НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Обонятельная система позвоночных.
1. Генетика формирования обонятельных структур

Мглинец В.А.

Учреждение Российской академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН,

Россия, 115478, Москва, ул., Москворечье, д.1. E-mail: mglinetz@med-gen.ru

Из предплакодной области эмбрионов позвоночных наряду с выделением различных сенсорных плакод образуются и нейрогенные обонятельные плакоды, которые в дальнейшем дифференцируются в обонятельный эпителий носовой полости. обонятельном эпителии формируются обонятельные нейроны, дендриты которых обращены в носовую полость для восприятия запахов, а аксоны служат для передачи информации в обонятельные луковицы телэнцефалона. Аксоны обонятельных нейронов, проникнув в обонятельные луковицы, соединяются в многочисленные небольшие пучки, экспрессирующие один и тот же обонятельный рецептор, и образуют клубочки, в которых они формируют синапсы с нейронами второго порядка, аксоны которых передают информацию о запахе в обонятельную кору для дальнейшей переработки и хранения. Рассматриваются гены, участвующие в этих формообразовательных процессах.

Ключевые слова: обонятельные плакоды, обонятельный эпителий, обонятельные нейроны, обонятельные луковицы, ней-
роны второго порядка, передача информации о запахе, экспрессия генов, генетический контроль

Формирование обонятельных структур

В предыдущей работе [ 1 ] были рассмотрены в целом
процесс формирования сенсорных плакод и генетиче-
ский контроль этого процесса. В результате сложного
многоступенчатого процесса между нервной пластин-
кой, эктодермой и подлежащей головной мезодермой
возникают полоска преплакодной области и полоска
нервного гребня. Ко времени, когда плакоды можно
идентифицировать морфологически, каждая, по-види-
мому, обладает уникальным кодом экспрессируемых
транскрипционных факторов. Возникающие из препла-
кодной области плакоды являются нейрогенными, за
исключением хрусталиковых плакод. Обонятельные
плакоды дают начало первичным обонятельным сенсор-
ным нейронам (ОСН), поддерживающим клеткам и ба-
зальным клеткам обонятельного эпителия, глиальным
клеткам и, возможно, нейроэндокринным клеткам, сек-
ретируюшим gonadotropin-releasing hormone (GnRH).

Спецификация обонятельных плакод

Презумптивные обонятельные плакоды детермини-
руются у эмбрионов кур на стадии Hamburger и Hamil-
ton 8 (НН8) и начинают экспрессировать гены Paired
box gene (Рахб) и distal-less homeobox (Dlx)3, Dlx5. Обо-
нятельные плакоды рыбок данио первоначально не от-
делены четко от нервного гребня и аденогипофизных
плакод [116].

С помощью колокализаци экспрессии конструкции
SRY-related HMG-boxlO/Green fluorescent protein
(sox/0-GFP), характерной для нервного гребня, с пла-
кодными маркерами Dlx3b и Six4.1 было выявлено
очень незначительное перемешивание клеток между
доменами экспрессии этих генов. Формирование утол-
щения части нейроэктодермы обонятельных плакод

происходит в основном в результате клеточных деле-
ний, но после выделения утолщения деления становят-
ся редкими и клетки контактируют между собой по-
средством щелевых соединений [116]. Морфологиче-
ски индукция обонятельных плакод внутри преплакод-
ного домена проявляется возникновением на каждой
из сторон головы лобно-носового выпячивания, оваль-
ного утолщения поверхностной эктодермы, называе-
мого носовой плакодой.

Ростовые факторы, такие, как Fibroblast growth factor
(Fgf)8, Bone morphogenetic proteins (Bmp)4, Sonic hedge-
hog (Shh) и ретиноевая кислота, являются критически-
ми для индукции обонятельных плакод [11, 17, 59, 63].
Если принять во внимание, что упомянутые выше фак-
торы являются секретируемыми сигнальными молеку-
лами, которые в обонятельных плакодах распределяют-
ся неравномерно в виде морфогенетических градиентов,
то следует предположить, что на базе именно этих гра-
диентов в клетках плакод возникают качественные
различия вдоль основных ортогональных осей плакод.

