MERLIN AND THE ERM PROTEINS IN SCHWANN CELLS, NEURONS AND GROWTH CONES
Nature Reviews Neuroscience V. 5. № 6. P. 462 -470 (2004) | |
 (Рис.1.) | Domain structure of merlin isoforms in relation to ezrin–radixin–moesin (ERM) proteins.  (Рис.2.) | A model for the activation of ezrin–radixin–moesin (ERM) proteins.  (Рис.3.) | Ezrin–radixin–moesin (ERM) proteins in nodes of Ranvier.  (Рис.4.) | Ezrin–radixin–moesin (ERM) proteins in growth cone.  (Рис.5.) | The association of the tuberous sclerosis complex 1 (TSC1) protein hamartin with neurofilament light polypeptide (NFL) and ezrin–radixin–moesin (ERM) proteins. | Merlin– neurofibromatosis 2 (NF2) опухолевый супрессорный белок – и члены ezrin–radixin–moesin (ERM) белкового семейства связывают мембранные белки с кортикальным цитоскелетом и участвуют в различных сигнальных путях. Они также выполняют важные функции в ЦНС и ПНС. Шванновские клетки экспрессируют ERM белки и merlin, но отсутствие merlin приводит к возникновению NF-2 – родственных «шванном»(schwannomas), указывая на то, что в этих клетках merlin обладает разными функциями. В нейронах ERM белки регулируют ключевые моменты актин-зависимого движения ростового конуса. С появлением доказательств локализованного белкового синтеза и протеолиза в ростовых конусах остается выявить роль этих белков в целенаправленном движении ростовых конусов.
Merlin (neurofibromatosis 2 tumour suppressor protein) и ERM белки (ezrin, radixin and moesin) связывают мембранные белки с кортикальным цитоскелетом. Они являются элементами разных сигнальных путей и играют важную роль в периферической и центральной нервных системах.
Все четыре белка являются членами группы 4.1 суперсемейства и имеют FERM (4.1, ezrin, radixin, moesin) домен – примерно 300 аминокислотный модуль на амино конце, который участвует в локализации белков в плазменной мембране и опосредовании взаимодействий между мембраной и цитоскелетом.
Merlin является белком, который мутирован при нейрофиброматозе 2 (NF2) при котором у больных появляются «шванномы» (schwannomas) и менингиомы. И хотя merlin отсутствует в опухолях, полученных из Шванновских и арахноидальных клеток NF2 пациентов, они еще экспрессируют ERM белки. Поэтому неясно, каким образом отсутствие merlin приводит к возникновению этих опухолей.
ERM белки негативно регулируются межмолекулярным взаимодействием между их N и С концами. В «закрытом» (closed) состоянии их лиганд-связывающие участки скрыты. Клеточные сигналы (Rho-опосредующее сигнализирование) и фосфолипиды (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate –PIP2) могут устранить межмолекулярное взаимодействие и позволить белкам прийти в «открытое» активное состояние. Merlin является также конформационно регулируемым белком, но этот процесс изучен недостаточно.
Merlin экспрессируется в глии, нейронах и клеточных отростках. Другие ERM белки также экспрессируются в нервной системе, но об их распределении по кА известно мало. Все три ERM белка экспрессируются в микроворсинках Шванновских клеток и в узловых отростках. Оказалось, что активация ERM белков важна для формирования миелина и перехватов Ранвье. И хотя функции merlin в Шванновских клетках неясны, он действует как опухолевый супрессорный белок и оказывает влияние на клеточную адгезию и цитоскелет.
Radixin содержится в ростовых конусах многих нейронов и вместе с moesin важен для их моторики. ERM белки взаимодействуют с аксональной адгезивной молекулой L1, которая участвует в контроле движения ростового конуса.
Туберозный склероз (tuberous sclerosis complex) является нейрокутанным синдромом, обусловленным мутациями генов hamartin или tuberin. Hamartin взаимодействует с ERM белками и с neurofilament light polypeptide (NFL), что указывает на его важное значение в регуляции цитоскелета. Вместе с другим белком – Pam – ERM белки hamartin и NFL предположительно формируют комплекс, который влияет на невральное развитие и синаптическую пластичность.
|