Signalling in semaphore - from dendrite to dendritic cell
Immune semaphorins: a new area of semaphorin research Atsushi Kumanogoh and Hitoshi Kikutani JCS 2003 116: 3463-3470.
Semaphorins являются семейством белков, которое играет хорошо изсестную роль в качестве сигналов ведения аксонов в развивающейся нервной системе. Некоторые семафорины м. иметь и дополнительные функции - напр., в ангиогенезе, органогенезе и апоптозе. В работе на , Atsushi Kumanogoh and Hitoshi Kikutani обсуэждают недавние исследования. показавшие, что некоторые члены этого семейства функционируют в иммунной системе. Класс IV semaphorin Sema4D, напр., экспресструется на Т клетках и участвует в активации В клеток и дендритных клеток. Sema4A, напротив, экспрессируется на В клетках и дендритных клетках и участвует в активации Т клеток. Оба являются трансмембранными белками, которые взаимодействуют со специфическими рецепторами на клетках-мишенях (plexin-B1/CD72 и Tim-2, соотв.), но Sema4D м. также протеолитически высвобождаться в виде растворимого лиганда. Некоторые вирусы обладают преимуществами благодаря иммунорегуляторным функциям семафоринов за счёт кодирования родственных молекул, которые позволяют им регулировать иммунный ответ хозяина - в случае alcelaphine herpesvirus, он продуцирует белок, сходный с Sema7D, который стимулирует воспалительную реакцию. Принимая во внимание их иммвнологическую роль, семафорины м., напротив, быть использованы в клинике для борьбы с патогенами. И в самом деле в недавнем in vivo ислследовании комбинация обычной иммунизации с применением Sema4A или Sema4D оказалаась обнадёживающей в этом отношении.
SEMAPHORINS COMMAND CELLS TO MOVE
Robert P. Kruger, Jennifer Aurandt, Kun-Liang Guan Nature Reviews Molecular Cell Biology6, No 10, 789-800 (2005); doi:10.1038/nrm1740
Рис.4. | Dual roles for semaphorins in the vasculature.
Рис.5. | Viral semaphorins signal through Plexin-C1.
Semaphorins регулируют клеточную подвижность и прикрепление при ведении аксонов, сосудистом росте, иммунной клеточной регуляции и прогрессировании опрухолей. Главными рецепторами для semaphorins являются plexins, которые участвуют в регуляции Rho-семейства GTPases. Установлено, что plexins могут также влиять на R-Ras, который, в совю очередь, может регулировать integrins. Такая регуляция, по-видимому, является общим свойством предачи сигналов semaphorin и вносит вклад в наше понимание биологии semaphorin.
Semaphorins являются секретируемыми или трансмембранными белками, которые обеспечивают наведение аксонов отталкиванием, иммунную клеточную регуляцию и рост и ремоделирование сосудов.
Semaphorins передают сигналы посредством plexins. Plexins, в свою очередь, рекрутируют и регулируют kinases и Rho-family GTPases, чтобы контролировать клеточную подвижность.
Недавно было установлено, что plexins также обладают прирожденной GAP (GTPase-activating protein) активностью в отношении R-Ras на связывание semaphorin. GAP активность плексина снижает активность R-Ras.
Активный R-Ras способствуют обеспечиваемому integrin прикреплению ко внутриклеточному матриксу.
Semaphorins, как было показано, во многих системах снижают integrin-обусловленное прикрепление. Сегодня возможно приписать этот феномен регуляции R-Ras посредством plexins.
Semaphorins
Роль в Формировании Сердца
Sema3D, Sema3F, and Sema5A are expressed in overlapping and distinct patterns in chick embryonic heart
Zhe Jin, Mary D. Chau, Zheng-Zheng Bao Developmental Dynamics
Volume 235, Issue 1, 2006
Всё увеличивающееся количество сигналов наведения аксонов, как известно, играет важные роли в развитии не-нейральных тканей. Semaphorins представляют одно из крупнейших законсервированных семейств факторов ведения аксонов. Анализировали паттерны экспрессии генов Sema3D, Sema3F, и Sema5A в эмбриональном сердце кур с помощью in situ гибридизации. Все три гена экспрессируются в области кардиальных подушек, как в мезенхимных клетках, так и эпителиальных клетках эндотелиального слоя, во время периода ремоделирования сердца. Помимо перекрывающихся паттернов экспрессии в областях кардиальных подушек, эти гены обнаруживают также самостоятельные паттерны экспрессии в развивающемся сердце: Sema3D дополнительно экспрессируется в кончиках вентрикулярных трабекул; Sema3F экспрессируется в субнаборе клеток, разбросанных по всем желудочкам; a Sema5A экспрессируется во вновь формируемых атриовентрикулярных клапанах. Такие паттерны экспрессии этих генов указывают на то, что они могут играть важные роли в развитии сердца.
