Посещений: НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ




Формирование преплакодной области и плакод некоторых сенсорных органов

Мглинец В.А.
гл. науч. сотрудник, ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Россия, 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1. E-mail: mglinetz@med-gen.ru

Некоторые, происходящие из плакод, сенсорные органы и краниальные сенсорные ганглии формируются из специальной подковообразной полосы головной эктодермы,общей для всех плакод,называемой преплакодной областью. Эти предшественники плакод отличаются общими для всех плакод характеристиками, типичными для хрусталиков. Впоследствии преплакодная область подразделяется на переднюю,среднюю и заднюю части, из которых,собственно, и выделяются дефинитивные плакоды.Одновременно на каждой из сторон эмбриона с возникновением преплакодной области в головной эктодерме появляется полоса клеток-предшественников нервного гребня.В статье рассматриваются генетические механизмы последовательного выделения и спецификации плакод.

Ключевые слова: плакоды, преплакодные области гена, сигнальные пути, генетика развития

Введение

Краниальные плакоды образуют группу структур, которые из-за различия функций на первый взгляд ка- жутся несопоставимыми. Они вносят вклад в развитие глаз, внутреннего уха, обонятельных луковиц (хрустали- ковая, отическая и обонятельная плакоды) и в образова- ние боковой линии (у рыб, амфибий), а также в образо- вание дистальных частей краниальных сенсорных ганг- лиев, нейроны которых связаны с восприятием запаха (обонятельная плакода); с соматосенсорной информа- цией о лице (тройничная плакода); с обеспечением слу- ха и баланса (отическая плакода) и с восприятием вкуса и висцеро-чувствительности (эпибранхиальные плако- ды) (рисунок). Территории головной эктодермы, содер- жащие клетки-предшественники для всех краниальных плакод, являются уникальными по своим генетическим характеристикам и обозначаются как преплакодная об- ласть (preplacodal region) [6, 55, 59, 61]. Для специфика- ции эктодермальных клеток в предшественники плакод необходимо приобретение ими так называемого препла- кодного состояния [39].

Образование пограничной области

При картировании у эмбрионов рыбок данио, лягу- шек и мышей клеточных судеб развития было показано, что примерно во время гаструляции эктодерма грубо по- дразделяется на нейральную и ненейральную, при этом образуется крупная промежуточная область между ни- ми, в которой нейральные и ненейральные качества клеток перекрываются. В формирующемся нейральном домене (нейральной пластинке) концентрируются ней- ральные генетические маркеры, такие, как early response neural induction (ERN1; у кур), SRY related HMG-box (Sox)3, Oeminin и SoxD (у лягушек), причем их уровни экспрессии постепенно убывают в направлении не- нейральной эктодермы. Параллельно с этим в направле- нии ненейральной эктодермы начинает обнаруживаться и усиливается иной паттерн экспрессии генов [61], по-

ISSN 2073-7998
добных генам Gata2, Gata3 (с мотивом, распознающим консенсус GATA), Dlx-3, -5 (Distal-less homeobox-contai- ning), Paxil или Foxi3 (Forkhead box protein I), BMP4 (bone morphogenetic protein) и Msxl (msh homeoboxl). На стадии ранней нейрулы у эмбрионов между нервной пластин- кой и эктодермой в этой пограничной области одновре- менно экспрессируются гены-маркеры обоих указанных выше типов [42, 43, 70]. Внутри этой пограничной обла- сти, как показывают эксперименты генетического кар- тирования, оказываются частично перемешанными клетки-предшественники нервной пластинки, плакод, нервного гребня и эпидермальные предшественники [10, 33, 60].
По-видимому, на границе между нервной пластин- кой и эктодермой коэкспрессируется ряд транскрипци- онных факторов, которые в функциональной иерархии, вероятно, стоят выше генов, специфичных для препла- код и нервного гребня. В самом деле, некоторые из этих транскрипционных факторов участвуют в контроле по- ложения пограничной области и, по-видимому, необхо- димы для выделения и спецификации ее производных. Msxl является непосредственным медиатором передачи сигналов BMP и как таковой участвует в экспрессии эпидермальиых и репрессии нейральных характеристик во время ранних стадий развития лягушек, предопреде- ляя тем самым положение пограничной области между обеими тканями [49]. Установлено, что для функциони- рования, по крайней мере, некоторых генов погранич- ной области, таких, как Sox3, ERNI [62], и для генера- ции ее производных необходима активная передача сиг- налов через сигнальный путь FGF (Fibroblast Growth Factor) [36, 44]. Это обстоятельство говорит о роли фак- торов семейства FGF для наделения эктодермальных клеток характеристиками пограничной области и для последующего выделения из нее нервного гребня и це- почки плакод.





3
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Разделение пограничной области на преплакодную область и нервный гребень


На стадии поздней гаструлы/ранней нейрулы при специфическом участии фактора Msxl, медиатора пе- редачи сигналов BMP, происходит выделение из погра- ничной области продольной полоски клеток-предше- ственников нервного гребня и плакод [30, 45, 49, 66]. Члены семейства Dlx противодействуют образованию нервной пластинки в этом месте пограничной области, но, кроме того, они, по-видимому, играют роль в выде- лении и спецификации продольных полосок кле- ток-предшественников для нервного гребня и плакод. Экспрессия генов 01x5, В1хЗ усиливает экспрессию преплакодных генов sine oculis homeobox homolog Six I и Six4 [38, 42, 70]. В отсутствие функции Dlx белки Msx репрессируют образование плакод [491. Таким образом, выясняется, что функция белков Dlx необходима для образования нормальных плакод, а активность этих ге- нов в пограничной области противостоит функции ге- на Msxl. Белки Dix и Msx могут непосредственно взаи- модействовать, формируя гетеродимеры, блокирующие функцию друг друга [71]. Итак, на клеточном уровне относительные уровни экспрессии белков Dlx и Msx могут предопределять выбор клетками клеточных судеб нервного гребня или плакод.



Схематическое представление сенсорных плакод (центральная часть) и их производных (по периферии) на стадии 10 сомитов у эмбрионов кур. Из обонятельной плакоды (1) происходят обоняте- льные рецепторные нейроны; обонятельный эпителий; нейроэн- докринные (экспрессирующие гонадотропин-рилизинг гормон) клетки, выделяющиеся и мигрирующие в передний мозг; глия. Из тройничной плакоды (2) возникают сенсорные нейроны дисталь- ных долей (офталмического и максило-мандибулярного) ганглиев V (соматосенсорного) нерва. Из хрусталиковой плакоды (3) — хру- сталик глаза. Из отической плакоды (4) происходят сенсорные во- лосховые клетки; специализированные эпителиальные структуры уха; сенсорные нейроны ганглия VIII (вестибуло-акустического) нерва. Из эпибранхиальных плакод (5) возникают сенсорные ней- роны дистальных ганглиев VII, IХ и X нервов (общего зисцеросен- сорного и вкусового).