Далее должны происходить следующие два важных
процесса: процесс спецификации областей экспрессии
специфических генов и процесс вычленения специфи-
ческих регионов в плакоде. В результате первого про-
цесса экспрессия специфических генов на базе морфо-
генетических градиентов и пороговых уровней реакций
может оказаться или неоднородной, или ограниченной
в определенном направлении или вдоль одной из орто-
гональных осей. В результате складывающейся мозаики
доменов экспрессии определенных генов разные облас-
ти плакод (например, область нейрогенеза) начинают
обладать разными наборами (кодами) активных специ-
фических генов, в соответствии с чем и будет происхо-
дить их дальнейшая дифференцировка.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Действительно, установлено [19], что посредством
сигнальных путей Fgf и Втр у эмбрионов мышей гены
Sine oculis homeobox homolog (Six) 1 и 4экспрессируются
неравномерно в формирующихся обонятельных плако-
дах, их пороговые уровни могут быть критическими для
экспрессии других специфических обонятельных генов,
чтобы обеспечить спецификацию и паттерн обонятель-
ных плакод.

У эмбрионов кур на стадии НН10 домен ранней экс-
прессии гена hairy and enhancer of split 5 (HesS) унифор-
мен, это указывает на то, что у кур ген Hes5 участвует в
формировании препатгерна проспективных обонятель-
ных плакод [70]. Этот ген, как известно, является мише-
нью действия Delta-Notch сигнального пути. На стадии
НН14 (-Е9.5 у мыши) ген //е$5экспрессируется в широ-
кой области, распространяющейся почти на всю обоня-
тельную плакоду. Другой ген предшественников плакод,
Cash], может обнаруживаться только в немногих клет-
ках передней части обонятельной плакоды. На этой ста-
дии нейрональные маркеры Neurogenin 1 (Ngnl), Growth
Associated Protein (Gap)43 и helicopter utility (Hu)C/D также
экспрессируются в немногих клетках передне-латераль-
ной области обонятельной плакоды. На стадии НН17
(~30 сомитов) в наиболее задней части обонятельной
плакоды уровень экспрессии гена Hes5 снижается. По-
мимо уже упомянутых нейрональных маркеров начина-
ет обнаруживаться экспрессия LIM/homeobox protein
(Lhx)2 в медиальной части плакоды в немногих округ-
лой формы клетках вблизи базальной ламины. Так про-
исходит спецификация доменов экспрессии специфиче-
ских генов плакод и нейральных генов [70].

На этой стадии в специфическом регионе плакоды
происходит первый процесс нейрогенеза. Клетки, эксп-
рессирующие гены Ngnl, Gap43, HuC/D и Lhx2, диффе-
ренцируются в первые нейроны, мигрирующие прочь от
плакоды в направлении передней части телэнцефалона.
Вычленяются и мигрируют две подгруппы //иС/Д-пози-
тивных нейронов; однако судьба этих нейронов неясна.
Возможно, это будущие нейроэндокринные клетки, эк-
спрессирующие gonadotropin-releasing hormone (GnRH).

Итак, на стадии обонятельной ямки эмбрионов кур
экспрессия генов Hes5, Cash], Ngnl, Gap43, HuC/D и
Lhx2 варьирует вдоль передней—задней и верхней—
нижней осей обонятельного эпителия, стратификация
которого становится четкой. Полученные результаты
паттерна экспрессии нейрогенных маркеров в обоняте-
льном эпителии указывают на то, что существует закон-
сервированный паттерн нейрогенеза обонятельного
эпителия у позвоночных [70].

