Установлен ряд Toll-like рецепторов у млекопитающих (свыше 10), но предполагается, что их примерно в трое больше ... Исследования Lena Alexopoulou показали, что TLR 3 распознает двунитчатые РНК, что связано с вирусной инфекцией.
Первоначально считалось, что Toll рецепторы распознают только бактерии и грибы. Но оказалось, что клетки распознают вирусы, включают гены цитокинов, которые обеспечивают воспалительную реакцию, которая является частью innate immunity. Типа-1 interferons, (IFN
a и IFN
B ), являются противовирусными агентами, специфически запускаемыми в ответ на TLR 3. Кроме того, активация TLR 3 обусловливает дифференцировку и созревание дендритных клеток, тем самым инициируются адаптивные иммунные реакции. Эта ассоциация указывает на то, что активация TLR 3 м. усиливать антивирусную реакцию и что антогонисты м. снижать immuno-pathology, котороая происходит из-за слишком значительной активацииTLR 3.
Также в 2001, Alan Aderem, director of the Institute for Systems Biology in Seattle, установил, что бактериальный flagellin является агонистом TLR 5.
4 В 1999 Aderem лаб. было установлено, что TLR 2 рекрутируются фагосомами макрофагов, где они проверяют содержимое и идентифицируют патогены, находящиеся внутри них.
9 В 2000 они сообщили, что разные TLRs комбинируют для увеличения репертуара распознавания с помощью этих germ-line рецепторов.
10
Работа с flagellin важна, во-первых, flagellin является прекрасным adjuvant и м. стимулировать адаптивную иммунную систему. Поняв, как flagellin активирует TLR 5, м. б. создать более пригодные вакцины.
Во-вторых, TLR 5, если они мутантны, м. обусловливать предрасположенность индивидов к инфекционным заболеваниям. "Установлено, что люди, которые имеют мутацию в Toll 5 более чувствительны к болезни Legionnaire's, которая вызывается Gram-негативными flagellated бактериями" объясняет Aderem. В-третьих, обсуждается механизм, с помощью которого разные TLRs сигналы вызывают разные исходы. "Toll рецепторы способны считыать штрих-коды с поверхности бактерий." TLR 5 и TLR 4 активируются, когда встречаются с Gram-отрицательными flagellate бактериями, подобными
Legionella. "Toll рецепторы снабжают информацией иммунные клетки о точной природе патогена и иммунная система отвечает соизмеримым образом."
MAL CONTENTS
Группа O'Neill's, изучающая сигнальную трансдукцию и функцию TLR на молекулярном уровне,пришла к TLRs через interleukin-1. В лаб. O'Neill's установили, что новый адапторный белок, названный Mal (MyD88-adapter-like), является специфическим для передачи сигналов TLR 4.
5 Почти все TLRs используют MyD88 для своей сигнальной трансдукции. Но, если MyD88 нокаутирован у мышей, а TLR 4 все еще работает, то MyD88 оказывается несущественным для передачи сигналов TLR 4. O'Neill и др. нашли. что Mal использует TLR 4, а не IL-1, это говорит о специфичности.
Др. группа из Yale, возглавляемая русским Medzhitov, также нашла Mal и назвала его TIRAP.
6 Они показали, что их адапторный белок необходим для TLR 4, но не для TLR 9.
В покоящихся клетках Toll-like рецепторы вставлены в мембрану, их цитозольная часть опускается во внутрь клетки. Добавление агониста, такого как LPS и MyD88, который является цитозольным белком, является мобилизующим и они взаимодействуют с цитозольной частью рецепторов. Это действует как толчок (scaffold) для др. белков, таких как kinase IRAK 4, чтобы они вступали в игру и начинали процесс передачи сигналов. Считалось, что все TLRs передают сигналы по одному и тому же пути, т.к. TLRs имеют сходные цитозольные домены. Но обнаружение Mal показало, что передача сигналов нуждается в специфичности. Др. словами, TLR 4 м. включать набор генов, которые др. TLRs включить не могут, а Mal является скорее всего частью регуляции этой специфичности.
INNATE-ADAPTIVE CONNECTION "What's becoming clearer is that Tolls themselves can give rise to specific and complex pathways. Innate immunity was always thought of as something global and quite crude, but now it might be more refined. If the immune system encounters bacteria, a bank of genes gets turned on. If it encounters a virus, a separate bank gets turned on. And each bank is tailor-made to fight the bacteria or virus. This tailoring of the immune system is probably being driven by Tolls through the recruitment of specific adapters for each Toll."
The TLRs were the missing puzzle pieces regarding the interface between innate and adaptive immune system, says Aderem. "We and others have been looking for this for 20 years. Once that last piece was in place, the field took off and our papers were cited over and over again."
BAR-CODED BACTERIA: Combined activation of Toll-Like Receptors (TLRs) produces different specific responses. In this example, Microbe 1 activates TLRs 4 and 5, and is therefore likely to be a Gram-negative, flagellated bacterium. Microbe 2 activates TLR 5 and TLR 2/6, and is therefore likely to be Gram-positive and flagellated. Because of slightly different specificities, Microbe 3 would elicit a different response. 