4

Установлено, что гены Foxil и Dlx3b необходимы эпидермальным клеткам, чтобы отвечать на индуцирую- щий слуховые плакоды фактор FGFS.
Ген Foxil является одним из ранних участников в за- кладке пограничной области между нервной пластин- кой и эктодермой и в то же время обязательным для формирования отической и эпибранхиальных плакод. Таким образом, гены семейств Dlx, Msx и Foxi, скорее всего, находятся на вершине иерархии, контролирую- щей спецификацию двух типов клеток-предшественни- ков, возникающих из пограничной области.

Выделение преплакодной области


Среди множества транскрипционных факторов, экспрессируемых в преплакодной области, только чле- ны семейств Six и Eya (eyes absent) точно отмечают ло- кализацию всех плакод и теряются клетками неплакод- ной эктодермы. Эти факторы участвуют во множестве процессов во время формирования плакод, и на ранних стадиях развития они, скорее всего, участвуют в вычле- нении плакодных территорий. Вскоре после выделения пограничной области члены семейств генов Six и Еуа начинают экспрессироваться, образуя полосу, имею- щую форму подковы, окружающую ростральную часть нервной пластинки и идущую в каудальном направле- нии вдоль проспективных переднего, среднего и задне- го мозга [8, 36, 42, 56]. Предшественники для всех пла- код оказываются сконцентрированными на террито- рии, экспрессирующей гены Six и Еуа, в виде непре- рывной уникальной полоски, именуемой преплакодной, или пан-плакодной, областью [10, 60]. В отличие от дру- гих генов, экспрессирующихся в эктодерме более ши- роко (DLx3/5и GataJ), гены Six], Six4, Eyal и/или Еуа2 экспрессируются исключительно в преплакодной обла- сти. У позвоночных идентифицировано 6 генов Six (Six 1-6) и 4 гена Еуа (Еуа1-4). В преплакодной области обнаруживаются Six], Six4, Eyal и Еуа2, а в зрелых пла- кодах коэкспрессируются комбинации разных членов семейств [8, 56, 71].
У человека мутации гена Еуа 1 ассоциируются с врожденными дефектами глаз [4], несмотря на то, что подобные мутации не были описаны у мышей. Кроме того, у человека описана мутация в генеЕуа4, приводя- щая к глухоте, начинающейся в позднем возрасте [57, 68, 72|. Подобно мутациям Eval мутации в гене Sixl у человека вызывают бранхио-ото-ренальный (BOR) синдром [52]. Известна также мутация гена Six5, кото- рая приводит к образованию катаракты (помутнению хрусталика) [7, 31, 53] и также ассоциируется у челове- ка с синдромом BOR [27]. Распространенные дефекты почти во всех производных плакод у мутантов Sixl и/или Eyal разных видов животных также указывают на потенциально раннюю роль белков Six и Еуа в фор- мировании паттерна преплакодной области и в обеспе- чении ее клеток-предшественников общими препла- кодными свойствами.


Белки Six и Еуа, как полагают, взаимодействуют фи- зически между собой и действуют в виде комплексов транскрипционных факторов, влияющих на активность нижестоящих генов мишеней (23, 58}. Гены Six могут действовать как активаторы и как репрессоры транс- крипции в зависимости от набора соответствующих ко- факторов. Одну из групп таких кофакторов образуют белки Dachshund (Dach). Помимо этого белки Dach, по-видимому, могут непосредственно соединяться с ДНК и модулировать передачу сигналов BMP путем взаимодействия с белком Smad4 (C.elegans SMA + mot- hers against decapentaplegic (MAD) 4). Показано, что ге- ны Еуа и Dach также способны к непосредственному взаимодействию. Транслокация в ядро белка Еуа и его соединение с ДНК зависят от его взаимодействия с чле- нами семейства Six. Известны и некоторые из мишеней факторов Six, сюда относятся протоонкоген с Мус и бел- ки клеточного цикла Cyclin-Al и Cyclin-Dl. Имеющие- ся многочисленные данные указывают на то, что гене- тическая сеть Six/Eya/Dach может контролировать как количество клеток-предшественников плакод во время ранних стадий развития, так и дифференциальную про- лиферацию и апоптоз во время морфогенеза плакод.
Но как же происходит вычленение преплакодной об- ласти? Эктопическая экспрессия Sixl способствует про- явлению преплакодных генов [11 ], но действия этого ге- на самого по себе или в комбинации с Еуа недостаточно для создания зрелых плакод. Принимая во внимание, что только клетки внутри преплакодной области компе- тентны для ответа на сигналы, индуцирующие плакоды, можно предположить, что одной из потенциальных ро- лей генов Six и Еуа является ответственность за приоб- ретение компетентности клеток к индуцируюшим фак- торам. Сами эти гены также находятся под контролем вышестоящих генов. Так, вблизи локуса Eyal иденти- фицирована группа энхансеров, которые участвуют в реализации контроля сложного паттерна экспрессии Eyal (in vivo) [28].
Известно, что комбинация факторов FGF с антаго- нистами экспрессии генов Wni (Wg (wingless) + Int) и BMP индуцирует в интакгной эктодерме в отсутствие нервной и мезодермальной ткани возникновение экто- пической преплакодной области, указывая тем самым на то, что эти факторы непосредственно обеспечивают индукцию плакодных характеристик.
Помимо упомянутой выше роли факторов FGF в со- здании условий для экспрессии специфических генов пограничной области они, по-видимому, участвуют и в индукции преплакод на несколько более поздней стадии развития. Дтя индукции преплакодных генетических маркеров необходима передача сигналов FGF от окру- жающей ткани (головной мезодермы у эмбрионов кур, нервной пластинки у эмбрионов лягушек). Так, уста- новлено, что эктопическая экспрессия FGF8 способст- вует экспрессии Ј">'i22, но не других специфичных для плакод генов [13, 11, 36J. Имеются многочисленные эк

