НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Генетика морфогенеза внутреннего уха позвоночных

Мглинец В.А.

Учреждение Российской академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН,

Россия, 115478, Москва, ул., Москворечье, д.1. E-mail: mglinetz@med-gen.ru

Последовательная экспрессия паттерн-формирующих генов в зачатке внутреннего уха создает региональные молекуляр-
ные различия, которые инициируют различные программы клеточной пролиферации, миграции, гибели и дифференцировки
клеток в специфических местах слухового пузырька. Это ведет к трансформации зачатка внутреннего уха в мозаику доменов,
из которой путем точного трехмерного расположения составляющих эти домены эпителиальных клеток образуется мембран-
ный лабиринт в виде вестибулярного аппарата — трех полукружных каналов с их сенсорными элементами, и органа слуха, т.е.
улитки с расположенным внутри нее кортиевым органом.

Ключевые слова: внутреннее ухо, морфогенез, слуховой пузырек, экспрессия генов

Введение

В предыдущей работе [1] рассмотрено образование
уникальной территории головной эктодермы, которая
содержит предшественники для всех сенсорных плакод.
Образование этой преплакодной области начинается с
серии событий, которые у эмбрионов подразделяют об-
ласть между нервной пластинкой и поверхностной экто-
дермой на регионы для предшественников плакод и
нервного гребня. Индукция преплакодной области яв-
ляется многоступенчатым процессом, который нуждает-
ся в интеграции различных сигналов, продуцируемых
разными тканями. По ходу развития преплакодная об-
ласть становится подразделенной на постепенно все
уменьшающиеся субдомены, так что ко времени, когда
плакоды можно идентифицировать морфологически,
каждая, по-видимому, обладает уникальным набором
экспрессирующихся транскрипционных факторов. Рас-
смотрен генетический контроль процесса выделения
слуховых плакод.

В данной статье анализируется этап развития слухо-
вых плакод в слуховой пузырек и основные структуры
внутреннего уха. Следует отметить, что к моменту выде-
ления слуховой плакоды эмбрион оказываются специ-
фицированными в отношении ортогональных коорди-
нат и что вычленение плакод происходит с учетом этой
спецификации эмбриона и сами они оказывается спе-
цифицированным в отношении той же самой системы
координат, т.е. обнаруживают переднюю и заднюю, до-
рсальную и вентральную, проксимальную и дистальную
стороны. Процесс спецификации зачатков органов
обычно осуществляется на базе позиционной информа-
ции, задаваемой морфогенетическими градиентами, на-
правления которых обычно совпадают с передне-зад-
ней, дорсо-вентральной и проксимо-дистальной осями
зачатка [2, 3]. Затем в ответ на разные уровни градиен-
тов морфогенов происходит дифференциальная эксп-
рессия морфогенетических генов вдоль тех же осей за-
чатков. При этом дифференциальная экспрессия генов
приобретает локальный характер, т.е. возникают специ-

фические регионы или домены экспрессии, в которых
позднее и происходит дифференцировка специфиче-
ских частей или структур органа.

В отношении действия морфогенетических градиен-
тов в слуховой плакоде нет прямых доказательств. Од-
ним из наиболее известных морфогенов является рети-
ноевая кислота, формирующая морфогенетические гра-
диенты. Предполагается, что она не играет роль в разви-
тии слухового пузырька [53]. Было исследовано участие
фермента синтеза ретиноевой кислоты [57, 62] и ее ре-
цепторов в развивающемся внутреннем ухе мышей [21,
53, 58, 59]. Экспрессия всех трех рецепторных Rar генов
наблюдалась в развивающемся слуховом пузырьке, на-
чиная со стадии Е10.5 [58], и сохранялась вплоть до пре-
натальных стадий [59]. Паттерны их экспрессии в
основном не перекрываются. Это позволяет предполо-
жить, что ретиноевая кислота, скорее всего, участвует в
морфогенезе внутреннего уха через свои рецепторы.
Предполагается, что ретиноевая кислота действует су-
прессируя активность ВМР4 [64]. Показано, что ретино-
евая кислота непосредственно подавляет транскрипцию
ВМР4. У мыши и был идентифицирован промотор во
втором интроне гена ВМР4, который является мишенью
для этой регуляции с помощью ретиноевой кислоты.

Так как носителями сигналов дифференцировки яв-
ляются секретируемые молекулы (BMP, FGF, НН и
WNT), относящиеся к классу морфогенов, то по мере их
диффузии от источника они должны формировать свое-
го рода морфогенетические градиенты, разные уровни
которых должны обусловливать активацию разных на-
боров регионспецифических генов вдоль трех осей ото-
циста. Второй этап развития как раз связан с дифферен-
циальной экспрессией генов внутри слухового зачатка.

Дифференциальная экспрессия генов в слуховом пузырьке

После образования слуховой плакоды ее клетки ин-
вагинируют и образуют сначала слуховой бокал, затем
самостоятельный слуховой пузырек с инициацией в нем
программы развития структур, отвечающих за равнове-

ISSN 2073-7998

сие и слух. Помимо постоянной модуляции формы слу-
хового бокала и пузырька происходит прогрессивная ге-
нерация специализированных клеток в точно опреде-
ленных местах. У млекопитающих взаимоотношения
между позицией клеток в слуховом бокале и финальным
паттерном во внутреннем ухе сложны. В зачатке уха ам-
фибий клетки частично смешиваются преимущественно
на стадии слухового пузырька так, что относительные
позиции клеток в слуховом пузырьке и положение
структур во взрослом ухе бывает трудно соотнести. Все
же положение окончательных взрослых структур внут-
реннего уха зависит от ранних молекулярно генетиче-
ских асимметричных проявлений паттернов генной экс-
прессии относительно осей слухового пузырька.

Выявляется дифференциальная экспрессия генов
Neurogl, Deltal и Lunatic fringe (LFngj, LIM homeobox 1
(Lmxl), fibroblast growth factor 16 (Fgfl6) [5, 20, 40] и ком-
понентов сигнального пути Notch, генов hairy and en-
hancer of split 5 (Hes5), Hesl и Jagged 1 (Jagl'), SRY(sex de-
termining region Y)-box 3 (Sox3), Sox2 и Paired box gene 2
(Pax2), которые, по-видимому, контролируются сигна-
лами FGF, поступающими из заднего мозга [44], вдоль
передне-задней оси слухового пузырька. У мыши экс-
прессия гена Tbxl обнаруживается исключительно в
задней половине слухового бокала [15—17]. Интересно,
что у Tbxl нулевых мутантов области экспрессии генов,
таких, как Ngnl, NeuroDl, Lfng и Fgf3, теряют свою
обычную переднюю локализацию в слуховом пузырьке
и распространяются на более задние регионы пузырька.
Напротив, области экспрессии генов, действующих в
норме в задней части пузырька, таких, как orthodenticle
homeobox (Otxl, 0tx2) и Goosecoid, исчезают [6, 52, 65].
Это указывает на то, что фактор Tbxl обычно супресси-
рует или ограничивает переднюю, нейросенсорную
судьбу клеток и что он должен быть важным детерми-
нантом передне-задних осевых характеристик зачатка
внутреннего уха [6].

