Введение

В предыдущей работе [2] мы рассмотрели структуру,
функцию и генетический контроль образования струк-
тур ВА, поэтому не будем здесь возвращаться к этому
вопросу. Схематическое изображение структур внутрен-
него уха представлено на рисунке.

Нарушения

выделения вестибулярной части внутреннего уха

В отсутствие рецепторов ретиноевой кислоты RARa
и RARy возникают кохлеарные и вестибулярные анома-
лии внутреннего уха, включая маленький слуховой пу-
зырек, отсутствие эндолимфатического протока и абор-
тивное образование полукружных каналов. Эти наруше-
ния очень сходны с теми, что обнаружены у Ноха1-ае-
фицитных мышей, но более тяжёлые, указывающие на
то, что передача сигналов ретиноевой кислоты может
иметь несколько нижестоящих мишеней, включая и го-
меобоксный ген Ноха! [60]. Мутации в генах SALL1
(Sal-like /) и EYA1 (Eyes absent homolog 1) обусловливают
синдромы Townes— Brocks [38] и branchio-oto-renal
(BOR) [8, 74]. При исследованиях внутреннего уха у па-
циентов с синдромом BOR обнаружено, что улитка и
полукружные каналы у них недоразвиты или отсутству-
ют вовсе [74]. Ген Eyal помимо мезенхимы, где он отве-
чает за формирование хрящевой отической капсулы,
экспрессируется и в клетках слухового пузырька мыши,
которые дают кортиев орган, макулы и гребешки ВА,
поэтому снижение экспрессии Eyal также вызывает от-
сутствие образования слухового и вестибулярного сен-
сорного эпителия [82].

В одной из предыдущих работ [3] нами было показа-
но, что в результате дифференциальной экспрессии раз-
личных групп в основном гомеобоксных генов происхо-
дит подразделение слухового зачатка на компартменты,
которые, в конечном итоге, отвечают за формирование
вестибулярной или слуховой системы. Так, у Dlx5/Dlx6
(distal-less homeobox 5 и 6) двойных нулевых эмбрионов
мышей морфогенез всех структур, происходящих из до-

рсальной части отоциста, нарушен так, что ВА не обра-
зуется вообще [59].

Область, предназначенная давать вестибулярные
структуры, характеризуется экспрессией генов НтхЗ
(Н6 familyhomeobox 3), Нтх2, Otxl (orthodenticle homeo-
box /), Otx2w PrxI (Paired-related homeobox gene 1) и Prx2.
Их мутации ведут к нарушениям морфогенеза ВА[12].
Так, у нулевых Нтх2 мышей отсутствуют какие-либо
различимые полукружные каналы, сохраняется лишь
примордиальный вестибулярный дивертикул, с сущест-
венной потерей сенсорных макул в слитой камере при-
мордиальных мешочков [76]. Мутации в гене НтхЗ так-
же вызывают тяжёлые нарушения в вестибулярной сис-
теме [27, 75]. Неполнота исчезновения вестибулярных
структур указывает на то, что гены Нтх2 и НтхЗ облада-
ют уникальной перекрывающейся функцией во время
эмбриогенеза. Это подтверждается нарушениями у
двойных Нтх2/НтхЗ-мутантных рыбок данио [22].

Ранняя общая область экспрессии генов Ngn 1 (neuro-
genin I) и DU (Delta 1) соответствует проспективной ней-
ральпой сенсорной области, которая предназначена ге-
нерировать отические нейроны и сенсорные органы
внутреннего уха. Нулевые по Ngnl мутантные мыши ли-
шены ганглиолярных нейронов [45]. Они обнаруживают
укороченный канал улитки и почти полное отсутствие
сферического мешочка ВА. Делеция гена Ngnl вызывает
также снижение количества волосковых клеток в сен-
сорных участках внутреннего уха.

Формирование полукружных каналов наиболее ха-
рактерно для вестибулярной системы. Например, отсут-
ствие всех эпителиальных выпячиваний (карманов), да-
ющих полукружные каналы, наблюдается у некоторых
лишённых гена FGF3 (fibroblast growth factor 3) эмбрио-
нов [41]. Но на формирование полукружных каналов
могут влиять и нарушения в окружающей мезенхиме.
Так, гомеобоксные гены Prxl и Ргх2 преимущественно
экспрессируются в периотической мезенхиме, участвуя
в формировании костного лабиринта. У двойных нокау-
тов Prxl/Prx2 отическая капсула маленькая и часто от-
сутствует латеральный полукружный канал [71]. На раз-

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

витие полукружных каналов и окружающее их перилим-
фатическое пространство влияет также ген Gata2 [28].

Мыши, дефицитные по генам НтхЗ и Dlx5, обнару-
живают нарушения эпителия полукружных каналов.
У наиболее тяжело пораженных индивидов формирова-
ние каналов почти полностью блокируется [11], тогда
как развитие улитки не затрагивается. У мутантов НтхЗ
и Dlx5 выпячивания, карманы для полукружных кана-
лов, формируются, но резорбция их серединных частей
неполная или задержана [47, 62]. Нарушение резорбции
может быть обусловлено изменениями в экспрессии ге-
на ВМР4 (bone morphogenetic protein 4). Возможно, что
ВМР4 регулирует клеточную гибель в этом регионе.

BMPs составляют подгруппу в сверхсемействе TGF(3
(Transforming growth factor beta). Предполагается, что
BMP4, -5 и -7 экспрессируются на ранних стадиях раз-
вития, участвуют в процессах формирования паттерна,
ведущего к морфогенезу полукружных каналов, а ВМР2,
по-видимому, отвечает за продолжающийся рост полу-

Схематическое изображение различных отделов мембранозного
лабиринта.

Внутренние пространства, заполненные эндолимфой, представлены чёрным цветом, а заполненные перилимфой белым. Серым цветом обозначены сенсорные участки (S) улитки, полукружных каналов и эллиптического и сферического мешочков.
В - головной мозг; С - улитка; СА - водопровод улитки (обычно не
столь широк, как показано здесь); обеспечивает общение между
спинномозговой жидкостью и перилимфатическим пространством
улитки; CSF — спинномозговая жидкость; DM — твёрдая оболочка
мозга; ED -эндолимфатический проток; ES — эндолимфатический
мешок; ME — среднее ухо; РВ — каменистая кость; S — сенсорный
орган; SM — scala media; ST - scala tympani; SV — scala vestibuli; V - вестибулярная система; эндолимфатическое пространство улитки
сообщается с таковым сферического мешочка, от которого, как и
от эллиптического мешочка, отходящие короткие протоки соединя-
ются в эндолимфатический канал (ED), который заканчивается ES
под твердой оболочкой мозга (DM).

кружных каналов после их возникновения [13]. Антаго-
нист BMP, noggin, строго ингибировал образование по-
лукружных каналов. Он даже блокировал выпячивание
определённого индивидуального капала в зависимости
от расположения источника noggin [25].

Нокаутные по пяти разным генам мыши, Nkx5.i
(NK homeobox 5.1) или НтхЗ (Homeobox protein Nkx-5. I),
netrin, Otx-I, Dlx5 и Nor-1 (Neuron-derived orphan recep-
tor /), так же как и многие другие мутанты по этим ге-
нам, демонстрируют их потенциальную роль в морфоге-
незе полукружных каналов [5, 27, 47, 48, 54, 62]. Локаль-
но пролиферирующая мезенхима давит на противопо-
ложные стенки каждого из канальных выпячиваний, по-
ка стенки не сомкнутся. Netrin-1, по-видимому, являет-
ся критическим фактором в процессе соединения сре-
динных частей канальных выпячиваний, тогда как
Nkx5-1 может регулировать размер домена экспрессии
netrin-1. Резорбция середины канального выпячивания
контролируется, по-видимому, также генами Nkx5-I и
Dlx5. Их взаимодействие вместе с передачей сигналов
BMP, возможно, предопределяет область клеточной ги-
бели или рекрутирования клеток этой области в эпите-
лий формирующихся каналов. Дальнейший рост сфор-
мированных полукружных каналов регулируется орфа-
новым ядерным рецептором Nor-1 [54]. Дефицитные
мыши Gbx2(Gastrulation brain homeobox2) обнаруживают
нормальную индукцию внутреннего уха, однако позднее
в развитии ВА у них обнаруживаются аномалии [78].