ISSN 2073-7998

5
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2009, №5

спериментальные данные, указывающие на аналогич- ную сигналам FGF роль сигнального пути BMP в регу- ляции активности генов, специфичных для погранич- ной полосы (Dlx, Foxil).
Исходя из наблюдений, полученных на лягушках, предполагается, что наличие градиента активности BMP внутри эктодермы предопределяет выбор ее клетками разных клеточных судеб развития [3, 67]. Так, формиро- вание предшественников эпидермиса происходит при высоких уровнях активности BMP, клетки нервного гребня и преплакод генерируются при промежуточных уровнях активности BMP, а предшественники нервной пластинки специфицируются при низких уровнях ак- тивности BMP [И, 18, 66].
Эти и другие эксперименты показывают, что пере- дача сигналов BMP осуществляется, скорее всего, по- средством медиаторов, таких, как Foxil, Dlx и Msx, ко- торые, в свою очередь, изменяют экспрессию препла- кодных генов. Однако для эктопической индукции преплакодных характеристик в эктодерме вне эндоген- ной преплакодной территории или в будущей эктодер- ме туловища недостаточно даже комбинации сигналь- ных путей FGF и BMP [1, 11, 36]. Подобно экспрессии BMP, эктопическая экспрессия антагонистов сигналь- ного пути Wnt приводит к расширению преплакодной области, экспрессирующей преплакодные гены (Sixl — Six4 и Еуа2), за счет клеток будущего эпидермиса (эк- тодермы) [11, 36]. Однако, напротив, активация кано- нической передачи сигналов Wnt (посредством (3-cate- nin) подавляет экспрессию преплакодных генов, свиде- тельствуя о том, что спецификация предшественников плакод осуществляется обычно благодаря подавлению передачи сигналов Wnt [36]. Таким образом, для гене- рации предшественников плакод важна временная и пространственная интеграция всех трех сигнальных си- стем (FGF, BMP и Wnt).

Выделение области нервного гребня


Транскрипты ВМР4 и ВМР7 концентрируются в формирующихся нервных складках [35], в которых на- чинают экспрессироваться и гены Wnt. В отличие от ин- дукции предшественников плакод (нуждающейся в по- давлении сигналов Wnt), для индукции нервного гребня необходима именно активная каноническая передача сигналов Wnt [28, 32]. Это указывает на то, что в процес- се развития пограничная область подвергается действию разных уровней активности Wnt, предопределяющих, будут ли клетки выбирать развитие в напраштении пла- код или нервного гребня. Усиление уровня передачи сигналов Wnt будет приводить к расширению области клеток с характеристиками нервного гребня за счет кле- ток будущих плакод, тогда как ингибирование этих сиг- налов вызовет противоположный эффект [36]. В то же время в тонкой продольной полоске вдоль большей час- ти нервной пластинки (за исключением ее наиболее ро- стральной части) в ответ на воздействие факторов, ин-
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

дуцирумшшх образование предшественников нервного гребня, начинают экспрессироваться специфичные ге- ны нервного гребня, такие, как Snai!2, FoxD3 или Sox 10. На стадии экспрессии этих генов у эмбрионов кур все еще наблюдается некоторое перекрывание между пред- шественниками нервного гребня и плакод, но несколь- ко позднее, на стадии четырех—пяти сомитов оба типа клеток-предшественников уже территориально разделя- ются [10, 60].
Спецификация преплакодной области Итак, индукция преплакодной области является многоступенчатым процессом, который нуждается в ин- теграции различных сигналов, продуцируемых разными тканями. В результате предшественники плакод оказы- ваются в уникальной области эмбриональной эктодер- мы, ближайшей к краниальной части нервной пластин- ки и нервного гребня, и экспрессируют уникальный на- бор молекулярных маркеров.
Внутри преплакодной области предшественники для разных плакод частично перемешаны, хотя некоторое разделение индивидуальных популяций вдоль перед- не-задней оси эмбриона уже выявляется. На стадии ней- рулы ростральная преплакодная область начинает эксп- рессировать характерные для нее гены orthodenticle (Otx)2, SixJ, Pituitary homeo'oox gene (Pitx)J, diencepha- lon/mesencephalon homeobox / (Dmbxl) и гены Рахб, тогда как ее каудальная часть характеризуется экспрессией ге- нов iroquois homeobox (Jrx)l, Irx2, Irx3 и gastralation brain homeobox 2 (Gbx2) [15, 17, 19, 37, 55, 73, 76]. Клет- ки-предшественники для передних плакод (аденогипо- ростральной части преплакодной области, тогда как предшественники для задних плакод (тройничной, эпи- бранхиальных, отической) ограничены более каудаль- ной частью [10, 36, 60]. Образуются своеобразные взаи- моисключающие области экспрессии пар генов: область проявления гена SixJ граничит с областью экспрессии гена Irx, более каудально соприкасаются регионы кле- ток, экспрессирующих гены Otx2 и Gbx2. Эта картина очень напоминает паттерн экспрессии в нервной плас- тинке, где те же самые пары генов контролируют подразделение головного мозга на разные компартмен- ты [26, 40, 46].
В ходе развития преплакодная область по характеру наборов молекулярных маркеров подразделяется на все более уменьшающиеся регионы, так что ко времени ха- рактерного морфологического проявления плакод в определенном месте каждая структура, по-видимому, уже обладает уникальным набором экспрессируемых транскрипционных факторов [6, 55, 65]. На ранней сомитной стадии внутри преплакодной области в ограниченных доменах начинают экспресси- роваться различные члены семейства генов Pax [21, 24]. Клеточные территории экспрессии разных генов Pax за- нимают всю плакодную область в виде неперекрываю-