Итак, все три semaphorin гена, по-видимому, экспрессируются в регионах сердца, которые подвергаются активному ремоделированию. Ранее было показано, что передача сигналов Semaphorin рецептора plexinA1 происходит в кардиальных подушках и вентрикулярном миокарде, тогда как plexinD1 экспрессируется в эндотелиальных клетках (Gitler et al., [2004]; Toyofuku et al., [2004a]). Т.к. Sema3D и Sema3F кодируют секретируемые белки, то роль этих генов в кардиальном ремоделировании пока неясна. Было показано, что SemaA3 контролирует сосудистый мофрогенез путем ингибирования функции integrin аутокринным способом (Serini et al., [2003]). Нарушение передачи сигналов SemaA3 стимулирует integrin-обусловленную адгезию и миграцию во внеклеточный матрикс. В отличие от класса III semaphorin генов, Sema5A кодирует трансмембранный белок. Др. трансмембранный Semaphorin, Sema6D, как было установлено, обеспечивает прямую и обратную передачу сигналов в миокарде (Toyofuku et al., [2004a], [b]). Прямая передача сигналов Sema6D обеспечивает регион-специфический эффект на миграцию кардиомиоцитов. Конституитивная активация обратной передачи сигналов Sema6D усиливает миграцию миокардиальных клеток. В отличие от Sema3D и Sema3F, транскрипты Sema5A продолжают экспрессироваться в атриовентрикулярных клапанах после образования клапанов. Sema5A взаимодействует с glycosaminoglycan частью chondroitin sulfate proteoglycans и heparan sulfate proteoglycans (Kantor et al., [2004]). Инактивация гена Sema5A приводит к ранней эмбриональной летальности на ст. E11.5 - 12.5 из-за нарушений ремоделирования краниальной сосудистой системы (Fiore et al., [2005]).
The semaphorins
Umar Yazdani and Jonathan R Terman Genome Biology 2006, doi:10.1186/gb-2006-7-3-211
Semaphorins are secreted, transmembrane, and GPI-linked proteins, defined by cysteine-rich semaphorin protein domains, that have important roles in a variety of tissues. Humans have 20 semaphorins, Drosophila has five, and two are known from DNA viruses; semaphorins are also found in nematodes and crustaceans but not in non-animals. They are grouped into eight classes on the basis of phylogenetic tree analyses and the presence of additional protein motifs. The expression of semaphorins has been described most fully in the nervous system, but they are also present in most, or perhaps all, other tissues. Functionally, semaphorins were initially characterized for their importance in the development of the nervous system and in axonal guidance. More recently, they have been found to be important for the formation and functioning of the cardiovascular, endocrine, gastrointestinal, hepatic, immune, musculoskeletal, renal, reproductive, and respiratory systems. A common theme in the mechanisms of semaphorin function is that they alter the cytoskeleton and the organization of actin filaments and the microtubule network. These effects occur primarily through binding of semaphorins to their receptors, although transmembrane semaphorins also serve as receptors themselves. The best characterized receptors for mediating semaphorin signaling are members of the neuropilin and plexin families of transmembrane proteins. Plexins, in particular, are thought to control many of the functional effects of semaphorins; the molecular mechanisms of semaphorin signaling are still poorly understood, however. Given the importance of semaphorins in a wide range of functions, including neural connectivity, angiogenesis, immunoregulation, and cancer, much remains to be learned about these proteins and their roles in pathology and human disease.