Мутации, затрагивающие
спецификацию сенсорных участков

Иногда морфология полукружных каналов и мешоч-
ков изменена в результате нарушения спецификации и
дифференцировки в них сенсорных участков, гребеш-
ков в ампулах полукружных каналов или макул сенсор-
ных мешочков, как это отмечалось выше у мутантов
Eyal. Нулевые мутантные мыши Foxgl (Forkheadbox GI)
обнаруживают отсутствие сенсорного гребешка и воло-
сковых клеток горизонтального полукружного канала
[23]. Известно участие сигналов Notch в определении
ранних границ сенсорных участков. Это подтверждается
наблюдениями мутантных по локусу лиганда Jag J (Jag-
ged 1) для рецептора Notch у мышей: headturner [36] и
slalom [73]. У таких мышей некоторые гребешки вести-
булярной системы маленькие или отсутствуют, паттерн
волосковых клеток в органе Корти также аномален.
У этих мутантов наблюдается последующее укорочение
заднего и переднего полукружных каналов, связанное с
отсутствием или сильным уменьшением гребней и окру-
жающих их ампул. Оба эти фенотипа могут возникать в
результате дефектов дифференциальной адгезии во вре-
мя инициальной спецификации сенсорных регионов.

Два мутантных Sox2 (SRY (sex determining regi-
on Y)-box 2) аллеля, Lcc (light coat and circling) и Ysb (yel-
low submarine) вызывают тяжёлые нарушения слуха (Ysb

4

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. — 2013. — №2

мыши) или полную глухоту (Lcc мыши), а также посто-
янное кружение. При рождении у Lcc мышей ни воло-
сковые, ни поддерживающие клетки не дифференциро-
вались. Мутантные гомозиготы, которые экспресси-
ровали на низком уровне Sox2 во внутреннем ухе, почти
не обнаруживали волосковых клеток в ВА [37].

У мутантных мышей Fgf3 и y/g/3-морфантов рыбок
данио отсутствует или уменьшена продукция волоско-
вых клеток [40]. Основным дефектом в мутантном ухе
мышей FgflOявляется неспособность формировать зад-
ний полукружный канал и его гребешок |53|. Кроме то-
го, эти мутации вызывали деформации гребешков пе-
реднего и горизонтального каналов, а также меняли по-
зицию оставшихся частей сенсорного эпителия в эллип-
тическом мешочке. Сохранившиеся волосковые клетки
имели дефекты образования стереоцилий. Дефекты не
обнаруживались в кортиевом органе. Эти фенотипиче-
ские нарушения напоминают таковые у мышей с нуле-
вой мутацией рецептора гена FGFR2b. У рыбок данио с
мутациями в гене Fgf8 (acerebellar, асе) обнаруживаются
небольшие отические пузырьки, уменьшенные количе-
ства нейросенсорных клеток. Позднее это проявляется в
образовании маленького отического ганглия, непра-
вильной локализации сенсорных участков, особенно
трёх гребешков и в существенной редукции количества
волосковых клеток [40, 41]. Отмечается также сущест-
венное нарушение морфологии переднего и горизон-
тального полукружных каналов, но их гребешки распо-
знаваемы. Кроме того, слегка уменьшены в размерах и
вестибулярные мешочки, и их макулы. У мышей эксп-
рессия гена Fgf8 обычно наблюдается в вентромедиаль-
ной области отоциста, из которой вычленяются отиче-
ский ганглий и презумптивный сенсорный эпителий,
нарушенные у соответствующих мутантов [6].

Нарушения волосковых клеток

При делеции гена Mathl (mouse homologue of the Dro-
sophila gene atonal) отсутствуют распознаваемые воло-
сковые клетки в улитке и вестибулярных органах мутан-
тных мышей [10]. В развивающемся внутреннем ухе мы-
шей ген Poi/4fJ (POUclass 4 homeobox 3) (также известен
как ВгпЗа) строго экспрессируется в постмитотических
предшественниках просспсорных клеток., которые де-
терминированы к развитию в волосковые клетки улитки
и вестибулярной системы. Целенаправленные мутации
этого гена у мышей вызывают отсутствие волосковых
клеток в ранний постнатальный период, это сопровож-
дается вестибулярной дисфункцией и выраженной глу

хотой [801. Мутантные мыши dd! (dreidel), которые не
экспрессируют функционального белка Pou4f3 [29] и
поэтому обнаруживают минимальные уровни мРНК
Gfil (growth factor independent 1) в волосковых клетках
улитки и преддверия и не экспрессируют ген Lhx3 (LIM
homeobox 3) в волосковых клетках улитки, в результате
обнаруживают сходный вальсирующий феиотип с выра-
женной глухотой и вестибулярной дисфункцией. При
некоторых мутациях [21] оставшийся нормальным сен-
сорный эпителий гребешков и макулы эллиптического
мешочка способен частично компенсировать дисфунк-
цию сферического мешочка.

Необычна мутация в гене Srrm4 (Ser/Arg repetitive
matrix 4), обусловливающая мутантный фенотип Bronx
waltzer (bv) мышей, связанный с дефектами развития
наружных волосковых клеток улитки и волосковых кле-
ток преддверия. Этот ген отвечает за сплайсинг некото-
рых мРНК, а у bv мышей пропускаются некоторые спе-
цифические экзоны, в результате нарушается функция
некоторых белков. Так, были избыточно представлены
среди 44 продуктов генов, чья экспрессия была в боль-
шинстве своем редуцирована в вестибулярных пятнах у
bv мышей белки, регулируемые генами Rest и Bhc80, но
не те, что регулируются геном Mef2d [49].

В ВА экспрессируются многие микроРНК [19]. Из-
быточная экспрессия синтезированных микроРНК
miR-96 или miR-182 у эмбрионов рыбок данио вызыва-
ла удвоение отоцистов, появление эктопических или
увеличенных сенсорных участков и добавочных воло-
сковых клеток, тогда как морфогенез статоакустическо-
го ганглия повреждался в меньшей степени. Напротив,
нокдаун miR-183, miR-96 и miR-182, вызываемый анти-
смысловыми олигонуклеотидами, приводил к сниже-
нию количества волосковых клеток во внутреннем ухе,
уменьшению статоакустического ганглия, дефектам по-
лукружных каналов и аномалиям органа задней части
боковой линии у рыбок данио [44].

В Интернете существует база данных мутаций, вызы-
вающих аномалии ВА мышей (Mammalian Phenotype
Browser: http: // mousedb.com/searches/Phat.cgi?id=MP:
0002623). Эти данные демонстрируют, что во многих
случаях потеря слуха сопровождается аномалиями ВА.
Следовательно, обычно гены, ответственные за форми-
рование, структуру и функцию волосковых клеток в ор-
гане слуха и равновесия, действуют одинаково и мута-
ции соответствующих генов вызывают сходные струк-
турные и функциональные аномалии в обоих органах,
которые в одном случае ведут к потере слуха, а в другом
— вальсирующему поведению мышей. Помимо упомя-
нутых выше мутаций, затрагивающих волосковые клет-
ки, нарушения стереоцилий волосковых клеток, напри-
мер белков связок стереоцилий протокадернна, кадери-
на 23 и гармонина, нарушают слух и вестибулярную
функцию. Так, мыши av (ames-waltzer), несущие спон-
танную рецессивную мутацию протокадгерина Pcdhli,
глухи, обнаруживают поведение кружения, трясение го-
ловой и гиперактивность [7]. Функциональный дефект
приводил к дезорганизации стереоцилий в улитке и сфе-
рическом мешочке, что вызывало дисфункцию волоско-
вых клеток. Сходным образом дефекты стереоцилий,
связанные с мутациями гена espin, ведут к глухоте и на-
рушению баланса у мышей jerker и у человека [65]. По-

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

дробнее подобные нарушения были рассмотрены нами
ранее [4].