6


щихся локальных паттернов, исключение составляют гены Рах2 и Рах8, совместно экспрессирующиеся в бу- дущей отической плакоде. Возникают 3 домена экспрес- сии генов семейства Pax вдоль передне-задней оси пла- кодной области: передний Рахб-позитивный, второй РахЗ-позитивный домен, соседствующий с границей между средним и задним мозгом, и каузальный домен, экспрессируюший Рах2. В Рахб-позитивном домене присутствуют предшественники аленогипофиза, хруста- ликовых и обонятельных плакод, которые впоследствии рассортировываются по разным регионам. РахЗ- и Рах2-гюзитивные домены содержат предшественников тройничной и эпибранхиальных/отических плакод со- ответственно (рисунок). Мутации или потери любого из этих Pax-генов приводят к дефектам развития плакод, хотя их участие в формировании раннего паттерна пре- плакодной области остается неясным [55].
Несмотря на различие плакод, описанное выше для более поздних стадий эмбриогенеза, во время раннего развития эмбриона гтлакоды обладают определенным морфологическим сходством: все они расположены по соседству с нервной трубкой, формируют столбчатый эпителий, содержат клетки, которые подвергаются эпи- телиально-мезенхимному переходу, ILK клетки участву- ют в образовании системы краниальных сенсорных нер- вов и, за исключением клеток хрусталиковых плакод, являются нейрогеиными.
Индукция уникального преплакодного состояния для клеток-предшественников плакод необходима для их превращения в зрелые плакоды. Кроме того, перво- начально они обладают общей программой развития [5, 39]. Клетки всей преплакодной области сначала специфицируются как хрусталиковые. Первоначально они экспрессируют гены Рахб, muscuioaponeurotic fibro- sarcoma oncogene (L-maJ),forkheadbox CI (Foxcl), 8-crys- tallin и a-crystallin, т.е. все преплакодные клетки неза- висимо от их конечной судьбы сначала обладают гене- тическими характеристиками хрусталика. Хрусталики, по-видимому, представляют собой простейшие произ- водные плакод.
Предположительно основная роль в инициации ре- прессии хрусталиковых характеристик и в индукции ка- чественно отличных характеристик иных плакод отво- дится факторам сигнального пути FGF. Так, активация пути развития с помощью фактора FGF2 ингибирует эк- спрессию презумптивного хрусталикового маркера Рахб [5], а фактор FGF8 индуцирует в эктодерме, специфи- цированной к образованию хрусталика, обонятельные характеристики. Известно, что факторы FGF3, FGF10, FGF19 (в зависимости от вида животных) играют важ- ную роль в индукции отеческих плакод. Передача сиг- налов FGF3, FGF8 участвует в спецификации эпибран- хиальных плакод и в формировании плакоды в передней части срединной линии, дающей аденогипофиз [25, 47, 48, 63].


Выделение отических плакод


Для примера рассмотрим формирование отической плакоды. Она возникает из более широкой области эпи- бласта, клетки-предшественники отической плакоды сна- чала перемешаны с клетками, дающими эпидермис, эпи- бранхиальные плакоды, клетки ЦНС и нервного гребня. В исследованиях по картированию клеточных судеб раз- вития из плакодной области было ясно показано, что пе- редача сигналов FGF индуцирует область Рах2-экспресси- рующих клеток, которая дает отическую плакоду, но мо- жет дифференцироваться и как эпидермис. Этот домен, маркированный ранними отическими маркерами, таки- ми, как Рах2 и Рах8, был описан как преотическое поле. В этом преотическом поле дополнительные сигналы опре- деляют подразделение преотического поля на отическую плакоду и эпидермис. Для проверки, способны ли сигна- лы Wnt влиять на выбор судьбы клетками в сторону пла- коды или эпидермиса, в преотическом поле активировали или инакгивировали нижестоящую молекулу P-catenin, необходимую для осуществления традиционного (канони- ческого) сигнального Wnt-пути. У мышей вызывали воз- действием определенных условий нокаут гена p-catenin и наблюдали существенное уменьшение размеров формиру- емой отической плакоды. И наоборот, стабилизация гена P-catenin вызывала увеличение плакодного утолщения за счет неплакодной эктодермы.
Эти результаты подтвердили критическую роль кано- нической передачи сигналов Wnt в обеспечении выбора судьбы плакода — эпидермис внутри преотического по- ля. Показано также, что этот выбор клеточной судьбы возможен только в присутствии передачи сигналов FGF. Передача сигналов Wnt может действовать путем репрес- сии гена Foxil, это и предопределяет размеры отической ского поля обеспечивается свобода действия для факто- ров FGF, и индуцирующих, в свою очередь, гены, специ- фические для отической плакоды. Существует множест- во разных путей для индукции в преплакодных образова- ниях компетентности клеток отвечать на сигналы FGF, определяющие характеристики презумптивной отиче- ской эктодермы. Многие из генов, которые, как извест- но, экспрессируются в преплакодном домене эмбрионов мышей, представляют собой транскрипционные факто- ры из семейств Dlx, Six, Eya, Dach и Foxi, возможно, что вуют в качестве факторов компетентности. Аналогичное предположение было высказано для генов foxi, dbc3b и dlx4b у эмбрионов рыбок данио.
Итак, отические плакоды оказываются компетент- ными к восприятию индуцирующих сигналов FGF от заднего мозга и краниальной параксиальной мезодер- мы, лежащей под презумптивной плакодой. Предпола- гается, что и другие сигналы, такие, как Notch, также важны для предопределения границы между отической плакодой и эпидермисом.

ISSN 2073-7998
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА, 2009. №5

Спецификация отических плакод


Сигнальный путь FGF необходим не только для вы- деления, но и для спецификации отических плакод. В экспериментах во врем разных фаз развития внут- реннего уха in vitro и in vivo продемонстрирована необ- ходимость и/или достаточность некоторых факторов FGF. Прямые доказательства необходимости одного из членов семейства FGF во время фазы спецификации внутреннего уха получены пока только для фактора Fgf8, экспрессирующегося в энтодерме эмбрионов кур. Фактор Fgfti также является необходимым и достаточ- ным условием для индукции другого фактора Fgfl9 в лежащей поверх мезодерме. Возможно, во время разви- тия внутреннего уха у кур фактор Fgf8 действует имен- но посредством Fgfl9. Причем фактор Fgfl9, происхо- дящий из мезодермы, действует синергично с сигналом Wnt8c, идущим из нервной ткани, индуцируя экспрес- сию Fgf3, и оба они коэкспрессируются в мезодерме.
Следующая фаза спецификации предопределяется, безусловно, с помощью законсервированной для всех позвоночных экспрессии фактора Fgf3. На этой стадии факторы FgflO и Fgfl9, экспрессируемые в вентральной части заднего мозга эмбрионов мышей и кур соответст- венно, по-видимому, и участвуют в отической индук- ции. Факторы FgO и FgflO могут действовать не только посредством Fgf8, но и непосредственно, так как в пре- плакодной эктодерме определяются рецепторы с высо- ким сродством к факторам FgO и FgflO, способствую- щие экспрессии отических маркеров в будущей отиче- ской плакоде. Подобным же образом фактор Fgf2 может активировать изоформы всех четырех рецепторов Fgf и способствовать тем самым образованию эктопических отических плакод, хотя и в меньшей степени, чем Fgf3, что указывает на участие фактора FgO в процессе отиче- ской индукции. У человека гомозиготные мутации FGF3 ассоциированы с новой формой синдромальной глухо- ты, характеризующейся агенезом внутреннего уха.
Описанные выше результаты исследований выявля- ют центральную роль передачи сигналов FGF в специ- фикации отических плакод у всех исследованных видов животных, хотя источники сигналов и особенности пе- редачи могут меняться от вида к виду. Важно отметить некоторые FGF-независимые аспекты индукции отиче- ских плакод. Обнаружено несколько генов, специфиче- ски экспрессирующихся в регионе будущих отических плакод. Самым ранним ушным маркером является ген foxil у рыбок данио. Однако ни один из генов класса Foxi у мышей и кур не экспрессируется в ранних отиче- ских плакодах, а ген Foxi3у мышей маркирует весь пре- плакодный домен на более ранней стадии. Вторым из ранних молекулярных маркеров является ген Рах8, ко- торый экспрессируется в презумптивной отической эк- тодерме у рыб, лягушек и мышей. Вскоре после эксп- рессии гена Рах8 следует экспрессия Рах2, хотя перво- начально домен экспрессии Рах2 и выходит за пределы презумптивной отической плакоды у кур и мышей.