Сходным образом гены, ассоциированные с
дорсальными вестибулярными структурами, такие, как
Distal-less homeobox (Dlx5, Dlx6), homeo box (Hmx2,
НтхЗ) и gastrulation brain homeobox 2 (Gbx2), или гены,
ассоциированные с вентральными слуховыми нейро-
сенсорными регионами, такие, как Lfng, Ngnl, Neu-
roDl, SRY (sex determining region Y)-box 2 (Sox2) и Sine
oculis homeobox homolog 1 (Sixl), асимметрично экспрес-
сируются на стадии слухового бокала у эмбрионов как
кур, так и мышей вдоль дорсо-вентральной оси [22].
Спецификация клеток вдоль дорсо-вентральной оси во
внутреннем ухе в основном зависит от сигналов, посту-
пающих из заднего мозга [8]. Ген Gbx2 является мише-
нью для сигналов от заднего мозга в слуховом пузырь-
ке. Мутанты по гену vHnfl, экспрессируемому в заднем
мозге, обнаруживают дефекты формирования
дорсо-вентрального паттерна и сдвиг в дорсальном на-
правлении проявления генетических маркеров, таких,
как atonal (atohla), которые маркируют будущие macu-

lae. Секретируемые из дорсальной части нервной труб-
ки факторы, такие, как Wnts (Wg(wingless)+Int) и Sonic
hedgehog (Shh) из донной пластинки нервной трубки и
хорды, играют важную роль в установлении дорсо-вен-
трального паттерна во внутреннем ухе [35, 55, 56]. Дру-
гим семейством секретируемых молекул являются сиг-
нальные молекулы Bone morphogenetic proteins (Втр),
секретируемые верхней пластинкой заднего мозга и
дорсальной эктодермы [45]. Sixl, транскрипционный
фактор, экспрессируемый в вентральной части слухо-
вого пузырька, необходим для формирования вент-
ральных частей паттерна внутреннего уха [43, 73]. Сиг-
налы, регулирующие экспрессию Sixl во внутреннем
ухе, исходят из вентральной части заднего мозга [8].

Ранняя спецификация медиальных структур внут-
реннего уха осуществляется только после ограничения
доменов экспрессии генов Gbx2 и Pax2 на стадии слухо-
вых плакод. Передача сигналов Fgf3, исходящих из зад-
него мозга, важна и для формирования паттерна внут-
реннего уха вдоль медио-латеральной оси [19, 34, 50].
Передача сигналов Wnt, исходящих из дорсальной части
заднего мозга, также предопределяет судьбы чувстви-
тельных к Wnt клеток, включая всю медиальную сторо-
ну слухового бокала мыши [56].

У рыбок данио молекулярная асимметрия вдоль трех
осей слухового пузырька также очевидна уже на ранней
стадии развития. Ген NK homeodomain (nkx5.1)/hmx3,
первый асимметрично экспрессирующийся ген, инду-
цируется в большой передней области плакоды и слухо-
вого пузырька со стадии 16 ч после оплодотворения и
далее [3]. Позднее некоторые гены специфически эксп-
рессируются в передней (рах5, fgf8), задней (follistatin,
Ьтр7), медиальной (рах2а), дорсальной (dachshund
(dach) и dlx3b) и вентральной (otxl, eyal, sixl) областях
слухового пузырька [4, 7, 11, 25, 48, 54, 60].

Многие факторы, как внешние, так и внутренние по
отношению к зачатку внутреннего уха, участвуют в спе-
цификации паттерна вдоль более чем одной оси (напри-
мер, гены Wnt, kreisler). Показано, что необходимы
взаимодействия и обмены сигналами между разными
сигнальными путями, чтобы сформировать цельный
функциональный паттерн структур внутреннего уха [70].
Индуцирующие сигналы из соседних тканей должны
восприниматься и интерпретироваться специальными
генами-рецепторами, регионально локализованными в
самом отическом пузырьке. Так, компоненты, воспри-
нимающие сигналы FGF, WNT и НН, экспрессируются
в зачатке внутреннего уха. Например, рецептор
Fgfr2(III)b экспрессируется в дорсо-медиальной части
слухового пузырька и является рецептором как для про-
дуцируемого задним мозгом, так и самим слуховым пу-
зырьком сигналов FGF3 и FGF10. Передача сигналов
WNT активно воспринимается в дорсо-медиальной час-
ти слухового зачатка, как показывает активация
Wnt-чувствительного репортерного фактора Topgal [56].
Гены patched (Ptc), small ubiquitin-like modifier (Smo) и Gli-

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №5

oma-associated oncogene homolog (Gli), кодирующие, соот-
ветственно, Hh рецептор, трансдуктор и эффектор, экс-
прессируются в слуховом эпителии и периотической ме-
зенхиме как у рыбок данио, так и амниот [10]. Более то-
го, у мышей обусловленная внешними воздействиями
инактивация Smo в слуховом пузырьке вызывает в нем
вентральные дефекты, демонстрируя тем самым, что
вентральный эпителий слухового пузырька непосредст-
венно отвечает на передачу сигналов Shh через транс-
дуктор Smo. Показано также, что гены семейств Dlx,
Gbx, Нтх, Otx и Six могут играть роль в интерпретации
внешних сигналов. Они могут быть ключевыми генами
для восприятия сигналов от дорсальной части заднего
мозга.

Процесс морфогенеза сенсорных элементов

Следующим этапом морфогенетического процесса
на базе дифференциальной экспрессии генов является
вычленение специфических компартменов, или регио-
нов, внутри зачатка внутреннего уха [12]. Эти морфоге-
нетические регионы, как правило, включают в себя пол-
ностью или частично области экспрессии указанных
выше генов. В результате каждый такой компартмент
характеризуется собственным специфическим набором
экспрессируемых генов.

Слуховой пузырек дает не только сенсорный и не-
сенсорный эпителий, но и нейроны статоакустического
(statoacoustic) ганглия (VIII ганглий, называемый также
кохлео-вестибулярным ганглием у мыши). Первым при-
знаком регионализации зачатка внутреннего уха являет-
ся установление в нем нейрального и ненейрального по-
лей, Затем происходит подразделение нейрального поля
зачатка на нейросенсорные участки и нейробласты для
будущего кохлео-вестибулярного ганглия [2]. На следу-
ющем этапе из нейросенсорных участков выделяются
предшественники для вестибулярных и слуховых сен-
сорных нейронов. В нейросенсорных участках после
прекращения делений клеток пронейральных предшест-
венников внутреннего уха начинают экспрессироваться
гены дифференцировки, такие, как NeuroD, для сенсор-
ных нейронов и Atonal, Drosophila, homolog of, 1 (Atohl
или Math Г) для сенсорных клеток. Гены NeuroMn Neu-
roD временно экспрессируются сначала в вестибуляр-
ных, а затем в кохлеарных нейробластах. Взаимный ан-
тагонизм между факторами Neurogl и Mathl регулирует
переход к продукции нейросенсорным компартментом
будущих сенсорных клеток. Некоторые гены, экспрес-
сирующиеся сначала в нейросенсорной области, подоб-
но генам LFngw FgflO, продолжают экспрессироваться и
в проспективных сенсорных участках во время стадии
развития сенсорных органов. Гены Sox2 и Sox3 также
экспрессируются в раннем нейросенсорном участке
слуховой плакоды и слухового пузырька. Позднее Sox2
экспрессируется во всех сенсорных органах, так же как
и ген Sox9. Другие гены, подобные гену Втр4, не эксп-

рессируются в инициальном нейросенсорном компарте-
менте, но позднее они предопределяют сенсорные обла-
сти зачатка и предшествуют экспрессии гена Atohl в
них. Ген Serrate 1 (Serl), по-видимому, также необходим
для развития сенсорных органов. Показано, что ген Sox2
в цепи морфогенетических реакций стоит ниже гена
Serl (Jaggedl у млекопитающих).