Однако в ВА мехапотрансдукция в волосковых клет-
ках осуществляется несколько по-другому, с использо-
ванием вместо подвижной текториальной мембраны ма-
лоподвижных желеобразных масс поверх стереоцилий,
и отоконий в вестибулярных мешочках. Кроме того, в
вестибулярных сенсорных органах сохраняются и функ-
ционируют киноцилии на волосковых клетках. Вестибу-
лярные нарушения, связанные с дисфункцией вестибу-
лярных киноцилий неизвестны.

Нарушения образования отоконий (отолитов у рыб)

Отоконии являются биоминералами, образующими-
ся только внутри эллиптического и сферического ме-
шочков, они важны для восприятия силы тяжести и ли-
нейного ускорения [3]. Отоконии состоят из бикарбона-
та кальция и скрепляющего белка отоконина. В ходе
эволюции позвоночных обнаруживается общая тенден-
ция замещения ватеритовых (vaterite) и арагонитовых
(aragonite) кристаллов на кристаллы кальцита [35]. У ам-
фибий каркасным белком является отоконин-22, а у
млекопитающих — отоконин-90. Он секретируется в эн-
долимфу поддерживающими клетками несенсорного
эпителия, тогда как поддерживающие клетки сенсорно-
го эпителия секретируют многочисленные небольшие
пузырьки («глобулярные субстанции») с высокой кон-
центрацией Са²⁺ [70]. Мутантные мыши headtilt (het) ха-
рактеризуются отсутствием отоконий и уродливыми эл-
липтическим и сферическим мешочками. У этих мутан-
тов мутации затрагивают ген Nox3 (NADPH-оксидазы 3).
Следовательно, функция этого фермента необходима
для морфогенеза отоконий [51]. NADPH-оксидазы
обычно генерируют супероксид и другие реактивные
виды кислорода (ROS). Интересно, что otoconin-90 име-
ет два РЬА2-подобных домена (PLA2 — phospholipa-
se А), содержащих более 20 остатков цистеина [77].
Предполагается, что белокотоконин связывает фосфо-
липиды мембран пузырьков с глобулярными субстанци-
ями и подвергается конформационному изменению, за-
пускаемому с помощью ROS, продуцируемых при учас-
тии продукта гена Nox3 и расположенных на плазмати-
ческой мембране пузырьков. Это конформационное из-
менение открывает путь для закладки мест образования
кристаллов кальцита из кальция, предоставляемого пу-
зырьками, и ионами бикарбоната из эндолимфы.

Из 150 локусов у мышей, сцепленных с глухотой
и/или вестибулярной дисфункцией, только три мутации
tit (tilted), thd (thunderhead) и упомянутая выше het специ-
фически затрагивают развитие отоконий, не вызывая
нарушение слуха, морфогенез внутреннего уха или деге-
нерацию стереоцилий (www.jax.org/hmr/index.html/).
Эти три мутантные линии мышей и одна у рыбок данио
bks (backstroke), несут мутацию в гене Otopl (otopetrinl)
[32]. Мутанты несут одиночную точковую мутацию,

приводящую к замене аминокислот [34]. При этом пат-
терн пространственной и временной экспрессии белка
Ос90/95 остаётся неизменным у tlt/tlt-мутантов [70].
Нокдаун гена Otopl у мышей и рыбок данио также вы-
зывает избирательное отсутствие отоконий/отолитов,
как и у соответствующих мутантов.

Otopl и Otopl-подобные паралоги, Otop2 и Otop3,
гомологичны генам С. elegans и D. melanoganster DUF270
(Drosophila proteinun known function) [34]. Otopl вместе с
Otop2, Otop3 позвоночных и другими подобными белка-
ми у других животных составляют семейство Otopetrin
Domain Protein (ODP). Это белки с 10 трансмембранны-
ми участками и с неизвестной функцией. Предполагает-
ся, что Otopl участвует во внеклеточной биоминерали-
зации посредством регуляции внутриклеточного Са²⁺,
контроля хранилищ Са²⁺ в эндоплазматическом ретику-
луме, специфического ингибирования пуринергическо-
го рецептора P2Y и регуляции притока внеклеточного
кальция в ответ на АТФ, АДФ и УДФ [35]. Предполага-
ется, что белок Otopl действует как сенсор концентра-
ции внеклеточного кальция в эндолимфе вблизи под-
держивающих клеток и реагирует на АТФ в эндолимфе
увеличением уровней внутриклеточного кальция во вре-
мя минерализации отоконий. Мутации затрагивают в
основном трансмембранные участки белка Otopl и,
по-видимому, влияют на проникновение белка отопет-
рина в мембрану и его ориентацию в ней. Располагаясь
на поверхности отоконической мембраны, он, по-види-
мому, участвует в зарождении на ней биоминералов,
взаимодействуя с белком отоконин-90 [32].

В геномах мыши и человека инвертированная после-
довательность (голова—хвост) тандемно расположен-
ных генов Otop2-Otop3 образует кластер с субтипом
USH1G (Ushersyndrome — USH) гена 1G, также называе-
мого SANS. Мышиный ген Ushlg на хромосоме 11 и его
ортолог USH1G на 17-й хромосоме человека, будучи му-
тантным, вызывают фенотип js (Jacksonshaker) у мышей
и синдром USH1G соответственно. Ген UshIg остаётся
тесно сцепленным с 0/о/>2-родственными последова-
тельностями в течение всей эволюции позвоночных.
У грызунов ген Ushlg вставлен в первый интрон Otop2,
это приводит к отсутствию трансляции специфичных
для грызунов первых экзонов 1а и lb Otop2. Остаётся от-
крытым вопрос, являются ли некодирующие последова-
тельности внутри и вокруг Ush Jg-Otop2 локуса «функци-
ональными границами», отделяющими эти гены один от
другого, или они (что вполне возможно) контролируют
их сочетанную регуляцию [35].

Подобно tit и mlh мышам мутантные по Ртса2~1-
(Plasma membrane Са²⁺ ATPase) имеют интактный эпи-
телий сенсорных макул и покрывающие их желатиноз-
ные мембраны, но лишены отоконий в обоих мешочках
[39]. В отличие от мутантов tit и mlh, мутантные мыши
Ртса2 обнаруживают ряд аномалий структур органа
Корти и выраженную глухоту.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. — 2013. — №2

Продолжительное воздействие медикаментозных
средств, таких, как стрептомицин, приводит к образова-
нию аномальных гигантских отоконий [69]. У рыбок да-
нио с двойным нокаутом генов Нтх2/НтхЗ также на-
блюдается появление слитых отолитов [22]. Охарактери-
зована рецессивная мутация у мышей Slc26a4^lo"i' (solute
carrier protein26a4), которая является рецессивной мис-
сенс мутацией в гене Slc26a4, кодирующем белок пенд-
рин [18). Мутантные мыши Slc26a4^lo"i' обнаруживают
выраженную глухоту и аномальное вестибулярное пове-
дение. Вместо многочисленных отоконий у них образу-
ется один гигантский кальцитовый отолит в эллиптиче-
ском мешочке. В сферическом мешочке крупный ото-
лит из карбоната кальция постепенно превращается в
отолит из оксалата кальция. Эти минерализованные те-
ла очень отличаются от отоконий дикого типа из каль-
цита не только составом, но и формой, а также спосо-
бом воздействия на желатинозную мембрану и волоско-
вые клетки. Интересно, что эти уникальные патологиче-
ские оксалатные ушные камни образуются только в
сферическом мешочке мутантов S/c26a4'"°P.