7
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Считается, что ген foxil участвует в индукции гена Pax8, а гены dlx3b и dlx4b позднее участвуют в индук- ции гена Рах2. У мутантных рыбок данио, лишенных и fgP, и fgfS, индукция специфических генов foxil, dlx4 и sox% не нарушается. Полагают, что ген foxil не сам от- вечает на передачу сигналов FGFs, а действует как фак- тор компетентности у рыб, позволяющий эктодерме отвечать на передачу сигналов FGF. Известно, правда, что эктопическая экспрессия fgf8 индуцирует эктопи- ческие домены экспрессии foxil. Факторы, ответствен- ные за плакодспецифическую экспрессию foxil, dlx3b, dlx4b и sox9а. неизвестны, но недавно было высказано предположение, что индуктором экспрессии генов foxil и dlxJb может служить передача сигналов BMP [22]. С другой стороны, известно, что в преплакодной обла- сти за счет факторов dlx3b/4b с помощью антагониста BMP — фактора crossveinJess 2 (cv2) — происходит ин- гибирование активности сигнального пути BMP. Это создает условия, при которых активность сигналов FGF благоприятствует экспрессии отических маркеров и индукции отических плакод [16].

Выделение обонятельных плакод


В результате комбинации низких уровней активно- сти сигналов BMP в сочетании с высокими уровнями передачи сигналов FGF за счет индукции транскрип- ционных факторов, членов семейств six/eya/dach, iro и dlx, образуется преплакодная область. Затем внутри преплакодного домена происходит индукция «препла- кодных полей», которые, в свою очередь, последова- тельно подразделяются на плакоды и окружающий их неплакодный эпидермис [51, 61, 69].
Известно, что потеря гена Sixl нарушает морфогенез обонятельного эпителия, но не образования ana код. Однако эмбрионы мышей, лишенные генов Six] и Six4, не способны формировать обонятельные плакоды, хотя преплакодная область, по-видимому, специфицирует- ся, что определяется по экспрессии гена Еуа2, марки- рующего общий преплакодный домен. Это указывает на то, что для превращения преплакодной эктодермы в морфологически обнаружим ые обонятельные плакоды необходимо синергичное воздействие генов Sixl и Six4. Гены Sixl и Six4 совместно экспрессируются, начиная со стадии эмбриогенеза Е8.0 [12]. Следовательно, они являются критическими для экспрессии специфиче- ских обонятельных генов. Возможно, что их синергич- ное действие обеспечивает спецификацию и формиро- вание паттерна обонятельных плакод посредством дей- ствия сигнальных путей FGF и BMP. Так, для специ- фикации клеток в направлении приобретения судьбы обонятельного эпителия [5] необходимо и достаточно осуществить передачу сигналов фактора Fgf8 из перед- ней части нервного гребня.
Известно, что ген Six J активирует экспрессию гена Рахб[37]. В области развивающейся обонятельной пла- коды, экспрессирующей ген Рахб, позднее возникает ? 8


обонятельный эпителий [20]. У гомозиготных по локу- су Рахб мутантных мышей Small eye (Sey/Sey) и крыс (rSey/rSey), развитие обонятельных плакод сильно на- рушено, что приводит к отсутствию обонятельных ре- цепторных нейронов [13, 20]. В некоторых исследова- ниях было показано, что развитие обонятельных пла- код регулируется взаимодействием между эпителиаль- ной и мезенхимной тканями в фронтоназальных облас- тях, где продуцируется ретиноевая кислота. Эта кисло- та является ключевым фактором для запуска зависимой от ретиноидов передачи сигналов [9, 34, 50]. Возможно, к нарушению развития носовых плакод у мутантов Рахб приводят отсутствие или дефекты зависимого от рети- ноевой кислоты пути, так как обнаружено, что в фрон- то-назальной области у мутантов Sey/Sey [2] отсутству- ет экспрессия гена, отвечающего на передачу сигналов ретиноевой кислоты.
В поверхностной эктодерме мутантов rSey2/rSey2 [64] отсутствует также экспрессия генерирующего ретиноевую кислоту энзима Raldh-З. У Ангб-мутантных эмбрионов крыс и мышей наблюдается нарушение миграции проис- ходящих из среднего мозга клеток нервного гребня (neural crest-derived cells — NCDCs) [29| У них мигрирующие NCDCs не могут проникнуть в фронто-назальные массы. Следовательно, ген Рахб играет важную роль в нормаль- ном развитии фронто - иазаль но й области путем регуляции экспрессии нижестоящих генов human natural killer-1 (HNK-1), углеводного эпигона гликана и glucuronosyltrans- ferase Р (GlcAT-P).
Сравнительно недавно было установлено, что гены POU (homeobox protein Oct-1 — Pou2fl), Sox2 и Рахб явля- ются взаимозависимыми компонентами молекулярного пути, используемого для индукции как хрусталиковой, так и носовой плакод [14].
Следовательно, постепенно увеличивается число плакодспецифичных генов и процесс формирования плакод все усложняется, тем более что гены некоторых типов оказываются вовлечены в процесс на разных стадиях образования плакод и функционируют по-раз- ному.
Таким образом, имеющиеся данные показывают, что формирование некоторых сенсорных органов ока- зывается очень сложным уже на уровне образования соответствующих плакод. Механизмы их образования и их генетический контроль не выяснены до конца, особенно для плакод, образование которых не рассмат- ривалось в данной работе.
В заключение хотелось бы упомянуть об эктодер- мальных плакодах, из которых формируются волосяные фолликулы, перья и чешуйки. Об их общности с рас- смотренными выше плакодами нет информации, но их неслучайное расположение в виде гребней или полос напоминает возникновение преплакодных полос и по- лос для нервного гребня [54|.