У человека на 31-й день развития в лобно-носовом
выпячивании мезенхима пролиферирует по краям этих
выпячиваний и формирует подковообразные возвыше-
ния, медиальное и латеральное носовые выпячивания.
Носовые плакоды при этом оказываются лежащими во
вдавлениях, называемых носовыми ямками. Их мезенхи-
ма способна индуцировать носовые кости и хрящи и

поддерживает дифференцировку обонятельного эпите-
лия и инициальную проекцию обонятельного нерва.
Следовательно, носовая плакода выполняет две роли:
сигнального центра для образования носового скелета и
источника обонятельных нейронов и обонятельного
сенсорного эпителия [106].

Во время ранних эмбриональных стадий развития
ген Рахб экспрессируется в фронтоназальной области,
включающей обонятельную плакоду [38, 72, 81]. У гомо-
зиготных по мутации Рах6 мышей Small eyes (Sey/Sey) и
крыс (rSey/rSey) развитие обонятельных плакод сильнс
нарушено, что приводит к отсутствию ОСН [27, 38, 47.
56, 72]. В некоторых исследованиях было показано, чтс
развитие обонятельных плакод регулируется взаимодей-
ствием между эпителиальной и мезенхимной тканями е
фронтоназальных регионах. Развивающийся сенсорный
обонятельный эпителий является пластичным и может
реагировать на сигналы от окружения путем изменения
генной экспрессии. Кроме того, обеспечиваемый рети-
ноидами сигнальный путь является важным составляю-
щим этого межтканевого взаимодействия [59, 84, 116]
Ретиноевая кислота, продуцируемая фронтоназальной
областью, рассматривается как важная ключевая моле-
кула для запуска зависимой от ретиноидов передачи
сигналов специфических обонятельных и нейральныл
генов [89]. Экспрессия таких генов, отвечающих за пе-
редачу сигналов ретиноевой кислоты, не обнаруживает-
ся во фронтоназальной области Sey/Sey мутантов [3]
Отсутствует также экспрессия генерирующего ретиное-
вую кислоту энзима, такого, как retinaldehyde dehydroge-
nase (Raldh)-3, в поверхностной эктодерме мутантоЕ
rSey²/rSey² [105]. Следовательно, нарушение развития
носовых плакод у Рахб-мутантов может быть обусловле-
но отсутствием или дефектами пути, зависимого от ре-
тиноевой кислоты.

Известно, что во время раннего эмбриогенеза клет-
ки, производные нервного гребня, происходящие с
уровня среднего мозга, вносят вклад в мезенхимные
компоненты фронтоназальных выпячиваний [85].
У Рахб мутантных эмбрионов крыс и мышей нарушает-
ся миграция клеток нервного гребня с уровня среднегс
мозга [38, 57, 83]. Мигрирующие клетки нервного греб-
ня не могут проникнуть в фронтоназальные выпячива-
ния [38, 83]. Следовательно, ген Рахб играет важнук
роль в нормальном развитии мезенхимной части фрон-
тоназальной области путем регуляции экспрессии ни-
жестоящего гена Human Natural Killer-1 (HNK-1), отве-
чающего за миграцию клеток, и гена glucuronyltranferase
(GlcAT)-P, который кодирует энзим для синтеза анти-
генного детерминанта HNK-L

Превращение плакод в обонятельный эпитыий

Этот процесс дифференцировки обонятельного эпи-
телия связан с выделением из плакод клеток разного ти-
па. Прежде всего, это образование обонятельных нейро-
нов. Известно, что гены Six//4 действуют как на ранних