Таким образом, образование гигантских минералов у
мутантов Slc26a4^/""^p-^/l""p ведёт к тому, что некоторые во-
лосковые клетки лишены какого-либо груза отоконий,
тогда как другие волосковые клетки испытывают избы-
точное давление гигантских камней. Поэтому обе попу-
ляции волосковых клеток лишены своего нативного ис-
точника стимуляции и не могут выполнять свою жиз-
ненно важную роль в вестибулярной функции и перцеп-
ции. Более того, гигантские минералы у мышей
Slc26a4^loop/loop не могут более ограничиваться отокони-
альными мешочками. Эктопические гигантские камни
были обнаружены и в других компонентах вестибуляр-
ной системы, таких, как полукружные каналы и их гре-
бешки.

Истощение компонентов органической и неоргани-
ческой частей может приводить к разным дефектам ото-
коний. Например, делеция гена ионного канала РМСА2
Са²⁺, ключевого игрока в установлении гомеостаза каль-
ция в эндолимфе, ведет к отсутствию отоконий [39]. На-
против, делеция гена отоконина-90, матричного белка
отоконий млекопитающих, ведет к образованию гигант-
ских минералов кальцита, лишённых основной органи-
ческой фракции отоконий [81]. Контроль соответствую-
щих уровней рН является критическим для сборки и ста-
билизации минералов. Белок пепдрип может также уча-
ствовать в формировании отоконий путем поставки
ионов НСО3 в эндолимфу, что важно для образования
кристаллов кальцита (СаСОз) отоконий [64, 67]. Предпо-
лагается, что нарушение активности белка пендрина у
мутантов Slc26a4^loop/loop ведёт к разным уровням подкис-
ления в каждом из двух мешочков. Следовательно, анато-
мические и гистологические различия между эллиптиче-
ским и сферическим мешочками, вместе с рН-чувстви-
тельными белками, которые дифференциально экспрес-
сируются в их сенсорных макулах, могут быть ключом к

пониманию механизма, лежащего в основе сложной па-
тологии. Стержневая структура гигантских кальцитовых
минерализованных тел у мутантов Slc26a4^l""^^lo°'' указыва-
ет на то, что эти гигантские камни формируются из одно-
го стержневого зародыша (nucleation core) вследствие
продолжающегося роста скорее, чем в результате слия-
ния тысяч зрелых частиц отоконий.

В целом, 12 разных генов с неизвестной функцией,
вызывающие дефекты только отолитов, были описаны у
рыбок данио |14, 24, 46, 56, 79|. Мутанты, лишённые
отолитов в эллипсоидном мешочке с обеих сторон, те-
ряют способность к балансу и моторной координации,
они не ощущают силы тяжести и погибают во время ли-
чиночного развития.

Мутации, нарушающие гомеостаз эндолимфы

Верхушки волосковых клеток омываются эндолим-
фой, которая имеет высокое содержание К⁺ и низкое —
Na⁺, тогда как их базолатеральная поверхность омыва-
ется перилимфой с противоположным содержанием
катионов. Установлено, что спинномозговая жидкость
на 80% формирует перилимфу барабанной лестницы
улитки посредством кохлеарного водопровода (рису-
нок). Экспрессия гена пендрина, обнаруживаемая в
клетках наружной бороздки улитки, в переходных вес-
тибулярных клетках и клетках эндолимфатического
мешочка, участвует в обеспечении состава эндолимфа-
тической жидкости. Вызываемые внешними раздражи-
телями потенциалы рецепторов стереоцилий генериру-
ются за счёт притока ионов К⁺ из эндолимфы в воло-
сковые клетки. Эти ионы К⁺ затем секретируются че-
рез базолатеральную мембрану во внеклеточное про-
странство и перилимфу.

Несколько генов кодируют белки, которые участву-
ют в циркуляции ионов К⁺. Это, прежде всего, гены
Kcnel, Kcnql и Kcnq4, которые кодируют каналы калие-
вых ионов, и ген Slc26a4, который кодирует транспортёр
анионов.

Гены Kcnel, Kcnql и Kcnq4 кодируют субъединицы
активируемых низким электрическим напряжением ка-
лиевых каналов. Они открываются в ответ на деполяри-
зацию волосковых клеток и облегчают избирательный
отток К⁺ через плазматическую мембрану. Каждый ка-
нал состоит из четырёх а- и нескольких Р-субъединиц.
Формирующие пору а-субъединицы достаточны для об-
разования функциональных каналов, а [З-субъединицы
предопределяют уникальные свойства каналов.

Вестибулярные тёмные клетки секретируют К⁺ в эн-
долимфу только с помощью К⁺ каналов, состоящих из
Kcnql (а) и Kcnel ((3) субъединиц. Нокаутные или му-
тантные мыши Kcnql или Kcnel обладают классическим
waltzer-подобным фенотипом с тяжёлой потерей слуха и
вестибулярными симптомами [42, 43, 57]. Маргиналь-
ные клетки сосудистой стенки кортиева канала и вести-
булярные тёмные клетки были неспособны секретиро-

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

вать ионы К⁺, что приводило к вторичной дегеиерации
исйроэпителия, включая волосковыс клетки, и к кол-
лапсу эндолимфатического пространства. Полукружные
каналы выглядели истончёнными. Сходным образом
эндолимфатическое пространство спадалось у пациен-
тов с синдромами Jervell и Lange—Nielsen и Roma-
no—Ward, формами синдрома удлинённого QT, связан-
ных с мутациями KCNE1. В то время как белок Kcnql
является сердцевиной канала, белок Kcnel необходим
для его доставки в плазматическую мембрану, так как
вестибулярные тёмные клетки у нокаутных мышей
Kcnel эктопически экспрессировали Kcnql в своей ци-
топлазме, а не как обычно — в своих апикальных мемб-
ранах.

Kcnq4 является а-субъединицей M-type К⁺ канала,
каналы М-типа являются очень медленными зависимы-
ми от напряжения К⁺-каналами. Kcnq4 обнаружен в ба-
золатеральных частях мембраны волосковых клеток
улитки [9] и преддверия [58] мышей. Получены две мы-
шиные модели с мутантными Kcnq4\ гомозиготные но-
каутные мыши и мыши knock-in с точковой мутацией,
которая имитирует доминантно негативную мутацию у
людей. Они характеризуются потерей слуха, однако не
выявлено вестибулярных симптомов в обеих мышиных
моделях, хотя Kcnq4 строго экспрессируется в вестибу-
лярных волосковых клетках мышей дикого типа [30].
Нокаутные по калиевому каналу мыши KcnjlO не гене-
рируют внутриулитковый потенциал и обладают пони-
женными эндолимфатическим объёмом и концентра-
цией К⁺.