Список литературы


1. Ahrens К., Schlosser G. Tissues and signals involved in the in- duction of placodal Sixl expression in Xenopus laevis // Dev. Biol. - 2005. - Vol. 288. - P. 40-59.
2. Anchan R.M., Drake DP., Haines C.F., Gerwe E.A., La- Mantia A.S. Disniption of local retinoid-mediated gene expression accompanies abnormal development in the mammalian olfactory pathway // J. Сотр. Neurol. - 1997. - Vol. 379. - P. 171—184.
3. Avbar M.J., Mayor R. Early induction of neural crest cells: lessons learned from frog, fish and chick // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2002. - Vol. 12. - P. 452-458.
4. Azuma N.. Hirakiyama A., Inoue Т., Asaka A., Yamada N1. Mutations of a human homoiogue of the Drosophila eyes absent ge- ne (EYAl) detected in patients with congenital cataracts and ocular anterior segment anomalies // Hum. Mol. Genet. — 2000. — Vol. 9. - P. 363-366.
5. Bailey A.P., Bhattacharyya S., Bronner-Fraser M., Streit A. Lens Specification is the ground state for all sensory placodes, from wliich FGF signalling promotes olfactory fate // Dev. Cell. — 2006. - Vol. 11. — P. 505-517.
6. Bailey A.P., Streit A. Sensory organs: making and breaking the pre-placodal region // Curr. Top. Dev. Biol. — 2006. — Vol. 72. — P. 167-204.
7. Bateman J.B., Richter L„ Flodman P., Burch D., Brown S., Penrose P., Paul O., Geyer D.D., Brooks D.G., Spence M.A. A new locus for autosomal dominant cataract on chromosome 19: linkage analyses and screening of candidate genes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47. - P. 3441-3449.
8. Bessarab D.A., Chong S.W., Korzh V. Expression of zebraftsh sixl during sensory organ development and mvogenesis // Dev. Dyn. - 2004. - Vol. 230. - P. 781-786.
9. Bhasin N., Maynard T.M., Gallagher P A., LaMantia AS. Mesenchymal/epithelial regulation of retinoic acid signaling in the olfactory placode // Dev. Biol. - 2003. - Vol. 261. - P. 82-98.
10. Bhattacharyya S., Bailey A.P., Bronner-Fraser M., Streit A. Segregation of lens and olfactory precursors from a common territo- ry: cell sorting and reciprocitv of DIx5 and Рахб expression // Dev. Biol. - 2004. - Vol. 271. -' P. 403-414.
11. Brugmann S.A., Pandur P.D., Kenyon K.L., Pignoni F., Moody SA. Sixl promotes a placodal fate within the lateral neuro- genic ectoderm by functioning as both a transcriptional activator and repressor// Development. - 2004. - Vol. 131. - P. 5871-5881.
12. Chen В., Kim E.-H., Xu P.-X. Initiation of olfactory placo- de development and neurogenesis is blocked in mice lacking both Sixl and Six4 // Dev. Biol. - 2009. - Vol. 326. - P. 75-85.
13. Davis J.A., Reed R.R. Role of Olf-1 and Pax-6 transcription factors in neurodevelopment // J. Neurosci. — 1996. — Vol. 16. — P. 5082-5094.
14. Donner A.L., Episkopou V., Maas R.L.Sox2 and pou2fl in- teract to control lens and olfactory placode development // Dev. Bi- ol. - 2007. - Vol. 303. - P. 784-799.
15. Dutta S., Dietrich J. E., AspockG., Burdine R.D., Schier A., Westerfield M., Varga Z.M. pitx3 defines an equivalence domain for lens and anterior pituitarv placode // Development. — 2005. — Vol. 132. - P. 1579-1590.
16. Esterbcrg R., Fritz A. dlx3b/4b are required for the formation of the preplacodal region and otic placode through local modulation of BMP activity// Dev. Biol. - 2009. - Vol. 325. - P. 189-199.
17. Glavic A., Gomez-Skarmeta J.L., Mayor R. The homeopro- tein Xirol is required for midbrain-hindbrain boundary formation // Development. - 2002. — Vol. 129. - P. 1609-1621.
18. Glavic A., Maris H.S., Gloria F.C., Bastidas F., Allen- de M.L., Mayor R. Role of BMP signaling and the homeonrotein Iroquois in the specification of the cranial placodal field // Dev. Bi- ol. - 2004. - Vol. 272. - P. 89-103.
19. Gogoi R.N., Schubert F.R., Martinez-Baibera J.-P., Acam- pora D , Simeone A., Lumsden A. The paired-type homeobox gene Dmbxl marks the midbrain and pretectum // Mech. Dev. — 2002. -Vol. 114. - P. 213-217.