4

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №7

стадиях, контролирующих образование обонятельных
плакод [19], так и во время нейрогенеза в них, т.е. во
время превращения части клеток обонятельных плакод
в клетки ОСН. Этот процесс сопровождается началом
экспрессии как специфичных для нейронов белков, так
и специфичных обонятельных маркеров [70]. Возмож-
но, что сначала происходит детерминация клеток в ней-
роны, а затем их спецификация в обонятельные нейро-
ны, поэтому клетки с двумя этими состояниями ка-
кое-то время могут сосуществовать. Например, в обоня-
тельных ямках эмбрионов мышей экспрессия гена Six4
обнаруживается в клетках обонятельных предшествен-
ников, которые частично смешаны с клетками раннего
нейрального клона, экспрессирующими Mammalian ac-
hate schute Homolog (Mash)l. У эмбрионов мышей ген
Hesl регулирует транскрипцию гена Mash] в обонятель-
ных плакодах, первоначально предопределяя в них ре-
гион клеток, превращающихся в нейроны, а затем и сам
действует как нейрогенный ген, контролирующий плот-
ность нейральных предшественников в этом регионе.
Ген Hes5 действует синергично с Hesl и регулирует ней-
рогенез на уровне экспрессии гена Ngnl [18]. По-види-
мому, процесс нейрогенеза в обонятельном эпителии
локально контролируется также благодаря сбалансиро-
ванному взаимодействию между одним из членов се-
мейства transforming growth factor-[3 (TGF|3), фактором
growth and differentiation factor-11 (GDF11) и его антаго-
нистом follistatin [117].

Сходный процесс происходит и у эмбрионов рыб
[19] и кур [12, 50]. У эмбрионов человека образование
биполярных обонятельных нейронов в обонятельном
эпителии происходит к 49-му дню развития, их предше-
ственники начинают перед этим экспрессировать ней-
ральные маркеры Ngnl и NeuroD.

Во время превращения плакод в обонятельный эпи-
телий образуются не только клетки ОСН, но и другие
типы клеток обонятельного эпителия. У эмбрионов кур
на стадии НН34 наряду с экспрессией обонятельных и
нейральных маркеров обнаруживаются первые призна-
ки апикально-базальной стратификации эпителия [70].
В конечном итоге обонятельный эпителий оказывается
закрепленным на базальной пластинке, к которой при-
мыкает слой горизонтальных, затем округлых базальных
клеток. В наружном ряду находятся биполярные нейро-
ны, перемешанные с поддерживающими клетками. Во-
круг аксонов ОСН располагаются клетки специализиро-
ванной глии. Подобно глиальным клеткам поддержива-
ющие клетки (Sustentacular клетки) участвуют в метабо-
лической и физической поддержке ОСН. Гистологиче-
ски поддерживающие клетки выглядят как цилиндриче-
ские клетки с микроворсинками и выраженной терми-
нальной сеточкой. Ядра поддерживающих клеток распо-
ложены ближе к апикальной поверхности, чем ядра
остальных обонятельных эпителиальных клеток. Распо-
лагающиеся на базальной пластинке обонятельного
эпителия горизонтальные базальные клетки являются

стволовыми, способными к делениям и дифференци-
ровке в поддерживающие или обонятельные нервные
клетки. Правда, некоторые исследователи считают, что
настоящими стволовыми клетками являются округлые
базальные клетки.

Некоторые исследователи считают, что помимо обо-
нятельных нейронов в процессе нейрогенеза из обоня-
тельных плакод формируются также нейроэндокринные
клетки [70]. Считается, что гипогонадизм при синдроме
Кальмана обусловлен недостаточностью gonadotro-
pin-releasing hormone (GnRH) в результате неспособно-
сти миграции у эмбрионов нейроэндокринных
GnRH-клеток из обонятельных плакод в передний мозг
[26]. Однако другими авторами [116] утверждается, что
GnRH нейроэндокринные клетки возникают в местах
соприкосновения обонятельных плакод с аденогипо-
физным доменом и доменом краниального нервного
гребня и что нервный гребень обладает потенциалом ге-
нерировать GnRH-клетки у позвоночных. Предполага-
ется также, что предшественники GnRH-клеток могут
происходить из передней части гипоталамуса скорее,
чем из аденогипофиза, как это предполагалось вначале
[116]. В общем, этот вопрос окончательно не решен.