Семейство SLC26 (solute carrier protein 26) обменни-
ков анионов включает интегральные белки с
10—12 трансмембранными доменами, которые могут
транспортировать некоторые анионы. Каждый член
этого семейства имеет отличительное сродство и специ-
фичность в отношении каждого из анионов. Два члена
SLC26 оказались ассоциированы с потерей слуха у лю-
дей: SLC26A4/pendrin и SLC26A5/prestin. Как было
установлено, пендрин транспортирует анионы йодида,
хлорида, соли муравьиной кислоты инитрата [63, 64]. Во
внутреннем ухе мышей пендрин обнаруживается в апи-
кальных частях мембран клеток, покрывающих эндо-
лимфатические полости, это расценивается как участие
его в гомеостазс эндолимфы. Нокаутные мыши
Slc26a4-/~ (Pds) обнаруживают waltzer-подобную вести-
булярную дисфункцию и полную глухоту. У них наблю-
дается дилятация эндолимфатического протока, полу-
кружных каналов, улитки и сферического мешочка,
уменьшение отоконий в макулах и дегенерация воло-
сковых клеток [21]. Эта дилятация, как полагают, вто-
рична по отношению к изменённым осмотическим
условиям и увеличенному объёму эндолимфатической
жидкости. Волосковые клетки начинают дегенериро-
вать. В преддверии отолиты и отолитовые мембраны
также подвергаются деструкции |21]. Функциональные
эксперименты выявили, что мыши Pds~/~ постепенно

теряют внутриулитковый потенциал. Тем не менее, эн-
долимфатическая концентрация К⁺ и экспрессия кана-
лов Kcnql/Kcncl были нормальными. Следовательно,
пендрин может выполнять роль по поддержанию внут-
риулиткового потенциала, не затрагивая секрецию К⁺.
Во внутреннем ухе, как указывалось выше, пендрин
функционирует как канал С1~НСОз, который обеспечи-
вает секрецию ионов НСО3 в эндолимфатическое про-
странство и одной из важнейших его ролей может быть
поддержание рН в эндолимфе. Са²⁺ каналы (Trpv5 и
Trpv6) в эпителиальных клетках преддверия и улитки
резорбируют ноны кальция из эндолимфы и ингибиру-
ются с помощью низкого рН эндолимфы. Эти каналы
обычно поддерживают низкую концентрацию Са²⁺ в
эндолимфе. Нокаутные по пендрину мыши обнаружи-
вают более низкий рН и более высокую концентрацию
Са²⁺ в эндолимфе, это приводит к снижению трансэпи-
телиального потенциала в эллиптическом мешочке. Бо-
лее высокий уровень Са²⁺ в эндолимфе может ингиби-
ровать сенсорную транедукцию и способствует дегене-
рации волосковых клеток. Ионный состав эндолимфы,
скорее всего, является и ключевым регулятором про-
никновения аминогликозидных антибиотиков в воло-
сковые клетки, как это демонстрируют мутантные по
Slc4alb рыбки данио.

Предполагается, что ген Foxil (winged helix/forkheadI,
известный также как FkhlO) индуцирует экспрессию
пендрина [33]. Его мутации вызывают эндолимфатиче-
скую водянку и вследствие этого — дисморфогенез эн-
долимфатического протока и мешочка.

Мутации в Na-K-Cl-котранспортёре Slcl2a2 лежат в
основе фенотипа мышей shaker-with-syndactylism, с пове-
дением кружения, сходным с тем, что наблюдается у
мышей Pds. Мутантные мыши неспособны продуциро-
вать эндолимфу. Эндолимфатические компартменты
спадаются к моменту рождения [16].

Гены Gjb2 и Gjb6 кодируют белки щелевых соедине-
ний conncxin 26 (Сх26) и connexin 30 (СхЗО), тогда как ген
Cldn 14 (claudin 14) кодирует белок плотных соединений.
Они обеспечивают взаимосвязь клеток и делают возмож-
ным быстрый транспорт широкого круга ионов и малых
молекул (включая нуклеотиды, siRNAs и инозитол фос-
фаты) между соединёнными клетками. У мутантных мы-
шей волосковые клетки и поддерживающие их клетки
начинают погибать. Кортиев канал спадается. Ретику-
лярная пластинка на апикальной поверхности сенсорно-
го эпителия, которая представлена плотными соединени-
ями между волосковыми клетками и поддерживающими
их клетками, разрушается. Снижается концентрация К⁺
и внутриулитковый потенциал. Следовательно, Сх26 ще-
левые соединения необходимы для рециклинга К⁺ во
внутреннем ухе. Однако при нокауте Сх26 в его преддве-
рии экспрессия была нормальной и эти мыши не обнару-
живали вестибулярных дефектов, несмотря на сообще-
ние эндолимфатических пространств двух систем. Недав-

8

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. — 2013. — №2

побыло установлено, что G/A2-мутации затрагивают про-
ницаемость щелевых соединений для инозитол трифос-
фата скорее, чем для К⁺.

Плотные соединения большинства апикальных сое-
динений в эпителиальных клетках служат в качестве
главного ион-фильтрующего барьера. Плотные соеди-
нения состоят, по крайней мере, из трёх типов транс-
мембранных белков: occludin, claudins и членов семейст-
ва AMJ (junctionadhesionmolecule). Claudin-14 был обна-
ружен в плотных соединениях между волосковыми
клетками и поддерживающими клетками и между сосед-
ними поддерживающими клетками.Clcln/^-нулевые мы-
ши имеют нормальный внутриулитковый потенциал, но
глухи. Не обнаруживаются фенотипические отклонения
в преддверии. Так как claudin-14 обладает более высо-
кой проницаемостью для К⁺, чем для Na⁺, он может
быть необходим для поддержания собственно ионного
состава перилимфатической жидкости, окружающей ба-
золатеральную поверхность волосковых клеток.

Мыши Va (varitint-waddler) содержат мутацию гена,
кодирующего mucolipin 3 (McolnJ) [17]. Они глухи и
имеют классический кивательный гиперкинез головы и
поведение кружения, характерные для вестибулярных
дефектов [68]. Белок Мсо1пЗ обнаруживает сходство по-
следовательностей с членами белков сверхсемейства
TRP (transient receptor potential), включающих механо-
рецепторные ионные каналы.

Мыши, лишенные Ер1тЬ2-рецепторной тирозин ки-
назы в тёмных клетках вестибулярной системы, обнару-
живают поведение кружения, связанное с вестибуляр-
ной дисфункцией и имеют истончённые полукружные
каналы и пониженную продукцию эндолимфы в ампу-
лах [15]. Улитка у таких животных, по-видимому, не за-
трагивается. Спонтанная мутация jbg (jitterbug), которая
ведет к нарушению слуха и вестибулярной дисфункции
у мышей, картирована в гене Clic5 (chloride intracellular
channel 5). Clic5 принадлежит к семейству хлорных внут-
риклеточных каналов. Во внутреннем ухе мышей он
специфически выявляется в базальной части стереоци-
лий волосковых клеток улитки и преддверия.

Наследственные нарушения вестибулярной функции
у человека

Нарушения нормального функционирования вести-
булярной системы могут возникать в любом возрасте,
имея на то самые разные причины [1, 26, 70], в том чис-
ле и генетические нарушения [72].

Связанная с возрастом дегенерация отоконий встре-
чается довольно часто, поэтому возрастает риск появле-
ния свободно плавающих частиц [31, 61]. Смещение
отоконий или их оторванных частиц вне их нативной
позиции может приводить к тяжёлой вестибулярной
дисфункции у человека. Доброкачественные пароксиз-
мальные позиционные головокружения (ДППГ) затра-
гивают свыше 9% популяции старых людей старше

65 лет [20, 501. Предполагается генетическое предопре-
деление ДППГ. Ген BRVI (benign recurrent vertigo) карти-
рован в хромосоме 6р (http: // oniim.org/cntry/193007).
Другой локус ДППГ BRV2 был идентифицирован на
хромосоме 22ql2 (http: //omim.org/entry/613106). Разра-
ботано лечение, позволяющее перемещать частицы из
полукружных каналов в преддверие лабиринта и таким
образом купировать головокружения [52|.

Эндолимфатический проток и мешочек обычно со-
держат лишь небольшие количества эндолимфы и не
окружены перилимфатическим пространством (рису-
нок). Болезнь Мепьера является вестибулярным рас-
стройством в результате аномально большого количест-
ва эндолимфы во внутреннем ухе. Точная причина бо-
лезни Меньера не известна. Водянка эндолимфатиче-
ского протока и мешочка может быть вызвана у модель-
ных объектов генетическими нарушениями поддержа-
ния баланса эндолимфы. Предполагается, что болезнь
имеет мультифакторную этиологию. Обнаруживается
определённая связь болезни Меньера с областью-кан-
дидатом на хромосомах 12р, 14 и 5. Иногда в качестве
гена-кандидата болезни Меньера рассматривается ген
antiquitin (http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-
med/12116217) или cochlin (http: // omim.org/ent-
ry/603196). Эта болезнь может встречаться при генети-
чески обусловленных синдромах, таких, как синдром
Пендреда и branchio-otorenal синдром. Она также может
быть связана с анатомическими проблемами, такими,
как «дисплазии Мондини», когда внутреннее ухо разви-
вается не полностью.