ISSN 2073-7998
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2009. №5

20. Grindley J.C., Davidson D.R, Hill R.E. The role of Pax-6 in eve and nasal development // Development. — 1995. — Vol. 121. — P. 1433-1442.
21. Groves A.K., Bronner-Fraser M. Competence, specification and commitment in otic placode induction // Development. — 2000. - Vol. 127. - P. 3489-3499.
22. Hans S., Christison J., Liu D., Westerfield M. FGF-depen- dent otic induction requires competence provided by Foxil and D!x3b // BMC Dev. Biol. - 2007. - Vol. 7. - P. 5-9.
23. Hanson I.M. Mammalian homologues of the Drosophila eye specification genes jj Semin. Cell Dev. Biol. — 2001. — Vol. 12. — P. 475-484.
24. Heller N., Brandli A.W. Xenopus Pax-2/5/8 orthologues: novel insights into Pax gene evolution and identification of Pax-8 as the earliest marker for otic and pronephric cell lineages //' Dev. Ge- net. - 1999. - Vol. 24. - P. 208-219.
25. Herzog W„ Sonntag C., Von Der Hardt S., Roeh! H.H., Varga Z.M., Hammerschmidt M. FGF3 signaling from the ventral diencephalon is required for early specification and subsequent survi- val of the zebrafish adenohvpoohysis // Development. — 2004. — Vol. 131. - P. 3681-3692.
26. Hidalgo-Sanchez M„ Millet S., Bloch-Gallego E., Alvara- do-Mallart R.M. Specification of the mesoisthmo-cerebellar region: the Otx2/Gbx2 boundary // Brain Res. Rev. — 2005. - Vol. 49. — P. 134-149.
27. Hoskins B.E., Cramer C.H., Siivius D., Zou D.. Ray- mond R.M., Orten D.J., Kimberiing W.J., Smith R.J , Weil D., Pe- tit C. et al. Transcription Factor SIX5 Is Mutated in Patients with Branchio-Oto- Renal Syndrome // Am. J. Hum. Genet. — 2007. — Vol. 80. - P. 800-804
28. Ishihara Т., Sato S., Ikeda K., Yajima H., Kawakami K. Multiple evolutionarilv conserved enhancers control expression of Eyal // Dev. Dyn. - 2008. - Vol. 237. - P. 3142-3156.
29. Kanakubo S., Nomura Т., Yamamura K., Miyazaki J., Ta- mai M,, Osumi N. Abnormal migration and distribution of neural crest cells in Рахб heterozygous mutant eye, a model for human eye diseases // Genes Cells. - 2006. - Vol. 11. - P. 919-933.
30. Khadka D., Luo Т., Sargent T.D. Msxl and Msx2 have sha- red essential functions in neural crest but may be dispensable in epi- dermis and axis formation in Xenopus // Int. J. Dev. Biol. — 2006. - Vol. 50. - P. 499-502.
31. KJesert T.R., Cho D.H., Clark J.I., Maylie J., Adelman J., Snider L., Yuen E.C., Soriano P., Tapscott S.J. Mice deficient in Six5 develop cataracts: implications for myotonic dystrophy // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 25. - P. 105-109.
32. Knecht A.K., Bronner-Fraser M. Induction of the neural crest: a multigene process // Nat. Rev. Genet. — 2002. — Vol. 3. — P. 453-461.
33. Kozlowski D.J.. Murakami Т., Ho R.K., Weinberg E.S. Re- gional cell movement and tissue patterning in the zebrafish embryo revealed by fate mapping with caged fluorescein // Biochem. Cell Biol. - 1997. - Vol. 75. - P. 551-562.
34. LaMantia AS., Bhasin N., Rhodes K„ Heemskerk J. Me- senchvmal/epitheliai induction mediates olfactorv pathway formati- on // Neuron. - 2000. - Vol. 28. - P. 411-425.
35. Liem K.F., JR, Tremml G., Roelink H„ Jessell T.M. Dorsal differentiation of neural plate cells induced by BMP-mediated signals from epidermal ectoderm // Cell. - 1995. - Vol. 82. - P. 969-979.
36. Litsiou A., Hanson S., Streit A. A balance of FGF, Wnt and BMP signalling positions the future placode territory in the head // Development. - 2005. - Vol. 132. - P. 4051-4062.
37. Liu W., Lagutin O.V., Mende M., Streit A., Oliver G. Six3 ac- tivation of Рахб expression is essential for mammalian lens induction and specification // EM BO J. - 2006. - Vol. 25. - P. 5383-5395.
38. Luo Т., Matsuo-Takasaki M., Lim J.H., Sargent T.D. Diffe- rential regulation of Dlx gene expression by a BMP morphogenetic gradient // Int. J. Dev. Biol. - 2001. - Vol. 45. — P. 681-684.
39. Martin K., Groves A.K. Competence of cranial ectoderm to respond to FGF signaling suggests a two-step model of otic placode induction // Development. - 2006. - Vol. 133. - P. 877-887.