Основными сенсорными органами внутреннего уха
позвоночных являются три гребешка (cristae), пятна
(maculae) в маточке (utricle) и мешочке (saccule) органа
равновесия и слуховой сенсорный орган (орган Корти у
млекопитающих). Молекулярные механизмы, лежащие
в основе спецификации нейросенсорного участка, свя-
заны с сигнальными путями генов Sox2, Sixl, SoxBl и
Notch [2, 13, 28, 29]. Внутри областей экспрессии генов
Sox2 и Six! один набор клеток экспрессирует Втр4, в то
время как другой крупный субнабор клеток экспресси-
рует Lfng, модулятор взаимодействий лиганд-рецептор
Notch [9, 17, 42]. Считается, что Втр4-позитивные
клетки дают в дальнейшем 3 гребешка, тогда как
X/wg-экспрессирующие клетки дают 2 пятна органа рав-
новесия и орган Корти [20, 40]. Показано, что два сен-
сорных пятна возникают из области экспрессии гена
Neurogl, который является частью //«^-позитивного
нейросенсорного участка, тогда как сенсорные гребни и
сенсорный слуховой эпителий происходят из других ре-
гионов этого участка. Формирование каждого сенсорно-
го органа связано с образованием нейросенсорного и
несенсорного компонентов. Для внутреннего уха это, с
одной стороны, нейросенсорные гребешки, а с другой,
— остальной эпителий полукружных каналов, эпителий
сферического (саккулюс) и эллиптического (утрикулюс)
мешочков и нейросенсорных макул в них.

Образование гребешков и полукружных каналов

Три гребешка и ассоциированные с ними полукруж-
ные каналы отвечают за восприятие угловых движений
головой. Эти структуры происходят из вертикального и
горизонтального карманов развивающегося слухового
пузырька. Со временем эпителиальные клетки, соответ-
ствующие центральной области каждого проспективно-
го канала в таких карманах, приходят в соприкоснове-
ние и резорбируются, приводя к образованию трубчатой
формы каналов. Гены Fgf9u Netrin I участвуют в процес-
сах апоптоза и резорбции внутри отических карманов.
В результате процесса резорбции вертикальный карман
превращается в передний и задний каналы, соединен-
ные вместе общей ножкой (common crus), а горизон-
тальный карман образует латеральный канал. Множест-
во детерминантов влияет на образование вестибулярно-
го аппарата, включая внешние сигналы из окружающих
тканей, влияющие на формирование собственно карма-
нов, регулируемую резорбцию и образование каналов.
Из внешних факторов, регулирующих образование гре-
бешков и полукружных каналов в целом, передача сиг-
налов Wnt, исходящих из дорсальной части заднего моз-

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

га, важна для детерминации вестибулярных структур в
дорсальной части пузырька. Сигналы Wnt обеспечивают
позитивную регуляцию определенного набора дорсаль-
ных отических генов, таких, как Gbx2, Dlx5 и Dlx6. Это
подтверждается отсутствием узнаваемого вестибуляр-
ного аппарата у мутантных эмбрионов Wnt/Wnt3a [56].
Напротив, активность семейства транскрипционных
факторов Нтх, которые также участвуют в формирова-
нии каналов [67—69], по-видимому, не регулируются с
помощью передачи сигналов Wnt, так как экспрессия
гена НтхЗ не нарушается в Wntl/Wnt3a мутантных слу-
ховых пузырьках [56]. Таким образом, очевидно, что два
семейства гомеобокссодержащих транскрипционных
факторов, необходимых для формирования каналов,
Dlx и Нтх, регулируются независимо, возможно, по-
средством разных внешних сигналов. Dlx и Нтх, по-ви-
димому, регулируют экспрессию специфических для
нейросенсорных гребешков генов.

Экспрессия факторов BMPs необходима для форми-
рования как гребешков, так и полукружных каналов в
целом [18, 24]. Это подтверждается с помощью специ-
фического нокаута гена Втр4 у мыши [17]. Было уста-
новлено, что Втр4, скорее всего, обеспечивает форми-
рование гребешков, регулируя гены LIM domain only 4
(Lmo4) и Msh homeobox 1 (Msxl) в сенсорной области и
гены Gata3, nerve growth factor receptor {p75Ngfr) и Lmo4 в
несенсорной области гребешков и septum cruciatum.
В полукружных каналах гены Втр2 и Dlx5 регулируются
с помощью Втр4 непосредственно или косвенно. Дру-
гие гены, которые экспрессируются в презумптивных
гребешках и также необходимы для образования и гре-
бешков, и каналов, — это гены Sox2, Jagged 1 (Notch ли-
гацд) и FgflO[ 13, 17,29, 30, 47]. Ген /£/70экспрессирует-
ся в презумптивных гребешках и необходим также для
образования полукружных каналов [16, 47]. Были иден-
тифицированы зоны образования каналов ('canal genesis
zone') по соседству с презумптивными гребешками [47].
Клетки в зонах образования каналов дают большую
часть клеток полукружных каналов и клеток в общую
ножку (common crus). Образование зон формирования
каналов, по-видимому, связано с активацией экспрес-
сии гена Втр2, обусловленной передачей сигналов FGF,
которые продуцируются соседними презумптивными
гребешками [47]. Неясно, однако, как белки Sox2 и Jag-
ged 1 участвуют в формировании каналов..

Единственный известный ген, который экспресси-
руется исключительно в гребешках или каналах, — это
Otxl [40]. Однако фенотипический анализ мутантов по-
казал, что гены семейства Otx необходимы в разной сте-
пени для образования трех нейросенсорных гребешков
и полукружных каналов, даже если паттерны их эксп-
рессии кажутся повсеместными. Кроме того, очевидно
функциональное перекрывание между генами одного и
того же семейства.

Хотя факторы Shh и GH3 участвуют в одном и том же
сигнальном каскаде, их гены необходимы на разных

стадиях формирования каналов. У обоих мутантов от-
сутствуют латеральные каналы. Однако дефекты воз-
никновения латеральных каналов разные: так, горизон-
тальный карман неспособен развиваться в отсутствие
белка GH3, тогда как у мутантов Shh-/- горизонтальный
карман латерального канала выглядит нормальным, но
неспособен развиваться в канал [10]. У Forkheadbox GIB
(Foxgl-/-) мутантов передний и латеральный гребешки
сливаются в один нейросенсорный гребешок, который
связан с передним и латеральным каналами.

Образование маточки и мешочка органа равновесия

Накапливаются доказательства, что нейросенсорное
пятно (macula) в маточке (utricle) обладает общим про-
исхождением с нейронами кохлео-вестибулярного ганг-
лия. Это впервые было продемонстрировано экспери-
ментально в клеточных клонах у кур. Было показано,
например, что транскрипционный фактор, Ngnl, эксп-
рессируется в нейросенсорных клетках-предшественни-
ках зачатка внутреннего уха и в вычленяющихся нейро-
нах будущего ганглия [3, 38]. В свете модели общего
происхождения из нейрального поля ясно, что в отсут-
ствие Ngnl проспективные нейробласты неспособны
выделяться из отического эпителия и вместо этого вно-
сят вклад в сенсорный регион маточки.