Синдром зияния верхнего полукружного канала ха-
рактеризуется образованием фистулы лабиринта, вслед-
ствие чего происходит истечение жидкости из внутрен-
него уха в полость среднего. Нарушается система гидро-
динамики, а затем и состояние сенсорных клеток кана-
ла. При обнаружении фистулы производится её пласти-
ка. Генетическая предрасположенность может объяс-
нить, почему часть височной кости истончается, делает-
ся более ломкой и чувствительной к физическим трав-
мам и медленной эрозии. Генетика этого синдрома не
изучена, но среди исследованных пациентов у одного
найдена мутация в гене cochlin.

Синдром Пендреда

В отличие от мышей Slc26a4^l(">i'/^I"^ui\ у которых пора-
жение характеризуется образованием одиночных гиган-
тских отоконий и нарушениями вестибулярной функ-
ции, мутации в гене человека SLC26A4 ведут к несинд-
ромалыюй форме глухоты (DFNB4) и синдромальной
форме глухоты с увеличением щитовидной железы
(Pendred syndrome) [66]. Для пациентов с синдромом
Пендреда характерно радиологически' обнаружимое
специфическое увеличение вестибулярного водопрово-
да (эндолимфатического протока и мешочка) [55]. Син-
дром вызывается мутациями в гене PDS. Геи располо-

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

жен на хромосоме 7q22-q31 и кодирует хлорид-иодид-
мый транспортёр, который экспрессирустся в щитовид-
ной железе, внутреннем ухе и почках. Ген содержит
21 экзон и кодирует гликопротеин пендрин (780 амино-
кислот) с 11 или 12 трансмембранными доменами. Ак-
тивность пендриновых каналов в группе переходных
клеток эллиптического мешочка обеспечивает секре-
цию НСО3 для поддержания нормального уровня кис-
лотности (рН 7.42) эндолимфатической жидкости. Не-
ясно, почему мутации SLC26A4 в гене PDS не вызывают
серьёзных нарушений вестибулярной функции, хотя
они нарушают образование эндолимфы.

Сходная ситуация несоответствия животных моде-
лей наблюдается и для гена otopetrin. Установлено, что
геномный контекст гена ОТОР1 у человека существенно
отличается от такового у мышей и рыбок данио. У мо-
дельных животных тандем генов Otop2-Otop3физически
образует кластер (голова—хвост) с геном Ushlg. Этот
кластер, по-видимому, сохраняется и у человека, по-
скольку у человека гомологи гена ОТОР1, гены ОТОР2
и ОТОРЗ, картированы в регионах-кандидатах, ответст-
венных за глухоту DFNA26 и синдром Ушера USH1G
соответственно [35]. Ген USH1Gявляется одним из пяти
генов USH типа 1. У пациентов с мутациями в гене
USH1G наблюдаются врождённая глухота, вестибуляр-
ная дисфункция и потеря зрения (пигментный рети-
нит), поскольку экспрессия Otopl, Otop2v\ Otop3обнару-
живается и в сетчатке мыши и человека. К сожалению,
пока неизвестны детали связи синдрома Ушера USH1G с
мутациями в генах ОТОР2 и ОТОРЗ и неясно, имеются
ли при данном синдроме нарушения при образовании
отоконий.

Итак, генетическая обусловленность нарушений вес-
тибулярных функций у человека пока исследована недо-
статочно. В будущем, безусловно, будут найдены на-
следственные формы нарушений вестибулярной функ-
ции. В этом направлении ведутся активные поиски.

Список литературы

1. Лучихин J1.A. Вестибулярная проблема - аналитический
'обзор публикаций за 70 лет // Вестник оториноларингологии.
'- 2006. - №5. - .С. 48-52.

2. Мглинец В.А. Генетика развития вестибулярной системы
// Медицинская генетика (в печати).

3. Мглинец В.А. Генетика морфогенеза внутреннего уха по-
звоночных // Медицинская генетика — 2010. — №9 (5). —
С. 3-11.

4. Мглинец В.А. Нейросенсорная глухота. 2. Генетические
нарушения стероцилий волосковых клеток// Медицинская ге-
нетика (в печати).

5. Acampora D., Merlo G.R., Paleari L. et al. Craniofacial, ves-
tibular and bone defects in mice lacking the Distal-less-related gene
Dlx5 // Development. - 1999. - Vol. 126. - P. 3795-3809.

6. Adamska M., Herbrand H., Adamski M. et al. FGFs control
patterning of the inner ear but are not able to induce the full ear pro-
gram // Mech. Dev. - 2001a. - Vol. 109. - P. 303-313.

7. Alagramam K.N., Murcia C.L., Kwon H.Y. et al. The mouse
Ames waltzer hearing-loss mutant is caused by mutation of Pcdhl5,
a novel protocadherin gene // Nat. Genet. — 2001. — Vol. 27. —
P. 99-102.

8. Asamura K., Abe S., Imamura Y. et al. Type IX collagen is
crucial for normal hearing // Neuroscience. — 2005. — Vol. 132. —
P. 493-500.

9. Beisel K.W., Rocha-Sanchez S.M., Yamoah E.N. etal. Diffe-
rential expression of KCNQ4 in inner hair cells and sensory neurons
is the basis of progressive high-frequency hearing loss //J. Neurosci.
- 2005. - Vol. 25 (40). - P. 9285-9293.

10. Bermingham N.A., Hassan B.A., Price S.D. et al. Math I: An
essential gene for the generation of inner ear hair cells // Science. —
1999. - Vol. 284. - P. 1837-1841.

11. Bober E., Rinkwitz S., Herbrand H. Molecular Basis of Otic
Commitment and Morphogenesis: A Role for Homeodomain-Contai-
ning transcription Factors and Signaling Molccules // Current Topics
in Developmental Biology. - 2003. — Vol. 57. — P. 151-175.

12. BokJ., Chang W., Wu D.K. Pattering and morphogenesis of
the vertebrate inner ear // Int. J. Dev. Biol. — 2007. — Vol. 51. —
P. 521-533.

13. Chang W., Nunes F.D., De Jesus-Escobar J.M. et al. Ectopic
noggin blocks sensory and nonsensory organ morphogenesis in the chic-
ken inner ear // Dev. Biol. - 1999. - Vol. 216. - P. 369-381.

14. Colantonio J.R., Vermot J., Wu D. et al. The dyne in regula-
tory complex is required for ciliary motility and otolith biogenesis in
the inner ear// Nature. - 2009. - Vol. 457 (7226). - P. 205-209.

15. Cowan C.A., Yokoyama, N., Bianchi L.M. et al. EphB2 gui-
des axons at the midline and is necessary for normal vestibular func-
tion // Neuron. - 2000. - Vol. 26. - P. 417-430.

16. Delpire E., Lu J., England R. et al. Deafness and imbalance
associated with inactivation of the secretory Na-K-2CI co-transpor-
ter// Nat. Genet. - 1999. - Vol. 22. - P. 192-195.

17. Di Palma F., Belyantseva I.A., Kim H.J. et al. Mutations in
Mcoln3 associated with deafness and pigmentation defects in varitint
waddler (Va) mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. -
Vol. 99. - P. 14994-14999.

18. Dror A.A., Politi Y., Shahin H. et al. Calcium Oxalate Stone
Formation in the Inner Ear as a Result of an SIc26a4 Mutation //
J. Biol. Chm. - 2010. - Vol. 285 (28). - P. 21724-21735.