Обонятельные сенсорные нейроны

Клеточные детекторы запахов, ОСН, расположены в
сенсорном эпителии носовой полости. Их у человека
около 40 млн, этот сенсорный эпителий занимает об-
ласть не более большой почтовой марки. Обонятельные
нейроны генерируются в течение всей жизни и замеща-
ют другие уже существующие ОСН. Дендриты ОСН за-
канчиваются ресничками, которые выпячиваются в но-
совую полость и покрыты слизью, серозным секретом
из Боумановских желез, расположенных в обонятельной
слизистой. Слой слизи состоит из двух подслоев. Внеш-
ний, водный, имеет толщину примерно 5 мкм, а внут-
ренний, более вязкий, — около 30 мкм. Реснички на-
правлены наклонно к внешней поверхности слоя слизи.
Они образуют своего рода сетку с нерегулярными ячей-
ками, причем эта сетка размещена у поверхности разде-
ла подслоев так, что основная часть поверхности ресни-
чек оказывается расположенной вблизи границы разде-
ла. Слой слизи содержит разнообразные растворимые в
воде белки, значительную часть которых составляют
гликопротеины, способные связывать и удерживать мо-
лекулы воды, образуя гель. Другие виды белков, содер-
жащихся в слизи, взаимодействуют с молекулами одо-
рантов. Эти белки подразделяются на два основных
класса — одорантсвязующие белки и одорантразрушаю-
щие ферменты, — поэтому все поступающие в слой сли-
зи молекулы одорантов быстро, практически одновре-
менно с завершением вдоха, теряют свою активность.

Аксоны ОСН проходят в череп через отверстия в ре-
шетчатой пластинке, и их синапсы с нейронами второго
порядка и промежуточными нейронами внутри обоня-
тельных луковиц образуют гломерулы. В этих гломеру-

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

лах синапсы ОСН высвобождают нейротрансмиттер
гл юта мат. В значительной степени переработка инфор-
мации происходит внутри луковиц. Два типа проекци-
онных нейронов, митральные и образующие пучки (tuf-
ted) клетки, воспринимают возбуждения от обонятель-
ных рецепторных нейронов и направляют свои аксоны в
несколько регионов телэнцефалона, где обонятельная
информация подвергается дальнейшей переработке или
хранению [121].

Формирование ОСН в процессе нейрогенеза, как
было показано выше, контролируется генетически. Для
продукции зрелых ОСН необходимы дополнительные
гены дифференцировки. Для этого, например, необхо-
дим ген Forkhead box protein G] (Foxgl). У Foxgl нокаут-
ных поздних эмбрионов мышей отсутствуют распозна-
ваемые структуры обонятельного эпителия, обонятель-
ных луковиц или вомероназальных органов, восприни-
мающих половые феромоны [27].

Обонятельные нейроны млекопитающих экспресси-
руют vimentin, обонятельный маркерный белок (ОМР) и
нейронспецифическую энолазу, но не экспрессируют
глиальный кислый белок, S-100 белок, кератин или бе-
лок нейрофиламент. Белок ОМР не экспрессируется в
базальных клетках-предшественниках. Хотя ОМР — это
цитозольный белок с высококонсервативными последо-
вательностями у мышей, крыс и человека, однако в пол-
ностью дифференцированных функциональных обоня-
тельных нейронах он обнаруживается и в ядрах. Это мо-
жет указывать на его функциональную роль в передаче
обонятельных сигналов [31]. Исследования на нокаут-
ных мышах показали, что ОМР представляет собой но-
вый модулирующий компонент каскада восприятия за-
паха и передачи его сигналов. ОМР взаимодействует с
Brain-expressed X-linked protein (ВЕХ)1 и BEX2 и отно-
сится к семейству обонятельных маркерных белков. Не-
зрелые нейроны и пролиферирующие базальные клетки
характеризуются также иммуноокрашиванием на рецеп-
торную тирозинкиназу B/Human Natural Killer-1
(TrkB-/HNK-l) и антиген KI-67 (Ki-67) соответственно.
К группе рецепторов нейротрофинов помимо семейства
Trk принадлежит и р75 рецептор (p75NTR), экспресси-
рующийся в обонятельных глиальных клетках [31].