Отсутствие одного из лигандов для Notch-рецепто-
ров, Deltal, вызывает увеличение размера кохлео-вести-
булярного ганглия, преимущественно из-за неспособ-
ности ингибировать нейральную дифференцировку не-
которых клеток нейросенсорного участка [13]. У этих
мутантов размер пятна в маточке уменьшен. Это ожида-
емый результат, так как чем больше клеток детермини-
руется в направлении нейральной дифференцировки
ганглия, тем их меньше остается для формирования
пятна маточки. Кроме того, когда нейросенсорная
область расширяется, как в случае мутантов Tbxl-/-, то
возникающее в результате пятно маточки крупнее, воз-
можно, благодаря расширению нейросенсорного участ-
ка на ранних стадиях [52]. Все это указывает на то, что
субпопуляция клеток внутри нейросенсорного участка
вычленяется, чтобы сформировать нейробласты под
контролем гена Ngnl и сигнального пути Notch. Затем
клетки, которые остаются после вычленения кохлео-ве-
стибулярного ганглия в нейросенсорном компартменте,
развиваются в сенсорные волосковые клетки и поддер-
живающие клетки макулы маточки.

Образование сферического мешочка (saccule)

Пятно сферического мешочка, как полагают, проис-
ходит из некой Lfng-позитивной нейросенсорной облас-
ти, которая дает пятно маточки, кохлео-вестибулярный
ганглий и орган Корти [40]. Следовательно, макула сфе-
рического мешочка также может иметь общее проис-
хождение с нейрогенной областью. Фенотип мутантов
Deltal-/- подтверждает мнение, что происхождение пят-
на сферического мешочка и кохлео-вестибулярного ган-

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №5

глия также может быть общим [13]. Правда, этому про-
тиворечит фенотип мутантов Ngnl-/-.

Взаимоотношения между маточкой
и сферическим мешочком

У мышей, согласно паттерну экспрессии гена Lfng,
пятно маточки становится самостоятельной единицей
на 12-й эмбриональный день, тогда как пятно мешочка
не является самостоятельной структурой вплоть до 13-го
дня эмбриогенеза [40]. Мало известно, как каждый сен-
сорный участок отщепляется от другого в ходе развития
внутреннего уха. Некоторые нокаутные мыши, такие,
как Нтх2, НтхЗ, Otxl и Otx2 обнаруживают неполное
разделение двух пятен [23, 40, 68]. Каждый из этих генов
экспрессируется в несенсорной области маточки и ме-
шочка, указывая тем самым, что окружающая несенсор-
ная ткань играет роль в выделении презумптивных сен-
сорных участков. Интересно, что нокдаун экспрессии
гена otxl у рыбок данио также ведет к неспособности
двух пятен разделяться.

К настоящему времени Gata3 является единствен-
ным известным геном, который преимущественно эксп-
рессируется в маточке, но не в сферическом мешочке
[27]. Однако формирование и маточки, и мешочка за-
трагивается при нокауте гена Gata3 [27, 33]. Дефекты и в
маточке, и в мешочке присутствуют и у некоторых дру-
гих нокаутных мышей, таких, как Eyes absent 1 (Eyal),
Sixl и Shh [33, 43, 55, 77]. Известны также мутанты, у ко-
торых нарушается образование сферического мешочка,
но маточка остается относительно нормальной. Нуле-
вые мутанты Рах2 и Otxl являются хорошим примером
[14, 70]. Однако неизвестны мутанты, у которых интакт-
ный мешочек (saccule) мог бы формироваться в отсутст-
вие маточки, указывая тем самым, что маточка может
регулировать образование сферического мешочка орга-
на равновесия внутреннего уха.

Формирование паттерна улитки

Канал слуховой улитки млекопитающих является за-
крученной структурой, напоминающей формой ракови-
ну улитки. У мышей канал улитки впервые инициирует-
ся в задне-латеральной области слухового пузырька и
нисходит вентро-медиально, формируя L-образный ор-
ган (половина витка) на 12-й день эмбриогенеза. Затем
канал улитки продолжает увеличиваться и закручивает-
ся, так что у взрослых мышей структура состоит из од-
ного и трех четвертей витка. Количество завитков кана-
ла улитки различается у разных видов. Взаимоотноше-
ние между количеством витков канала и его функцией
по проведению звуков неясно. Несомненно, что конвер-
гентные перемещения клеток, которые происходят во
время гаструляции, могут также происходить и во время
формирования кохлеарного канала [26]. Накапливаются
доказательства, подтверждающие, что примордиальный
зачаток органа Корти внутри канала улитки начинает

утолщаться и расширяться, посредством интеркаляции
клеток расширяясь радиально и увеличиваясь вдоль
проксимо-дистальной оси канала улитки, приводя к ко-
нечному паттерну из четырех рядов волосковых клеток
[39, 66]. Гены пути плоскостной клеточной полярности,
как полагают, участвуют в этом процессе [26, 66].

Анализ сигнального пути Shh показал, что дисталь-
ный и проксимальный регионы канала улитки, которые
характеризуются восприятием разных звуковых частот,
формируют свой паттерн посредством разных молеку-
лярных механизмов [10]. Было показано, что дисталь-
ный регион улитки нуждается в сильной Gli активирую-
щей функции, обеспечиваемой высокими уровнями пе-
редачи сигналов SHH, тогда как проксимальный регион
канала улитки формируется при относительно низком
уровне сигнала SHH, который достаточен, чтобы устра-
нять функцию Gli3-penpeccopa [10]. На поперечных
срезах канал улитки выглядит треугольным по форме и
имеет три стенки:

1) днище, которое состоит из сенсорного компонента
кортиевого органа и большого эпителиального гребня;

2) тонкой медиальной стенки, состоящей из мембра-
ны Рейсснера;

3) латеральной стенки, которая состоит из сосуди-
стой полоски, отвечающей за поддержание внутреннего
потенциала в канале улитки. Интересно, что мутации,
затрагивающие нормальную клеточную дифференци-
ровку и организацию любой из этих стенок канала улит-
ки, приводят к аномальному формированию паттерна
канала улитки. Например, когда ген Otx2, который экс-
прессируется в рейсснеровской мембране, подвергается
нокауту, то формирование канала улитки нарушено
[11]. Кроме того, ген Рах2, экспрессируемый в сосуди-
стой полоске латеральной стенки канала улитки, также
необходим для нормального роста канала улитки [14].

Сенсорный компонент в формировании паттерна улитки

Некоторые гены, необходимые, собственно, для
формирования паттерна кортиевого органа, важны
также для нормального роста канала улитки. Напри-
мер, у Ysb- или Lcc- мутантов, у которых затрагивается
экспрессия гена Sox2, и орган Корти, и канал улитки
уродливы [30]. Кроме того, мутация лиганда Jagged 1
для сигнального пути Notch также вызывает порок раз-
вития органа Корти и укорочение канала улитки у мы-
шей [13, 28]. Сходным образом транскрипционный
фактор FOXG1, экспрессируемый в кортиевом органе
и большом эпителиальном гребне, необходим собст-
венно для организации волосковых клеток кортиева
органа, а также для нормального роста канала улитки
[46]. Эти результаты показывают, что, собственно,
формирование паттерна сенсорного компонента улит-
ки, органа Корти, является важным для нормального
роста канала улитки и подтверждают идею, что сенсор-
ный компонент структуры внутреннего уха регулирует
образование и его несенсорного компонента подобно

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

тому, что было описано для образования гребешков и
полукружных каналов [16].