19. Elkan-Miller Т., Ulitsky 1., Hcrtzano R. et al. Integration of
Transcriptomics, Proteomics, and MicroRNA Analyses Reveals No-
vel MicroRNA Regulation of Targets in the Mammalian Inner Ear
// PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6 (4). - P. el8195.

20. Epley J.M. Positional vertigo related to semicircular canalit-
hiasis // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1995. — Vol. 112. —
P. 154-161.

21. Everett L.A., Belyantseva I.A., Noben-Trauth K. et al. Tar-
geted disruption of mouse Pds provides insight about the inner-ear
defects encountered in Pendrcd syndrome // Hum. Mol. Genet. —
2001. - Vol. 10. - P. 153-161.

21. Fasquelle L., Scott H.S., Lenoir M. et al. Tmprss3, a trans-
membrane serine protease deficient in human DFNB8/I0 deafness,
is critical for cochlear hair cell survival at the onset of hearing //
J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286 (19). - P. 17383-17397.

22. Feng Y., Xu Q. Pivotal role of hmx2 and hmx3 in zebrafish
inner car and lateral line development // Dev. Biol. — 2010. —
Vol. 339 (2). - P. 507-518.

23. Fritzsch В., Beisel K.W. Molecular conservation and novel-
ties in vertebrate ear development // Current Topics in Develop-
mental Biology. - 2003. - Vol. 57. - P. 2-44.

24. Gap C„ Wang G„ Amack J.D., Mitchell D.R. Odal6/Wdr69
Is Essential for Axonemal Dynein Assembly and Ciliary Motility Du-
ring Zebrafish Embryogenesis // Dev. Dyn. — 2010. — Vol. 239. —
P. 2190-2197.

10

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. — 2013. — №2

25. Gerlach. L.M., Hutson M.R., Gennillcr J.A. et al. Addition
of the BMP antagonist, noggin, disrupts avian inner ear development
// Development. - 2000. - Vol. 127. - P. 45-54.

26. Gurovskiy N.N., Bryanov 1.1., Yegorov A.D. Changes in the
vestibular function during space flight // Acta Astronaut. — 1975. —
Vol. 2 (3-4). - P. 207-216.

27. HadrysT.. Braun Т., Rinkwitz-Brandt S. et al. Nkx5.1cont-
rols semicircular canal formation in the mouse inner ear // Develop-
ment. - 1998. - Vol. 125. - P. 33-39.

28. Haugas M., Lillevali K., Hakanen J., Salminen M. Gata2 Is
Required for the Development of Inner Ear Semicircular Ducts and
the Surrounding Perilymphatic Space // Dev. Dyn. — 2010. —
Vol. 239. - P. 2452-2469.

29. Hertzano R., Montcouquiol M., Rashi-Elkeles S. et al.
Transcription profiling of inner ears from Pou4f3 (ddl/ddl) identifies
Gfi I as a target of the Pou4f3 deafness gene // Hum. Mol. Genet. —
2004. - Vol. 13 (18). - P. 2143-2153.

30. Holt J.R., Stauffer E.A., Abraham D„ Gerleroc G.S.G. Do-
minant-Negative Inhibition of M-Like Potassium Conductances in
Hair Cells of the Mouse Inner Ear//J. Neurosci. — 2007. — Vol. 27
(33). - P. 8940-8951.

31. House M.G., Honrubia V. Theoretical Models for the Mec-
hanisms of Benign Paroxysmal Positional Vertigo // Audiol. Neuro-
otol. - 2003. - Vol. 8. - P. 91-99.

32. Hughes I., BinkleyJ., Hurle B.B. Identification of the Oto-
petrin Domain, a conserved domain in vertebrate otopetrins and in-
vertebrate otopetrin-like family members // BMC Evolutionary Bio-
logy. - 2008. - Vol. 8. - P. 41.

33. Hulander M., Kiernan A.E., Blomqvist S.R. et al. Lack of
pendrin expression leads to deafness and expansion of the endolymp-
hatic compartment in inner cars of Foxil null mutant mice // Deve-
lopment. - 2003. - Vol. 130. - P. 2013-2025.

34. Hurle В., Ignatova E., Massironi S.M. et al. Non-syndromic
vestibular disorder with otoconial agenesis in tilted/mergulhador mi-
ce caused by mutations in otopetrin 1 // Hum. Mol. Genet. — 2003.

- Vol. 12 (7). - P. 777-789.

35. Hurle В., Marques-Bonet Т., Antonacci F. et al. Linea-
gc-specific evolution of the vertebrate Otopetrin gene family revealed
by comparative genomic analyses // BMC Evolutionary Biology. —
2011. - Vol. 11. - P. 23.

36. Kiernan A.E., Aliituv N., Fuchs H. et al. The Notch ligand
Jagged 1 is required for inner ear sensory development // Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 3873-3878.

37. Kiernan A.E., Pelting A.L., Leung K.K. et al. Sox2 Is Requi-
red for Sensory Organ Development in the Mammalian Inner Ear //
Nature. - 2005. - Vol. 434 (7036). - P. 1031-1035.

38. Kohlhase J., Wischermann A., Reichenbach H. et al. Muta-
tions in the SALLI putative transcription factor gene cause Tow-
ncs—Brocks syndrome // Nat Genet. — 1998. — Vol. 18. —
P. 81-83.

39. Kozel P.J., Friedman R.A., Erway L.C. et al. Balance and
hearing deficits in mice with a null mutation in the gene encoding
plasma membrane Ca²⁺-ATPase isoform 2 // J. Biol. Chcm. —
1998. - Vol. 273. - P. 18693-18696.

40. Kwak S.J., Phillips B.T., Heck R„ Riley B.B. An expanded
domain of fgf3 expression in the hindbrain of zebrafish Valentino
mutants results in mis-patterning of the otic vesicle // Development.

- 2002. - Vol. 129. - P. 5279-5287.

41. Leger S., Brand M. Fgf8 and FgO are required for zebrafish
ear placodeinduction, maintenance and inner ear patterning //
Mech. Dev. - 2002. - Vol. 119. - P. 91-108.

42. Lee M.P., Ravenel J.D., Hu R.J. et al. Targeted disruption of
the Kvlqtl gene causes deafness and gastric hyperplasia in mice //
J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106. - P. 1447-1455.

43. Letts V.A., Valenzuela A., Dunbar C. et al. A new sponta-
neous mouse mutation in the Kcnel gene // Mamm. Genome. —
2000. - Vol. 11. - P. 831-835.

44. Li H„ Kloosterman W„ Fekete D M. MicroRNA-183 fa-
mily members regulate sensorineural fates in the inner ear // J. Neu-
rosci. - 2010. - Vol. 30 (9). - P. 3254-3263.

45. Ma Q., Anderson D.J., Fritzsch B. Neurogeninl null mutant
ears develop fewer, morphologically normal hair cells in smaller sen-
sory epithelia devoid of innervation // J. Assoc. Res. Otolaryngol. —
2000. - Vol. 1. - P. 129-143.

46. Malicki J., Schier A.F., Solnica-Krezel L. et al. Mutations
affecting development of the zebrafish ear // Development. — 1996.

- Vol. 123. - P. 275-283.

47. Merlo G.R., Paleari L., Mantero S. et al. The Dlx5 homeo-
box gene is essential for vestibular morphogenesis in the mouse emb-
ryo through a BMP4-mediated pathway // Dev. Biol. — 2002. —
Vol. 248. - P. 157-169.

48. Morsli H., Tuorto F., Choo D. et al. Otxland Otx2 activities
are required for the normal development of the mouse inner ear //
Development - 1999. - Vol. 126. - P. 2335-2343.