Рис.1. | A phylogenetic tree of semaphorin sequences, showing groupings of related semaphorin genes and their organization into different classes
Рис.2. | Primary structures of members of the semaphorin family
Semaphorins являются большим и разнообразным семейством широко экспрессируемых секретируемых и мембран-ассоциированных белков, которые законсервированы как структурно, так и функционально. Разнообразие в экспрессии, структуре и функции подчеркивается в способе, с помощью которого ряд semaphorins был охарактеризован. Первый semaphorin был открыт у кузнечика как трансмембранный белок semaphorin-1a (Sema-1a; originally named Fasciclin IV) при скрининге молекул в развивающейся нервной системе кузнечика [1]. Параллельно был биохимически очищен ростовых конусов нейронов collapsing фактор, ассоциированный с мембранами головного мозга кур, секретируемый semaphorin (Sema3A; originally named Collapsin) [2]. Было установлено, что впервые выявленный в 1970s, присутствующий с высокой частотой в эритроцитах человека, John Milton Hagen (JMH) антиген группы крови человека, является glycosylphosphatidylinositol (GPI)-сцепленным semaphorin (Sema7A; also known as CDw108) [3,4]. В иммунной системе человека антиген, впервые охарактеризованный в 1992 по его присутствию на поверхности Т лимфоцитов, оказался трансмембранным semaphorin (Sema4D; originally named CD100) [5].
Кодирующие последовательности у ряда отличающихся семафоринов были идентифицированы у нематод, червей, насекомых, ракообразных, позвоночных и вирусов, но они не были описаны у простейший, растений и большинства примитивных metazoans. Все они были объединены в семейство, названное semaphorins; от слова 'semaphore', означающим переправку информации с помощью сигнальной системы [6,7]. Семейство генов semaphorin сегодня включает 20 членов у мышей и людей и 5 у Drosophila, и они могут быть подразделены на 8 классов, 1-7 и V (Figures 1, 2) [7]. Позвоночные имеют членов классов 3-7, тогда как классы 1 и 2 известны только у беспозвоночных, а класс V только у вирусов.
Semaphorin гены разбросаны по геному, обычно содержат по нескольку экзонов и подвержены альтернативному сплайсингу. Имеется существенное разнообразие последовательностей внутри семейства: за немногим исключением индивидуальные члены идентичны не более чем на 50% др. дрю на уровне аминокислот (see Additional data file 1).
Characteristic structural features
8 основных классов semaphorins [7] отличаются последовательностями и общими структурными характеристиками, но все члены содержат законсервированный внеклеточный домен примерно в 500 аминокислот, названный semaphorin (sema) домен (Figure 2). Этот домен обнаруживает существенно большую консервацию среди разных семафоринов и в phyla, чем белки полной длины (see Additional data file 2). Помимо нескольких блоков законсервированных аминокислот sema домен характеризуется высоко законсервированными остатками цистеина, которые формируют внутрисубъединичные мостики [8]. Кристаллические структуры показывают, что домен sema как в мышином semaphorin Sema3A так и в человеческом semaphorin Sema4D укладывается в variation из β propeller topology, общую топологию, которая появляется в белках с разнообразными функциями (rev. [8]). Интересно, что эти sema домены упаковываются таким образом, что становятся похожи на β propeller топологию интегринов и рецепторов low-density lipoprotein (LDL).
Домен sema является также критическим компонентом, посредством которого semaphorins обеспечивают свои эффекты [9-11]. В частности, область приблизительно в 70 аминокислот в домене sema важна для эффектов Sema3A на ведение аксонов посредством отталкивания и collapse растущих кончиков или ростовых конусов аксонов, который останавливает их рост [9]. Структурно эта часть домена sema у Sema3A и Sema4D, по-видимому, соответствует лопасти 3 из 7-лопастного β пропеллера [8]. Интересно, что небольшой участок аминокислот, гомологичных hanatoxin тарантула, блокатора K+ и Ca2+ ионных каналов, также важен для эффектов коллапса ростового конуса Sema3A [12].
Непосредственно к С-терминальной стороне домена sema примыкает plexin-semaphorin-integrin (PSI) домен (Figure 2). Этот небольшой участок, богатый остатками цистеина, обозначен как MET-related sequence (MRS) или cysteine-rich domain (CRD). За исключением некоторых вирусных семафоринов, все примеры белков, содержащие sema домен, имеют PSI домен [8].Анализ кристаллической структуры показал, что этот домен высоко законсервирован, но его трехмерная позиция относительно домена sema может варьировать среди semaphorins [8]. Semaphorins имеют также консенсус N-сцепленных сайтов glycosylation и могут быть альтернативно сплайсированы (напр., Drosophila Sema-1a [13], Sema3F [14] и Sema6A [15]) млекопитающих, однако, пока мало известно о значении этой модификации.