Однако не все гены, которые затрагивают формиро-
вание органа Корти, вызывают нарушения фенотипа ка-
нала улитки. Например, у мутантов Sprouty2 (Spry2-/-)
морфология канала улитки нормальна, несмотря на то,
что клетки Дейтерса превращаются в столбчатые клетки
в кортиевом органе [63]. Возможным объяснением этого
очевидного исключения может служить относительно
поздняя потребность в функции гена Spry2, возможно, в
то время, когда сенсорный компонент больше не нужен
для морфогенеза канала улитки.

Участие несенсорного компонента
в формировании паттерна улитки

Гены, кодирующие транскрипционные факторы, та-
кие, как Otxl и Otx2, экспрессируются в несенсорном
слуховом эпителии развивающейся улитки, но не эксп-
рессируются в презумптивном сенсорном компартменте
и, казалось бы, они не нужны для формирования корти-
евого органа [40]. Однако делеции этих генов приводят к
аномалиям роста и закручивания канала улитки, указы-
вая тем самым на важность этих генов собственно для
формирования структуры канала улитки [15, 40].

Анализ внутреннего уха у мутантов Рах2-/- выявил
раннюю потребность в гене Рах2 для роста канала
улитки. Даже несмотря на то, что Pax2 экспрессируется
в сенсорных волосковых клетках и домен его экспрес-
сии перекрывается с нейросенсорным участком на ран-
ней стадии слухового пузырька, позднее его экспрессия
в развивающемся канале улитки обнаруживается у мы-
шей в основном в несенсорном эпителии. Изменения в
профилях генной экспрессии у мутантов Рах2-/- во
внутреннем ухе указывают на то, что рост и формиро-
вание паттерна улитки останавливаются на ранней ста-
дии развития улитки, возможно, из-за снижения кле-
точной пролиферации и увеличения клеточной гибели
в тех областях, которые обычно экспрессируют ген
Рах2ъ развивающейся улитке. Неясно, как эти феноти-
пы у Рах2 нулевых эмбрионов связаны с глухотой при
синдроме renal-coloboma. Было предположено, что
транскрипционные факторы, экспрессируемые в раз-
вивающейся улитке, включая Рах2 и Otxl, могут играть
критическую роль в расширении, ориентации и закру-
чивании канала улитки путем управления дифферен-
циальной пролиферацией и ростом внутри различных
регионов улитки [14].

Эпителиально-мезенхимные взаимодействия
в формировании паттерна улитки

Мезенхимные ткани, окружающие развивающееся
внутреннее ухо, превращаются в капсулу внутреннего
уха, или костный лабиринт. Так как костный лабиринт в
точности соответствует форме мембранного лабиринта
внутреннего уха, то должны существовать интимные
межклеточные взаимодействия между эпителием внут-

реннего уха и окружающей его мезенхимой во время
развития. Следовательно, любое нарушение собственно
эпителиально-мезенхимных взаимодействий должно за-
трагивать формирование паттерна и морфогенез обоих
лабиринтов. Анализ внутреннего уха у нокаутных му-
тантов по гену Brain 4 (Вгп-4')/ POU-homeodomain
(Pou3f4) представляет четкий пример важности подоб-
ных взаимодействий. Ген Brn-4/Pou3f4 экспрессируется
в мезенхимной ткани, окружающей развивающееся
внутреннее ухо, но не в самом эпителии внутреннего
уха. Однако у нокаутных Brn-4/Pou3f4 мышей наблюда-
ются нарушения морфогенеза внутреннего уха, включая
уменьшение количества витков улитки [49]. Исследова-
ния тканеспецифических нокаутов показали, что эксп-
рессия гена Tbxl в мезенхиме необходима для экспрес-
сии гена Brn-4/Pou3f4 [6]. А специфичная для мезенхи-
мы делеция Tbxl вызывает уродства канала улитки [72] в
результате нарушения экспрессии гена Brn-4/Pou3f4.
Экспрессия гена Tbxl в периотической мезенхиме зави-
сит от сигналов SHH [55]. Следовательно, молекуляр-
ный путь Shh-Tbxl-Вгп-4 в периотической мезенхиме
может участвовать в обеспечении формирования пат-
терна нормального канала улитки. Эти результаты де-
монстрируют, что изменения экспрессии генов в мезен-
химе могут вызывать дефекты в эпителии внутреннего
уха главным образом из-за аномальных эпителиаль-
но-мезенхимных взаимодействий.

Передача сигналов Fgf9от слухового эпителия также,
по-видимому, координирует собственно эпителиаль-
но-мезенхимное взаимодействие [51].

Мутации некоторых генов, которые не экспресси-
руются в эпителиальной или мезенхимной областях
развивающегося канала улитки, могут вызывать нару-
шения в формировании паттерна улитки, например ген
Gbx2, чья экспрессия ограничена дорсо-медиальным
отделом слухового пузырька, не связанным с презумп-
тивным регионом улитки. Внутреннее ухо нокаутных
Gbx2-/- мышей обнаруживает разные степени уродств
улитки, а также вестибулярные дефекты [34]. Эти де-
фекты улитки могут быть связаны с аномальным меди-
альным расширением области экспрессии гена Otx2
[34, 40]. Мутации в генах, которые, как полагают, стоят
выше гена Gbx2, таких, как Mafb/kreisler и Hoxal также
дают сходные фенотипы [19, 37]. Эти дефекты улитки
объясняются аномальной медио-латеральной специ-
фикацией, которая, по-видимому, косвенно затрагива-
ет формирование паттерна улитки.

Наконец, нокаут генов, таких, как Ngn 1-/-шш Neu-
roDl-/-, приводящий к аномальной дифференцировке
кохлео-вестибулярного ганглия, также вызывает укоро-
чение канала улитки [31, 35, 36, 38], указывая тем са-
мым, что сигналы от кохлео-вестибулярного ганглия
могут играть роль в развитии улитки. Следовательно,
координация разнообразных внешних и внутренних
факторов внутри и вокруг развивающегося внутреннего

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №5

уха являются критической для собственно развития за-
крученного канала улитки млекопитающих.

Формирование капсулы внутреннего уха

Одновременно с вышеописанными процессами в ре-
зультате эпителиально-мезенхимных взаимодействий
происходит спецификация развития слуховой капсулы и
перилимфатических пространств, обеспечивающих за-
щиту и питание мембранного лабиринта. Полукружные
каналы, сферический и эллиптический мешочки оказы-
ваются окружены костной капсулой, как и мембранный
лабиринт улитки. Костный лабиринт внутреннего уха
формируется в результате эндохондрального образова-
ния кости, процесса, связанного с реципрокным взаи-
модействием между эпителием слухового пузырька и
окружающей зачаток внутреннего уха мезенхимой. Дол-
жны существовать гены, контролирующие дифферен-
цировку и морфогенез эндохондрального костного ла-
биринта. Эти гены кодируют секретируемые факторы,
включая членов семейств TGFp, FGF и BMP. В ответ на
индукцию с помощью FGFs (например, FGF2, FGF3)
хондрогенная дифференцировка периотической мезен-
химы начинается с формирования клеточных конденса-
тов. Конденсированная мезенхима дифференцируется в
хрящ под действием секретируемых факторов, включая
TGFa и ВМР2а, образуя полностью хондрифицирован-
ную отическую капсулу, которая позднее служит как
матрица для последующего формирования костного ла-
биринта.