9
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

40. Martinez S, The isihmic organizer and brain resionalization // Int. J. Dev. Biol. - 2001. - Vol. 45. — P. 367-371.
41. Matsumoto K., Nishihara S., Kamimura M, Shiraishi Т., Otoguro Т., Uehara M , Maeda Y., Ogura K., Lumsden A., Ogura T. The prepattern transcription factor Irx2, a target of the FGF8/MAP kinase cascade, is involved in cerebellum formation // Nat. Neuros- ci. - 2004. - Vol. 7. - P. 605-612.
42. Mclarren K.W., Litsiou A., Streit A. DLX5 positions the ne- ural crest and preplacode region at the border of the neural plate // Dev. Bioi. - 2003.Vol. 259. - P. 34-47.
43. Meuiemans D., Bronner-Fraser M. Gene-regulatory inte- ractions in neural crest evolution and development // Dev. Cell. — 2004. - Vol. 7. - P. 291-299.
44. Monsoro-Burq AH., Fletcher R.B., Harland R.M. Neural crest induction by paraxial mesoderm in Xenopus embrvos requires FGF signals // Development. - 2003. - Vol. 130. - P. 3111-3124.
45. Monsoro-Burq A.H., Wang E., Harland R. Msxl and РахЗ cooperate to mediate FGF8 and WNT signals during Xenopus neu- ral crest induction // Dev. Cell. - 2005. - Vol. 8. - P. 167-178.
46. Nakamura H. Regionalization of the optic tectum: combina- tions of gene expression that define the tectum // Trends Neurosci. - 2001. - Vol. 24, - P. 32-39.
47. Nechipomk A„ Linbc Т., Poss K.D., Raible D.W. Specifica- tion of epibranchial placodes in zebrafish // Development. — 2007. -Vol. 134. - P. 611-623.
48. Nikaido M„ Doi K., Shimizu Т., Hibi M„ Kikuchi Y., Yamasu K. Initial specification of the epibranchial placode in zebra- fish embryos depends on the fibroblast growth factor signal // Dev. Dvn. - 2007. - Vol. 236. - P. 564-571.
49. Phillips B.T., Kwon H.J., Melton C., Houghtaling P., Fritz A, Riley B.B. Zebrafish msxB, msxC and msxE function together to refine the neural-nonneuml border and regulate cranial placodes and neural crest development // Dev. Biol. - 2006. - Vol. 294. - P. 376-390.
50. Rawson N.E., LaMantia AS. Once and again: retinoic acid signaling in the developing and regenerating olfactory pathway // J. Neurobiol. - 2006 - Vol. 66. - P. 653-676.
51. Rileya B.B., Kwona H.-J., Bhata N., Comellb R.A. Reasses- sing Bmp's role in early development of cranial placodes // Dev. Bi- ol. - 2008. - Vol. 319. - P. 599-600.
52. Ruf R.G., Xu P.X., Silvius D., Otto E.A, Beekmann F., Muerb U.T., Kumar S., Neuhaus T.J., Kemper M.J., Ray- mond R.M.. JR. et al. SIX1 mutations cause branchio-oto-renal syndrome by disruption of EYA1-SIX1-DNA complexes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 8090-8095.
53. Sarkar P S.., Appukuttan В., Han J., Ito Y., Ai C., Tsai W., Chai Y., Stout J.T., Reddy S. Heterozygous loss of Six5 in mice is sufficient to cause ocular cataracts // Nat. Genet. — 2000. — Vol. 25. - P. 110-114.
54. Sawyer R.H. Avian scale development. 1. Histogenesis and morphogenesis of the epidermis and dermis during formation of the scale ridge // J Exp. Zoo!. - 2005. - Vol. 181. - P. 365-383.
55. Schiosser G. Induction and specification of cranial placodes // Dev. Biol. - 2006. - Vol. 294. - P. 303-305.
56. Schiosser G., Ahrens К Molecular anatomy of placode develop- ment in Xenopus laevis // Dev. Bioi. - 2004. - Vol 271. - P. 439-466.
57. Schonberger J., Wang L, Shin J.T., Kim S.D., Depre- ux F.F., Zhu H., Zon I-., Pizard A., Kim J.В., Macrae C.A. et al.
Mutation in the transcriptional coactivator EYA4 causes dilated car- diomyopathy and senso-rineural hearing loss // Nat. Genet. — 2005. - Vol. 37. - P. 418-422.
58. Silver S.J., Rebay I. Signaling circuitries in development: in- sights from the retinal determination gene network // Development. - 2005. - Vol. 132. - P. 3-13.
59. Streit A. Early development of the cranial sensory nervous system: from a common field to individual placodes // Dev. Biol - 2004. - Vol. 276. - P. 1-15.
60. Streit A. Extensive cell movements accompany formation of the otic placode .// Dev. Biol. - 2002. - Vol. 249. - P. 237-254.
61. Streit A. The preplacodal region: an ectodermal domain with muitipotential progenitors that contribute to sense organs and cranial sensory ganglia // Int. J. Dev. Biol. — 2007. — Vol. 51. — P. 447—461.
62. Streit A., Berliner A.J., Papanayotou C., Sirulnik A., Stern C D. initiation of neural induction by FGF signalling before aastrulation // Nature. — 2000. - Vol. 406. - P. 74—78.
63. Sun S.K., Dee C.T., Tripathi V.B., Rengifo A., Hirst C.S., Scotting P.J. Epibranchial and otic placodes are induced by a com- mon FGF signal, but their subsequent development is independent // Dev. Biol. - 2007. - Vol. 303. - P. 675-686.
64. Suzuki R., Shintani Т., Sakuta H. et al. Identification of RALDH-3, a novel retinaldehvde dehydrogenase, expressed in the vent- ral region of the retina // Mech. Dev. - 2000. - Vol. 98. - P. 37-50.
65. Torres M., Giraldez F. The development of the vertebrate in- ner ear // Mech. Dev. - 1998. - Vol. 71. - P. 5-21.
66. Tribulo C., Aybar M.J., Nguyen V.H., Mullins M.C., Mayor R. Regulation of Msx genes by a BMP gradient is essential for neural crest specification // Development. - 2003. — Vol. 130. - P. 6441—6452.
67. Vonica A., Brivanlou A.H. An obligatory caravanserai stop on the silk road to neurai induction: inhibition of BMP/GDF signa- ling//Semin. Cell. Dev. Biol. - 2006. - Vol. 17. - P. 117-132.
68. Wayne S., Robertson N.G., Declau F.. Chen N., Verhoe- ven K., Prasad S., Tranebjarg L., Morton C.C., Ryan A.F., Van Camp G. et ai. Mutations in the transcriptional activator EYA4 cau- se late-onset deafness at the DFNA10 locus /'/ Hum. Mol. Genet. — 2001. - Vol. 10. - P. 195-200.
69. Whitlock K.E. A New Model for Olfactory Placode Deve- lopment // Brain Behav. Evol. - 2004. - Vol. 64. - P. 126-140.
70. Woda J.M., Pastagia J., Mercola M,, Artinger K B. Dlx pro- teins position the neural plate border and determine adjacent cell fa- tes // Development. - 2003. - Vol. 130. - P. 331-342.
71. Zhang H., Hu G., Wang H., Sciavolino P., Iler N., Shen M.M., Abate-Shen C. Heterodimerization of Msx and Dlx ho- mcoproteins results in functional antagonism // Mol. Cell Biol. — 1997. - Vol. 17. - P. 2920-2932.
72. Zhang Y., Knosp B.M., Maconochie M., Friedman RA., Smith R.J. A comparative study of Eyal and Eya4 protein function and its implication in branchio-oto-renal svndrome and DFNA10 // J. Assoc. Res. Otolaryngol. — 2004. — Vol. 5. — P. 295-304.
73. Zhou X., Hollemann Т., Pieler Т., Gruss P. Cloning and ex- pression of xSix3, the Xenopus homologue of murine Six3 // Mech. Dev. - 2000. - Vol. 91. - P. 327-330.
74. Zilinski СЛ., Shah R., Lane M.E., Jamrich M. Modulation of zebrafish pitx3 expression in the primordia of the pituitary, lens, olfactory epithelium and cranial ganglia by hedgehog and nodal sig- naling // Genesis. — 2005. - Vol. 41. - P. 33-40.

Formation of preplacodal area and placodes for some sensorial structures in animals

Mglinetz V.A.

RAMS Research Centre tor Medicai Genetics, 1, Moskvorechie Street, 115478, Moscow, Russia. E-mail: mglinetz@rned-gen.ru

Some sensorial organs and cranial sensorial ganlions originating from placodes are first seen as horseshoe-like strips of head ectoderm common for all the placodes and called preplacodai area. These predecessors of placodes are characterized by common features typical for crystalline lenses. Subsequently, preplacodal area is subdivided into front, medium and hind parts from which, actually, definitive placodes arise. Simultaneously, at each side of an embryo strips of cells is seen which are the precursors of neural crest. Genetic mechanisms of isolation and specification of placodes are also considered.