В противопложность этим определяющим характеристикам индивидуальные семафорины имеют ряд отличающих их признаков. Semaphorins варьируют в отношении своего мембранного преикрепления и включают секретируемые, трансмембранные и GPI-сцепленных членов семейства (Figure 2). Они могут также содержать дополнительные мотивы, включая одиночный C2-class immunoglobulin-like (Ig) домен, участок из высоко щелочных аминокислот, и/или 7 канонического типа 1 thrombospondin repeats (TSRs; Figure 2). Эти дополнительные домены ответственны, по крайней мере, за некоторые из функциональных эффектов; напр., Ig домен и basic хвост куриного Sema3A усиливает эффект его sema домена по коллапсу ростового конуса [9], a thrombospondin повторы у Sema5A млекопитающих важны для регуляции эффекта Sema5A на ведение аксонов [11,16].
Localization and function
Как группа semaphorins экспрессируются в большинстве тканей и их экспрессия варьирует существенно с возрастом. Паттерны экспрессии индивидуальных semaphorins лучше всего охарактеризованы в нервной системе, особенно во время развития, где большинство, если не все, semaphorins широко экспрессируются (rev. [17]; see Table 1 о деталях экспрессии и функции всех членов семейства и associated references). Semaphorins также широко экспрессируются во многих системах органов и их производных, включая сердечно-сосудистую, эндокринную, желудочно-кишечную, печеночную, иммунную, скелетно-мышечную, почечную, репродуктивную и респираторную систему.
Не существует определенного паттерна экспрессии, который бы мог характеризовать каждый из классов semaphorins, но многие динамически экспрессируются в определенных областях во время развития и их экспрессия часто уменьшается по мере созревания. В нервной системе, напр., экспрессия semaphorin часто ассоциирует с растущими аксонами, когда они формируют аксональные тракты, но эта экспрессия часто снижается после образования таких трактов. Интересно, что изменения в уровнях экспрессии у взрослых описаны после повреждений нервной и не-нейральной ткани, во время туморогенеза и в связи с патологическими нарушениями.
Разные паттерны экспрессии разных semaphorins указывают на то, что они важны для разных функций во время развития и у взрослых. В самом деле, генетический анализ у беспозвоночных и позвоночных показал, что semaphorins часто необходимы для жизнеспособности и выявляются их самостоятельные роли в различных физиологических и патологических процессах в большинстве, если не во всех тканях. Эти исследования показали, что semaphorins участвуют в таких клеточных процессах, как адгезия, агрегация, слияние, миграция, формирование паттерна, процессы формирования, пролиферация, жизнеспособность и организация цитоскелета.
Semaphorins хорошо известны благодаря своей роли в развивающейся нервной системе, известно, что semaphorins могут позволять аксонам находить и соединять др. с др. разные мишени (rev. [18]). Важный способ, с помощью которого semaphorins ведут эти растущие аксоны, это отталкивание их или предупреждение их от вступления в определенные области. Напр., характеристика их нормальных паттернов экспрессии, дефекты, наблюдаемые, у определенных мутантов semaphorin и подходы in vivo и in vitro показали, что, по крайней мере, некоторые semaphorins формируют молекулярные границы, предупреждающие аксоны и клетки от вступления в несоответствующие области. Semaphorins играют также роли в физиологических и патологических процессах у взрослых. В нервной системе нарушенная функция semaphorin сцеплена с эпилепсией, дегенерацией сетчатки, б-нью Алцгеймера, дегенерацией моторных нейронов, шизофренией и б-нью Паркинсона [19-22].
Semaphorins могут также ограничивать способность аксонов расти снова после повреждения и предупреждать аномальное врастание, связанное с болью или автономной функцией [23-26]. В иммунной системе semaphorins являются критическими для различных фаз иммунного ответа (Table 2; rev. [27]). Semaphorins участвуют также в прогрессировании рака, затрагивая хемотаксис, жизнеспособность, туморогенез, метастазирование и ангиогенез (rev. [28]). Semaphorins участвуют также в сосудистом здоровье и в сердечных заболеваниях (rev. [29]).