Заключение

Итак, хотя мы еще далеки от понимания генетиче-
ского контроля процессов морфогенеза внутреннего
уха, но выявляются некоторые основные этапы разви-
тия этого органа. Образование плакод, формирование
слухового пузырька, подразделение на сенсорную и не-
сенсорную части, подразделение на вестибулярную и
слуховую части и дальнейшие подразделения внутри
этих частей. После выделения отических плакод они в
результате процессов пролиферации и миграции инва-
гинируют, образуя сначала слуховой бокал, а затем слу-
ховой пузырек. В этих образованиях под воздействием
сигналов (секретируемых факторов из основных сиг-
нальных систем) от окружающих тканей происходит
спецификация клеток вдоль основных направлений
морфогенетических градиентов или осей, что проявля-
ется экспрессией регионспецифических генов. Группы
регионспецифических генов в совокупности образуют
своего рода генетический код определенных областей
слухового пузырька. В этих регионах начинают проис-
ходить специфические морфогенетические процессы,
дающие характерные структуры внутреннего уха. Выяв-
лено более 5 тыс. генов, чья экспрессия достоверно
варьирует в зависимости от стадии развития структур
внутреннего уха мыши, из них 315 генов активируются

во время спецификации ранних событий во внутреннем
ухе. При этом выявлены 28 характерных паттернов экс-
прессии генов [61]. Список мутаций, вызывающих нару-
шения и дисфункции внутреннего уха, можно найти на
сайте Джексоновской лаборатории (http://hearingimpair-
ment.jax.org/master_table.html).

Список литературы

1. Мглинец В.А. Формирование преплакодной области и
плакод некоторых сенсорных органов // Медицинская генети-
ка. - 2009. - Т. 8, №5. - С. 3-10

2. Abelly G., Alsina В. Establishment of a proneural field in the
inner ear // Int. J. Dev. Biol. - 2007. - Vol. 51. - P. 483-493.

3. Adamska M., Leger S., Brand M., Hadrys Т., Braun Т., Bo-
ber E. Inner ear and lateral line expression of a zebrafish Nkx5-1 ge-
ne and its downregulation in the ears of FGF8 mutant, ace // Mech.
Dev. - 2000. - Vol. 1-2. - P. 161-165.

4. Akimenko M.A., Ekker M., Wegner J., Lin W., Westerfi-
eld M. Combinatorial expression of three zebrafish genes related to
distal-less: part of a homeobox gene code for the head //J. Neurosci.

- 1994. - Vol. 6. - P. 3475-3486.

5. Alsina В., Abello G., Ulloa E., Henrique D., Pujades C., Gi-
raldez F. FGF signaling is required for determination of otic neurob-
lasts in the chick embiyo // Dev. Biol. — 2004. — Vol. 267. —
P. 119-134.

6. Arnold J.S., Braunstein E.M., Ohyama Т., Groves A.K.,
Adams J.C., Brown M.C., Morrow B.E. Tissue-specific roles of
Tbxl in the development of the outer, middle and inner ear, defecti-
ve in 22qllDS patients // Hum. Mol. Genet. — 2006. — Vol. 15. -
P. 1629-1639.

7. Bauer M.P., Goetz F.W. Zebrafish mutagenesis: A screen for
reproductive mutants// Biol. Reprod. — 1998. — Vol. 58. — P. 104.

8. Bok J., Bronner-Fraser M., Wu D.K. Role of the hindbrain in
dorsoventral but not anteroposterior axial specification of the inner
ear // Development. - 2005. - Vol. 132. - P. 2115-2124.

9. Bok J., Chang W., Wu D.K. Patterning and morphogenesis of
the vertebrate of the inner ear // Int. J. Dev. Biol. — 2007a. —
Vol. 51. - P. 521-533.

10. Bok J., Dolson D.K., Hill P., Ruther U., Epstein D.J.,
Wu D.K. Opposing gradients of Gli repressor and activators mediate
Shh signaling along the dorsoventral axis of the inner ear // Deve-
lopment. - 2007. - Vol. 134. - P. 1713-1722.

11. Bricaud O., Collazo A. The transcription factor sixl inhibits
neuronal and promotes hair cell fate in the developing zebrafish (Da-
nio rerio) inner ear // J. Neurosci. — 2006. — Vol. 41. —
P. 10438-10451.

12. Brigande J.V., Kiernan A.E., Gao X., Iten L.E., Feke-
te D.M. Molecular genetics of pattern formation in the inner ear: do
compartment boundaries play a role? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

- 2000. - Vol. 97. - P. 11700-11706.

13. Brooker R., Hozumi K., Lewis J. Notch ligands with cont-
rasting functions: Jagged 1 and Delta 1 in the mouse inner ear // De-
velopment. - 2006. - Vol. 133. - P. 1277-1286.

14. Burton Q., Cole L.K., Mulheisen M., Chang W., Wu D.K.
The role of Pax2 in mouse inner ear development // Dev. Biol. —
2004. - Vol. 272. - P. 161-175.

15. Cantos R., Cole L.K., Acampora D., Simeone A., Wu D.K.
Patterning of the mammalian cochlea // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

- 2000. - Vol. 97. - P. 11707-11713.

16. Chang W., Brigande J.V., Fekete D.M., Wu D.K. The deve-
lopment of semicircular canals in the inner ear: role of FGFs in sen-
sory cristae // Development. - 2004. — Vol. 131. - P. 4201-4211.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

17. Chang W., Lin Z., Kulessa H., Hebert J., Hogan B.L.M.,
Wu D.K. Bmp4 is essential for the formation of the vestibular appa-
ratus that detects angular head movements // PLoS Genetics. —
2008. - Vol. 4: e 1000050.

18. Chang W., Nunes F.D., DE Jesus-Escobar J.M., Har-
land R., Wu D.K. Ectopic noggin blocks sensory and nonsensory or-
gan morphogenesis in the chicken inner ear // Dev. Biol. — 1999. —
Vol. 216. - P. 369-381.

19. Choo D., Ward J., Reece A., Dou H., Lin Z., Greinwald J.
Molecular mechanisms underlying inner ear patterning defects in
Kreisler mutants // Dev. Biol. - 2006. — Vol. 289. —
P. 308-317.

20. Cole L.K., Le Roux I., Nunes F., Laufer E., Lewis J.,
Wu D.K. Sensory organ generation in the chicken inner ear: contri-
butions of bone morphogenetic protein 4, serrate 1 and lunatic fringe
// J. Сотр. Neurol. - 2000. - Vol. 424. - P. 509-520.

21. Dupe V., Ghyselinck N.B., Wendling O., Chambon P.,
Mark M. Key roles of retinoic acid receptors alpha and beta in the
patterning of the caudal hindbrain, pharyngeal arches and otocyst
in the mouse // Development. — 1999. — Vol. 126. —
P. 5051-5059.

