Посещений: 
TREFOIL FACTORS
|
|
TREFOIL FACTORS: INITIATORS OF MUCOSAL HEALINGDouglas Taupin, Daniel K. Podolsky
Nature Reviews Molecular Cell Biology 4, No 9, 721 -732 (2003); doi:10.1038/nrm1203 |
|
|
Maintaining the integrity of the gastrointestinal tract, despite the continual presence of microbial flora and injurious agents, is essential. Epithelial continuity depends on a family of small, yet abundant, secreted proteins — the trefoil factors (TFFs). TFFs protect mucous epithelia from a range of insults and contribute to mucosal repair, although the signalling events that mediate these responses are only partially understood.
|
Восстановление является инициальным репаративным процессом слизистой, при котором эпителиальные клетки распространяются и мигрируют через базальную мембрану и восстанавливают непрерывность поверхности клетками. Trefoil белки (TFFs) являчются существенными для обеспечния восстановления.
TFFs являются в 7–12-kDa резистентными к протеазам белками, которые секретируются слизь-производящими клетками желудка (TFF1 и TFF2) и кишечника (TFF3). Все три TFFs кодируются вместе в виде contig на человееской хромосоме 21.
Домен trefoil является мотивом из 38 или 39 аминокислот, содержащим 6 цистеиновых остатков, образующих три disulphide-связанных петли. In vivo, TFFs образуют два trefoil домена благодаря дисульфидным мостикам между цепочками (TFF1 м TFF3) или благодаря геномной дупликации (TFF2). Образование димеров является, по-видимому, существенным для некоторых функций TFF , но не для клеточной миграции.
Tff1-нулевые мыши обнаруживают желудочную гиперпролиферацию и образование аденом. Tff2-нулевые мыши выглядят нормально, но обнаруживают повышенную секрецию кислоты и являются чувствительными к повреждениям с помощью не-стероидных противо-воспалительных лекарств. Tff3-нулевые мыши также выглядт нормально, но фатально чувствительны к повреждениям толстого кишечника.
Ассоциированный с язвочками слизистый эпителий обнаруживает устойчивое и скоординированное увеличение экспрессии семейства TFF с распространением экспрессии в соседние не-метапластические железы. Выявлены новые энхансерные элементы внутри промоторов TFF1 и TFF2, включая элементы, которые обеспечивают скоординированую экспрессию. Транскрипция TFF3, специфическая для goblet клеток, обеспечивается посредством goblet-cell response element (GCRE) и вышестоящего silencer ингибитора. GCRE обнаруживается также в промоторе mucin MUC2, это согласуется с ко-регуляцией муцинов и TFFs.
TFFs обеспечивают заживление слизистой с помощью уникальных механизмов. В отличие от др. motogens, TFFs не являются митогенами и пока не выявлены для них рецепторы. Однако TFF2 и TFF3 активируют события сигнальной трансдукции, включая индукцию рецепторов epidermal growth factor (EGF) и фосфорилирование β-catenin, активацию extracellular signal-regulated kinase (ERK)/mitogen-activated protein kinase (MAPK) и предупреждение передачи апоптических сигналов.
Экспрессия мРНК и белка TFF1 часто снижена при раке желудка, это часто ассоциирует с соматическими мутациями в TFF1. Имеющиеся данные не подтверждают, что TFF2 или TFF3 играют роль супрессоров опухолей.
TFFs обнаруживают многие свойства, которые необходимы для терапевтической эффективности. TFFs являются компактыными, стабильными молекулами и оказывают защитные эффекты при оральном приёме. Возможными тепапевтичесими мишенями м.б. mucositis, которые сопровождают радиотерапию и химиотерапию, которые вызывают значительную смертность у раковых пациентов.
Сайт создан в системе
uCoz