Mechanism
Молекулярные механизмы, с помощью которых semaphorins обеспечивают свои функциональные эффекты далеко неясны. Semaphorin-обусловленное отталкивание аксонов является результатом модификации цитоскелета аксонов на растущих кончиках или ростовых конусах аксонов. Контроль за ростом аксонов или подвижностью ростовых конусов зависит существенно от динамики полимеризации и деполимеризации F-actin, связанных с регуляцией транслокации F-actin и динамики микротрубочек. После воздействия секретируемым Sema3A, ростовые конусы подвергаются быстрому коллапсу, что сопровождается деполимеризацией F-actin, снижением способности полимеризовать новый F-actin, ослаблением динамики микротрубочек и collapsed массивами микротрубочек (rev. [30]). Молекулярный механизм, лежащий в основе этого феномена, плохо изучен, но он может быть ответственен за многие функциональные эффекты, которые оказывают semaphorins в не-нейрональных тканях. Напр., цитоскелет необходим клеткам. чтобы перемещаться, поляризоваться, изменять форму, захватывать частицы и взаимодействовать с др. клетками; даже наиболее удаленный член семейства, вирусный semaphorin SemaVA, вызывает перестройку актинового цитоскелета в дендритных клетках иммунной системы и меняет способность этих клеток слипаться и мигрировать [31].
Пост-трансляционный процессинг лежит в основе, по крайней мере, некоторых из функциональных эффекторв semaphorins. Некоторые секретируемые и трансмембранные semaphorins подвергаются протеолитическому процессингу и это важно для обеспечиваемого semaphorin repulsive ведения аксонов, коллапса ростовых конусов, клеточной миграции, инвазивного роста и метастазирования [32-35]. Напр., мышиные Sema3A, Sema3B и Sema3C синтезируются как неактивные предшественники и становятся отталкивающими для аксонов после протеолитического расщепления [32].
Олигомеризация является др. модификацией, которая важна для функции семафоринов. Секретируемый semaphorin Sema3A позвоночных является димером [9,36,37], a димеризация важна для его активности для отталкивания при наведнии аксонов и для коллапса ростового конуса [36,37]. Цистеиновые остатки на С-коанце важны для этой димеризации, хотя слабая димеризация происходит и между доменами sema [8]. Трансмембранные semaphorins также формируют связанные дисульфидными мостиками димеры и зависят от олигомеризации, по крайней мере, в отношении их функциональных эффектов [5,11,16,36,38-40].
Semaphorin receptors and signaling
Semaphorins осуществляют большинство своих эффектов, служа в качестве лигандов и соединяясь с др. белками посредством своих внеклеточных доменов. Все классы semaphorins за исключением класса 2 , как было установлено, связываются непосредственно с членами семейства plexin (Plex) трансмембранных рецепторов (rev. [41]; see Table 2 и Figure 3). Интересно, что plexins также содержат sema домены, хотя и высоко отличающиеся, которые важны для связывания semaphorins [8]. Некоторые др. белки, как было установлено, также соединяются с внеклеточными частями semaphorins (Figure 3). В частности, члены семейства neuropilin (Npn) трансмембранных белков являются рецепторами для класса 3 semaphorins [30]. Как basic хвост, так и sema домен Sema3A являются важными для связывания Npn-1, хотя связывание с sema доменом слабое. Neuropilins, однако, имеют короткие цитоплазматические хвосты, которые не нужны для эффектов semaphorins в ведении аксонов [30]. Интересно, что neuropilins также соединяются с plexins, так что класс 3 semaphorins, которые соединяются с neuropilins, сигнализируют свои эффекты посредством цитоплазматического домена plexins.
Каскады сигнальной трансдукции, используемые semaphorins, изучены плохо. Пути канонической сигнальной трансдукции, по-видимому, не участвуют в эффектах semaphorins, что делает идентификацию промежуточных звеньев передачи сигналов semaphorin трудной. Однако, ряд белков был идентифицирован и связан с передачей сигналов semaphorin, включая G белки, киназы, регуляторы уровней циклических нуклеотидов, окислительно-восстановительные энзимы и регуляторы актинового цитоскелета (Table 2). Эти промежуточные звенья показывают, что новые сигнальные каскады участвуют в выполнении функции semaphorin (rev. [21,41-44]), хотя полностью сигнальные пути, посредством которых эти белки управляют функцией semaphorin, еще не охарактеризованы. Более того, передача сигналов semaphorin промежуточными звеньями была идентифицирована с использованием различных функциональных подходов, осложняет точное определение роли этих белков в разных функциях semaphorin.