22. Fekete D.M., Wu D.K. Revisiting cell fate specification in
the inner ear // Curr. Opin Neurobiol. — 2002. — Vol. 12. —
P. 35-42.

23. Fritzsch В., Signore M., Simeone A. Otxl null mutant mice
show partial segregation of sensory epithelia comparable to lamprey
ears // Dev. Genes Evol. - 2001. - Vol. 211. - P. 388-396.

24. Gerlach L.M., Hutson M.R., Germiller J.A., Nguy-
en-Luu D., Victor J.C., Barald K.F. Addition of the BMP4 antago-
nist, noggin, disrupts avian inner ear development // Development.
- 2000. - Vol. 127. - P. 45-54.

25. Hammond K.L., Hill R.E., Whitfield T.T., Currie P.D. Iso-
lation of three zebrafish dachshund homologues and their expression
in sensory organs, the central nervous system and pectoral fin buds //
Mech. Dev. - 2002. - Vol. 1-2. - P. 183-189.

26. Jones C., Chen P. Planar cell polarity signaling in vertebrates
// Bioessays. - 2007. - Vol. 29. - P. 120-132.

27. Karis A., Pata I., Van Doorninck J.H., Grosveld F., DE
Zeeuw C.I., DE Caprona D., Fritzsch B. Transcription factor
GATA-3 alters pathway selection of olivocochlear neurons and af-
fects morphogenesis of the ear // J. Сотр. Neurol. — 2001. —
Vol. 429. - P. 615-630.

28. Kelley M.W. Regulation of cell fate in the sensory epithelia
of the inner ear // Nat. Rev. Neurosci. — 2006. — Vol. 7. —
P. 837-849.

29. Kiernan A. E., Xu J., Gridley T. The Notch Ligand Jagl is
required for sensory progenitor development in the mammalian in-
ner ear // PLoS Genet. - 2006. — Vol. 2: e4.

30. Kiernan A.E., Pelling A.L., Leung K.K., Tang A.S.,
Bell D.M., Tease C., Lovell-Badge R., Steel K.P., Cheah K.S. Sox2
is required for sensory organ development in the mammalian inner
ear // Nature. - 2005. - Vol. 434. - P. 1031-1035.

31. Kim W.Y., Fritzsch В., Serls A., Bakel L.A., Huang E.J., Re-
ichardt L.F., Barth D.S., Lee J.E. NeuroD-null mice are deaf due to
a severe loss of the inner ear sensory neurons during development //
Development. - 2001. - Vol. 128. - P. 417-426.

32. Liem K.F. jr., Jessell T.M., Briscoe J. Regulation of the neu-
ral patterning activity of sonic hedgehog by secreted BMP inhibitors
expressed by notochord and somites // Development. — 2000. —
Vol. 127. - P. 4855-4866.

33. Lillevali K., Haugas M., Matilainen Т., Pussinen C., Ka-
ris A., Salminen M. Gata3 is required for early morphogenesis and
FgflO expression during otic development // Mech. Dev. — 2006. —
Vol. 123. - Issue 6. - P. 415-429.

34. Lin Z., Cantos R., Patente M., Wu D.K. Gbx2 is required for
the morphogenesis of the mouse inner ear: a downstream candidate
of hindbrain signaling // Development. — 2005. — Vol. 132. —
P. 2309-2318.

35. Liu W., Li G., Chien J., Raft S., Zhang H., Chiang C.,
Frenz D. Sonic hedgehog regulates otic capsule chondrogenesis and
inner ear development in the mouse embryo // Dev. Biol. — 2002. —
Vol. 248. - P. 40.

36. Ma Q., Anderson D. J., Fritzsch, B. Neurogenin 1 null mu-
tant ears develop fewer, morphologically normal hair cells in smaller
sensory epithelia devoid of innervations // J. Assoc. Res. Otolaryn-
gol. - 2000. - Vol. 1. - P. 129-143.

37. Mansour S.L., Goddard J.M., Capecchi M.R. Mice homo-
zygous for a targeted disruption of the proto-oncogene int-2 have de-
velopmental defects in the tail and inner ear // Development. —
1993. - Vol. 117. - P. 13-28.

38. Matei V., Pauley S., Kaing S., Rowitch D., Beisel K.W.,
Morris K., Feng F., Jones K., Lee J., Fritzsch B. Smaller inner ear
sensory epithelia in Neurogl null mice are related to earlier hair cell
cycle exit // Dev. Dyn. - 2005. - Vol. 234(3). - P. 633-650.

39. Mckenzie E., Krupin A., Kelley M.W. Cellular growth and
rearrangement during the development of the mammalian organ of
Corti // Dev. Dyn. - 2004. - Vol. 229. - P. 802-812.

40. Morsli H., Choo D., Ryan A., Johnson R., Wu D.K. Deve-
lopment of the mouse inner ear and origin of its sensory organs //
J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - P. 3327-3335.

41. Mowbray C., Hammerschmidt M., Whitfield T.T. Expressi-
on of BMP signalling pathway members in the developing zebrafish
inner ear and lateral line // Mech. Dev. — 2001. — Vol. 1—2. —
P. 179-184.

42. Neves J., Kamaid A., Alsina В., Giraldez F. Differential exp-
ression of Sox2 and Sox3 in neuronal and sensory progenitors of the
developing inner ear of the chick // J. Сотр. Neurol. — 2007. —
Vol. 503. - P. 487-500.

43. Ozaki H., Nakamura K., Funahashi J., Ikeda K., Yama-
da G., Tokano H., Okamura H.O., Kitamura K., Muto S., Kotaki
H. et al. Sixl controls patterning of the mouse otic vesicle // Deve-
lopment. - 2004. - Vol. 131. - P. 551-562.

44. Pasqualetti M., Neun R., Davenne M., Rijli F.M. Retinoic
acid rescues inner ear defects in Hoxal deficient mice // Nature ge-
netics. - 2001. - Vol. 29(1). - P. 34-39.

45. Patten I., Placzek M. Opponent activities of Shh and BMP
signaling during floor plate induction in vivo 11 Curr. Biol. — 2002.
- Vol. 12. - P. 47-52.

46. Pauley S., Lai E., Fritzsch B. Foxgl is required for morpho-
genesis and histogenesis of the mammalian inner ear // Dev Dyn. —
2006. - Vol. 235(9). - P. 2470-2482.

47. Pauley S„ Wright T.J., Pirvola U., Ornitz D„ Beisel K.,
Fritzsch B. Expression and function of FGF10 in mammalian in-
ner ear development // Dev. Dyn. — 2003. — Vol. 227. —
P. 203-215.

48. Pfeffer P.L., Gerster Т., Lun K., Brand M., Busslinger M.
Characterization of three novel members of the zebrafish
Pax2/5/8 family: dependency of Pax5 and Pax8 expression on the
Pax2. 1 (noi) function // Development. — 1998. — Vol. 16. —
P. 3063-3074.

49. Phippard D., Lu L., Lee D., Saunders J.C., Crenshaw E.B.
Targeted mutagenesis of the POU-domain gene Brn4/Pou3f4 causes
developmental defects in the inner ear // J. Neurosci. — 1999. —
Vol. 19. - P. 5980-5989.