49. Nakano Y., Jahan I., Bonde G. et al. A Mutation in the
Srrm4 Gene Causes Alternative Splicing Defects and Deafness in the
Bronx Waltzer Mouse // PLoS Genet. — 2012. - Vol. 8 (10). —
e 1002966.

50. Oghalai J.S., Manolidis S., Barth J.L. et al. Unrecognized
benign paroxysmal positional vertigo in elderly patients // Otolaryn-
gol. Head Neck Surg. - 2000. - Vol. 122. - P. 630-634.

51. Paffenholz R., Bergstrom R. A., Pasutto F. et al. Vestibular
defects in head-tilt mice result from mutations in Nox3, encoding an
NADPH oxidase // Genes & Dev. - 2004. — Vol. 18. -
P. 486-491.

52. Parnes L.S., Agrawal S.K., Atlas J. Diagnosis and manage-
ment of benign paroxysmal positional vertigo (BPPV) // CMAJ. —
2003. — Vol. 169. - P. 681-693.

53. Pauley S., Wright T.J., Pirvola et al. Expression and function
of FGF10 in mammalian inner ear development // Dev. Dyn. —
2003. - Vol. 227. - P. 203-215.

54. Ponnio Т., Burton Q., Pereira F.A. The nuclear receptor
Nor-1 is essential for proliferation of the semicircular canals of the
mouse inner ear // Mol. Cell. Biol. — 2002. - Vol. 22. —
P. 935-945.

55. Reardon W., Mahoney C.F., O'Trembath R. et al. Enlarged
vestibular aqueduct: a radiological marker of Pendred syndrome, and
mutation of the PDS gene // Oxford J. Med. - 2000. - Vol. 93 (2).

- P. 99-104.

56. Riley B.B., Moorman S.J. Development of utricular otoliths,
but not saccular otoliths, is necessary for vestibular function and survival
in zebrafish // J. Ncurobiol. - 2000. - Vol. 43. - P. 329-337.

57. Rivas A., Francis H.W. Inner ear abnormalities in a Kcnql
(Kvlqtl) knockout mouse: a model of Jervell and Lange—Nielsen
syndrome // Otol. Ncurotol. — 2005. — Vol. 26 (3). — P. 415—424.

58. Rocha-Sanchez S.M., Morris K.A., Kachar B. et al. Deve-
lopmental expression of Kcnq4 in vestibular neurons andneurosen-
sory epithelia // Brain Res. - 2007. - Vol. 1139. - P. 117-125.

59. Robledo R.F., Lufkin T. Dlx5 and Dlx6 homeobox genes are
required for specification of the mammalian vestibular apparatus //
Genesis. - 2006. - Vol. 44. - P. 425-437.

60. Romand R., Sapin V., Dolle P. Spatial distributions of reti-
noic acid receptor gene trascripts in the prenatal mouse inner ear //
J. Сотр. Neurol. - 1998. - Vol. 393. - P. 298-308.

61. Ross M.D., Peacor D., Johnsson L.G., Allard L.F. Observa-
tions on normal and degenerating human otoconia // Ann. Otol.
Rhinol. Laryngol. - 1976. - Vol. 85. - P. 310-326.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

62. Salmincn М., Meyer В.I., Bober Е., Gruss P. Netrin 1 is re-
quired forscmicircular canal formation in the mouse inner ear// De-
velopment. - 2000. - Vol. 127. - P. 13-22.

63. Scott D.A., Wang R., Kreman T.M. et al. The Pendred synd-
rome gene encodes a chloride-iodide transport protein // Nat. Ge-
net. - 1999. - Vol. 21 (4). - P. 440-443.

64. Scott D.A., Karniski L.P. Human pendrin expressed in Xe-
nopus lacvis oocytes mediates chloride/formate exchange // Am. J.
Physiol. Cell Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. 207-211.

65. Sekcrkova G„ Richter C.-P., Bartles J.R. et al. Roles of the
Espin Actin-Bundling Proteins in the Morphogenesis and Stabiliza-
tion of Hair Cell Stereocilia Revealed in CBA/CaJ Congenic Jcrker
Mice // PLoS Genet. - 2011. - Vol. 7 (3). - e 1002032.

66. Sheffield V.C., Kraiem Z., Beck J.C. et al. Pendred syndro-
me maps to chromosome 7q21-34 and is caused by an intrinsic de-
fect in thyroid iodine organification // Nat. Genet. — 1996. —
Vol. 12. - P. 424-426.

67. Soleimani M., Greeley Т., Petrovic S. et al. Pendrin: an api-
cal С1"/ОН"/НСОз exchanger in the kidney cortex //Am. J. Physi-
ol. Renal Physiol. - 2001. - Vol. 280. - F356-F364.

68. Steel K.P. Varitint-waddler: a double whammy for hearing //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 14613-14615.

69. Takumida M., Zhang D M., Yajin K., Harada Y. Formation
and fate of giant otoconia of the guinea pig following streptomycin
intoxication // Acta Otolaryngol. — 1997. — Vol. 117. —
P. 538-544.

70. Thalmann R., Ignatova E., Kachar B. et al. Development
and maintenance of otoconia: Biochemical considerations // Ann.
N.Y. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 942. - P. 162-178.

71. ten Berge D., Brouwer A., Korving J. et al. Prxl and Prx2 in
skeletogenesis: Roles in the craniofacial region, inner ear and limbs
// Development - 1998. - Vol. 125. - P. 3831-3842.

72. Todt I., Hennies H.C., Basta D., Ernst A. Vestibular dysfun-
ction of patients with mutations of Connexin 26 // NeuroReport. —
2005. - Vol. 16 (11). - P. 1179-1181.

73. Tsai H.. Hardisty R.E., Rhodes C. The mouse slalom mutant
demonstrates a role for Jagged 1 in neuroepithelial patterning in the
organ of Corti // Hum. Mol. Genet. — 2001. — Vol. 10. —
P. 507-512.

74. Van Camp G., Smith R. Hereditary Hearing Loss Homepa-
ge. On World Wide Web URL: http: // dnalab-www.uia.ac.be/ dna-
lab/hhh/.

75. Wang W., Van De Water Т., Lufkin T. Inner ear and mater-
nal reproductive defects in mice lacking the Hmx3 homcobox gene
// Development. - 1998. - Vol. 125. - P. 621-634.

76. Wang W„ Chan E.K., Baron S„ Van De Water T. Hmx2 ho-
mcobox gene control of murine vestibular morphogenesis // Deve-
lopment. - 2001. - Vol. 128. - P. 5017-5029.

77. Wang Y., Kowalski P.E., Thalmann 1. et al. 0toconin-90,
the mammalian otoconial matrix protein, contains two domains of
homology to secretory phospholipase A2 // Proc. Natl. Acad. Sci. —
1998. - Vol. 95. - P. 15345-15350.

78. Wassarman K.M., Lewandoski M., Campbell K. etal. Speci-
fication of the anterior hindbrain and establishment of a normal
mid/hindbrain organizer is dependent on Gbx2 gene function // De-
velopment. - 1997. - Vol. 124. - P. 2923-2934.

79. Whitfield T.T., Riley B.B., Chiang M.Y., Phillips B. Deve-
lopment of the zebrafish inner ear // Dev. Dyn. — 2002. — Vol. 223.
- P. 427-458.

80. Xiang M., Gan L., Li D. et al. Essential role of POU-domain-
factor Brn-3c in auditory and vestibular hair cell development // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 9445-9450.

81. Zhao X., Yang H., Yamoah E. N., Lundberg Y. W. Gene
targeting reveals the role of 0c90 as the essential organizer of the
otoconial organic matrix // Dev. Biol. — 2007. — Vol. 304. —
P. 508-524.

82. Zou D., Erickson C., Kim E.-H. et al. Eyel gene dosage cri-
tically affects the development of sensory epithelia in the mammali-
an inner ear // Human Mol. Genet. — 2008. — Vol. 17 (210). —
P. 3340-3356.