На сегодня луче всего охарактеризованными сигнальными каскадами semaphorin являются те. которые используются в ведении аксонов и в миграции клеток. Semaphorin-обусловленная передача repulsive сигналов при ведении аксонов зависит в основном от крупных цитоплазматических доменов plexins, по крайней мере, некоторые из которых обладают GTPase-activating protein (GAP) активностью: эти домены обнаруживают сходство последовательностей с группой специфичных для семейства Ras GAPs, a PlexA1 и PlexB1 млекопитающих обладают GAP активностью в отношении R-Ras [45,46]. Цитоплазматические домены plexins также связывают и др. малые GTPases, такж как и регуляторы GTPase активности, включая guanine-nucleotide exchange factors (GEFs) и GAPs [44]. Функциональные значения этих взаимодействий наиболее изучены для Sema4D и PlexB1 млекопитающих: активация PlexB1 с помощью Sema4D усиливает активность RhoGEFs, активируя малую GTPase RhoA, и ведет к перестройке цитоскелета и repulsive ведению аксона. Могут быть вариации, однако, в сигнальных каскадах, активированных др. semaphorins. Repulsive ведение аксонов с помощью Sema-1a беспозвоночных или Sema3A позвоночных посредством класса A plexins, напр., использует многие белки, на сегодня не охарактеризованные как важные для repulsive ведения аксонов с помощью Sema4D и PlexB1 [18,21,41,42].
Специфические сигнальные белки также могут быть необходимы для определенных функций semaphorins. Напр., Sema4D, вместе с PlexB1, ограничивает миграцию клеток или рост аксонов с помощью передачи сигналов через сигнальные белки, включая epidermal growth factor receptor ErbB2, Rho kinase, 12-15 lipoxygenase и PlexC1; в то время как передача сигналов Sema4D осуществляется через PlexB2 и hepatocyte growth factor receptor Met, рецепторную тирозин киназу Ron, p190RhoGap, тирозин киназы Pyk2, Src, и Akt, a phosphatidylinositol 3-kinase позволяет клеткам мигрировать или расти аксонам (rev. [41,47]).
Начата идентификация механизмов, с помощью которых передача сигналов semaphorin и их функциональные эффекты могут быть модулированы. Neurotrophins, факторы роста, хемокины, молекулы клетточной адгезии и интегрины, как было установлено, модулируют передачу сигналов semaphorin, а некоторые из этих эффектов, по-видимому, происходят с помощью cyclic nucleotides, nitric oxide и эндоцитоза semaphorin рецепторов [21,41,42]. Интересно, что semaphorins могут также служить в качестве рецепторов клеточной поверхности для plexins и вообще-то для др. белков и обеспечивать некоторые из свойих функциональных эффектов посредством 'reverse signaling' [48] (Table 2). В частности, трансмембранные semaphorins могут функционировать как рецепторы, существенные для генерации собственно нейронального общения (connectivity) [49,50] и для кардиального развития [48], и эти эффекты были связаны с ассоциацией их циттоплазматических частей с сигнальынми и якорными (anchoring) белками
(Table 2).
Frontiers
Despite considerable progress in our characterization of members of the semaphorin family, much remains to be learned about their functions and molecular mechanisms of action. Several semaphorins have yet to be functionally characterized, and many have undergone only a cursory examination. A number of questions remain, including the purpose of having so many related semaphorins and the underlying logic to their complex expression patterns and physiological roles. The degree of interaction among semaphorins is also poorly understood. Do they regulate each other's signaling cascades? Do they physically associate? What special attributes and abilities do the secreted, transmembrane, and GPI-linked forms of semaphorins functionally provide?
Understanding the signaling cascades that underlie the different functional effects of semaphorins will provide insights into these important proteins. Are there differences in the signaling cascades activated by the different semaphorins? How much do their signaling cascades vary in order to mediate their different cellular effects? How do semaphorins exert their dramatic effects on the cytoskeleton?
A more detailed understanding of the role of semaphorins in the normal functioning adult is important. In the nervous system, the role of semaphorins in forming neural connections is well established, but the role of semaphorins in neural connectivity as it pertains to thought, emotion, memory, and behavior is unknown. The role of semaphorins in human disease and pathology is also poorly understood. Mutations in semaphorins are associated with patients with cancer [28], retinal degeneration [51], decreased bone mineral density [52], rheumatoid arthritis [53], and CHARGE syndrome (a disorder characterized by cranial nerve dysfunction, cardiac anomalies, and growth retardation) [54]. Further characterization of the semaphorins and a better understanding of their signaling mechanisms will undoubtedly uncover additional roles for semaphorins and semaphorin signaling in human disease.
Given the role of semaphorins in a wide range of tissues and functions including neurobiology, vasculobiology, cancer biology, and immunobiology, further characterizing the semaphorins and their signaling cascades will reveal fundamental mechanisms of how these systems work and strategies for preventing and treating pathologies associated with them.