50. Pirvola U., Spencer-Dene В., Xing-Qun L., Kettunen P.,
ThesleffL, Fritzsch В., Dickson C„ Ylikoski J. FGF/FGFR-2(IlIb)
signaling is essential for inner ear morphogenesis // J. Neurosci. —
2000. - Vol. 20. - P. 6125-6134.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №5

51. Pirvola U., Zhang X., Mantela J., Ornitz D.M., Ylikoski J.
Fgf9 signaling regulates inner ear moфhogenesis through epitheli-
al-mesenchymal interactions // Dev. Biol. — 2004. — Vol. 273. —
P. 350-360.

52. Raft S., Nowotschin S., Liao J., Morrow B.E. Suppression of
neural fate and control of inner ear morphogenesis by Tbxl // Deve-
lopment. - 2004. - Vol. 131. - P. 1801-1812.

53. Raz Y., Kelley M.W. Retinoic acid signaling is necessary for
the development of the organ of Corti // Dev. Biol. — 1999. —
Vol. 213. - P. 180-193.

54. Reifers F., Bohli H., Walsh E C., Crossley P.H., Staini-
er D.Y., Brand M. Fgf8 is mutated in zebra fish acerebellar (ace)
mutants and is required for maintenance of midbrain-hindbrain bo-
undary development and somitogenesis // Development. — 1998. —
Vol. 13. - P. 2381-2395.

55. Riccomagno M.M., Martinu L., Mulhsisen M., Wu D.K.,
Epstein D.J. Specification of the mammalian cochlea is dependent on
Sonic hedgehog // Genes Dev. - 2002. - Vol. 16. - P. 2365-2378.

56. Riccomagno M.M., Takada S., Epstein D.J. Wnt-dependent
regulation of inner ear morphogenesis is balanced by the opposing
and supporting roles of Shh // Genes Dev. — 2005. — Vol. 19. —
P. 1612-1623.

57. Romand R., Albuisson E., Niederreither K., Fraulob V.,
Chambon P., Dolle P. Specific expression of the retinoic acid-synt-
hesizing enzyme RALDH2 during mouse inner ear development //
Mech. Develop. - 2001. - Vol. 106, Issues 1-2. - P. 185-189.

58. Romand R., Hashino E., Dolle P., Vonesch J.L., Cham-
bon P., Ghyselinck N.B. The retinoic acid receptors RARalpha and
RARgamma are required for inner ear development // Mech. Dev.

- 2002. - Vol. 119. - P. 213-223.

59. Romand R., Sapin V., Dolle P. Spatial distributions of reti-
noic acid receptor gene transcripts in the prenatal mouse inner ear //
J. Сотр. Neurol. - 1998. - Vol. 393. - P. 298-308.

60. Sahly I., Andermann P., Petit C. The zebrafish eyal gene
and its expression pattern during embryogenesis // Dev. Genes Evol.

- 1999. - Vol. 7. - P. 399-410.

61. Sajan S.A., Warchol M.E., Lovett M. Toward a systems bio-
logy of mouse inner ear organogenesis: gene expression pathways,
patterns and network analysis // Genetics. — 2007. — Vol. 177. —
P. 631-653.

62. Sanchez-Guardado L.O., Ferran J.L., Mijares J., Puelles L.,
Rodriguez-Gallardo L., Hidalgo-Sanche M. Raldh3 gene expression
pattern in the developing chicken inner ear // J. of Сотр. Neurol. —
2009. - Vol. 514. - Issue 1. - P. 49-65.

63. Shim K., Minowada G., Coling D.E., Martin G.R. Sprou-
ty2, amouse deafness gene, regulates cell fate decisions in the audito-
ry sensory epithelium by antagonizing FGF signaling // Dev. Cell. —
2005. - Vol. 8. - P. 553-564.

64. Thompson D.L., Gerlach-Bank L.M., Barald K.F., Koe-
nig R.J. Retinoic acid repression of Bone Morphogenetic Protein 4
in inner ear development // Mol. Cell. Biol. - 2003. — Vol. 23, №7.

- P. 2277-2286.

65. Vitelli F., Viola A., Morishima M., Pramparo Т., Baldini A.,
Lindsay E. TBX1 is required for inner ear morphogenesis // Hum.
Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. - P. 2041-2048.

66. Wang J., Mark S., Zhang X., Qian D„ Yoo S.J., Radde-Gal-
lwitz K., Zhang Y., Lin X., Collazo A., Wynshaw-Boris A. et al. Re-
gulation of polarized extension and planar cell polarity in the cochlea
by the vertebrate PCP pathway // Nat. Genet. — 2005. — Vol. 37. —
P. 980-985.

67. Wang W., Chan E.K., Baron S., Van De Water Т., Lufkin T.
Hmx2 homeobox gene control of murine vestibular morphogenesis
// Development. - 2001. - Vol. 128. - P. 5017-5029.

68. Wang W., Grimmer J.F., Van De Water T.R., Lufkin T.
Hmx2 and НтхЗ homeobox genes direct development of the mu-
rine inner ear and hypothalamus and can be functionally replaced
by Drosophila Hmx // Dev. Cell. - 2004. - Vol. 7. -
P. 439-453.

69. Wang W., Lufkin T. Hmx homeobox gene function in inner
ear and nervous system cell-type specification and development //
Exp. Cell Res. - 2005. - Vol. 306. - P. 373-379.

70. Whitfield T.T., Hammond K.L. Axial patterning in the deve-
loping vertebrate inner ear// Int. J. Dev. Biol. — 2007. — Vol. 51. —
P. 507-520.

71. Wu D., Nunes F., Choo D. Axial specification for sensory
organsversus non-sensory structures of the chicken inner ear // De-
velopment. - 1998. - Vol. 125. - P. 11-20.

72. Xu H., Viola A., Zhang Z., Gerken C.P., Lindsay-Illing-
worth E.A., Baldini A. Tbxl regulates population, proliferation and
cell fate determination of otic epithelial cells // Dev. Biol. — 2007.

- Vol. 302. - P. 670-682.

73. Zheng W„ Huang L„ Wei Z.B., Silvius D„ Tang В., Xu P.X.
The role of Six 1 in mammalian auditory system development // De-
velopment. - 2003. - Vol. 130. - P. 3989-4000.

74. Zou D., Silvius D., Rodrigo-Blomqvist S., Enerback S.,
Xu P.X. Eyal regulates the growth of otic epithelium and interacts
with Pax2 during the development of all sensory areas in the inner
ear // Dev. Biol. - 2006. - Vol. 298. - P. 430-441.

Genetics of morphogenesis of inner ear in vertebrate

Mglinetz V.A.

RAMS Research Centre for Medical Genetics,

1, Moskvorechie Street, 115478, Moscow, Russia; E-mail: mglinetz@med-gen.ru

Sequential expression of pattern-forming genes in embryonic otic anlages produses regional molecular differences that initiate
various programs of cell proliferation, migration, death and differentiation in specific locations of otocyst. This leads to creation of
histogenetic domains and transformation of otic anlage in mosaic form that creates the membranous labyrinth by accurate
three-dimensional arrangement of components of the epithelial cells in the form of vestibular apparatus, that comprise three semicir-
cular canals with sensory ridges, utricle and saccule with their sensory macula and in the form of organ of hearing, that is, cochlea with
it's organ of Corti (in mammals).

Key words; inner ear, morphogenesis, otocyst, gene expression

ISSN 2073-7998