Sauzeau, V. et al. Vav3 proto-oncogene deficiency leads to sympathetic hyperactivity and cardiovascular dysfunction. Nature Med. 11 June 2006 (doi:10.1038/nm1426)
Hunter, S. G. et al. Essential role of Vav family guanine nucleotide exchange factors in EphA receptor-mediated angiogenesis. Mol. Cell. Biol. 26, 4830–4842 (2006)
Рис.1. | The cardiovascular system in Vav3-/- mice.
Рис.2. | The RAS and endothelin systems in Vav3-/- mice.
Рис.3. | SNS activity is deregulated in Vav3-/- mice.
Рис.4. | Functional status of the kidneys of Vav3-/- mice.
Функция белков VAV была охарактеризована как нижестоящие рецепторы иммунного ответа. Теперь роль белков VAV расширилась, т.к. в двух сообщениях было показано. что эти белки важны также для функционирования и др. тканей. Sauzeau et al. установили, что потеря способствует постепенному развитию гипертензии и сердечно-сосудистой дисфункции у мышей, в то время как Hunter с коллегами продемонстрировал роль и VAV3 в качестве регуляторов ангиогенеза in vivo.
Три члена семейства VAV (-3) являются guanine nucleotide-exchange factors (GEFs) для Rho-семейства GTPases, и они обладают сходными регуляторными и каталитическими свойствами. Путем модулирования активностей Rho и Rac, они регулируют организацию цитоскелета. Несмотря на широко распространенную локализацию VAV2 и VAV3 в тканях мышей, большинство исследований сконцентрировалось на функции VAV в иммунной системе.
Чтобы выяснить др. функции VAV3, Sauzeau с коллегами получили Vav3-нокаутных мышей. Эти мыши имели высокое систолическое и диастолическое кровяное давление. Кроме того, эти мыши имели тахикардию и сердечно-сосудистые дефекты, напоминающие дефекты у людей, связанные с гипертонией. Предпринята попытка идентифицировать, ответственна ли renin-angiotensin system (RAS) или endothelin система - две важные физиологические цепочки (circuits), вовлекаемые в гипертензию - за Vav3-/- дефекты, для этого авт. измеряли уровни некоторых молекул. Они выявили высокие уровни renin, angiotensin-конвертирующего энзима и angiotensin II, это указывало на то, что RAS система вносит вклад в развитие сердечно-сосудистой дисфункции.
Хотя молекулярный механизм Vav3-/--обусловленной гипертензии еще предстоит выяснить, но Sauzeau с коллегами установили также, что уровни catecholamines (adrenaline, noradrenaline и dopamine) симпатической нервной системы (SNS) были повышены с момента рождения в плазме Vav3-/- мышей. Воздействие не-избирательным ингибитором β-adrenergic-рецепторов блокировало развитие гипертензии, тахикардии и фиброза сердца, указывая тем самым, что Vav3-/- сердечно-сосудистые дефекты обусловлены SNS-зависимой стимуляцией RAS.
Второе сообщение подчеркивает потенциальный механизм функции Vav белка в др. не-гематопоэтическом процессе: ангиогенезе. Используя дрожжевой двугибридный скрининг, Hunter et al. идентифицировали VAV3 в качестве партнера по связыванию рецепторной тирозин киназы, которая является важным регулятором ангиогенеза. Анализ делеционных мутантов в сочетании с иммунопреципитациями показал, что и VAV2 и VAV3 рекрутируются на фосфорилированные EphA2 рецепторы в клетках млекопитающих после воздействия EphA2 лиганда ephrin-A1.
Морфологический анализ эмбриональных фибробластов мышей показал, что Vav2- Vav3-дефицитные клетки имеют нарушенное распространение по ephrin-A1-покрытым поверхностям. Более того, активация VAV2 и VAV3 с помощью EphA2 рецептора индуцирует Rac1 GTPase активность и миграцию эндотелиальных клеток. Исходя из дефектов Vav2- Vav3-дефицитных клеток, авт. затем исследовали мышей Vav2-/- Vav3-/- и установили, что потеря как VAV2, так и VAV3 необходима для ephrin-A1-обусловленного ангиогенного ремоделирования in vivo.