kondoh
Development140, 4129-4144. 2013