Последовательность физиологического созревания
ОСН синапсов в гломерулах обонятельных луковиц
почти идентична во время постнатального развития и у
взрослых [40]. Каждые 90 дней обонятельный нейрон
гибнет и замещается новым ОСН, возникшим из ство-
ловых клеток обонятельного эпителия [37].

Образование обонятельного нерва

Некоторые эксперименты строго указывают на то,
что аксоны ОСН проецируются в обонятельные лукови-
цы без непосредственного влияния сигналов, продуци-
руемых мишенями [66, 67, 93]. Как же осуществляется
наведение аксонов ОСН на обонятельные луковицы?
Гены обонятельных рецепторов (ОР) начинают эксп-

рессироваться еще до финального созревания ОСН [54]
и, по-видимому, играют важную роль в проекции аксо-
нов ОСН: с одной стороны, ОСН, которые не экспрес-
сируют ОР, погибают, с другой стороны, качественные
особенности аксонов ОСН, которые коэкспрессируют
два ОР, нарушаются и это ведет к дефектам их проекций
и стабильности [30]. Это указывает на определенную
роль ОР в наведении аксонов. ОР идентифицированы
не только в дендритах, но и в ростовых конусах аксонов
ОСН [8, 30, 103]. Это позволило предположить, что они
участвуют в распознавании финальных мишеней и даже
в навигации аксонов в направлении обонятельных луко-
виц [52, 53, 103]. Наблюдение, что аксоны, экспрессиру-
ющие идентичные ОР, объединяются задолго до того,
как они достигнут своих мишеней в луковице, указывает
на то, что самоассоциация аксонов ОСН может быть
важным компонентом в организации этой системы. По-
лучены генетические доказательства того, что ОР явля-
ются детерминантами проведения аксонов в клубочки
[75]. Эксперименты, в которых кодирующая область од-
ного рецептора замещалась другой в его нормальном ге-
нетическом положении, показали, что в большинстве
случаев происходит перенаправление этих аксонов в
гломерулы, характерные для внесенных рецепторов.
Предполагается [30, 75), что аксоны ОСН сортируют са-
ми себя в пучки, контактируя с ростовыми конусами
других аксонов. Сортировка должна обеспечиваться го-
мофильными взаимодействиями между комплексами,
которые содержат ОР или фрагменты ОР. Показано так-
же [30], что уровень экспрессии ОР является детерми-
нантом качественных характеристик обонятельных ак-
сонов. Но с другой стороны, сила реакции на запахи
обонятельных нейронов, которые экспрессируют один и
тот же ОР, может различаться [15, 39]. Например, порог
реакции на пахучий лиганд лираль варьирует в 100 раз
для нейронов MOR23⁺. Недавно было показано [14],
что специфические характеристики двух типов ОСН со-
держат детерминанты наведения аксонов, которые опе-
рируют на более высоком уровне, чем ОР, и вносят
вклад в функциональную организацию расположения
гломерул в обонятельных луковицах. Даже если это так,
то объединение аксонов ОСН, экспрессирующих один и
тот же ОР, в один пучок, нацеленный на определенную
гломерулу, может предопределяться этим ОР не вслед-
ствие или не только вследствие ОР-гомофильного взаи-
модействия аксонов, а вследствие индукции экспрессии
специфического набора внутриклеточных характери-
стик, обеспечивающих качественные особенности аксо-
нов приблизительно для 1000 ОСН у млекопитающих.

Когда аксоны ОСН приближаются к презумптивной
обонятельной луковице, лишь немногие пионерские ак-
соны вступают в нее. Огромное же большинство нер-
вных волокон не проникает сразу в эту ткань, а только
после задержки в несколько дней. Считается, что моле-
кулы межклеточной адгезии и внеклеточного матрикса
(кадгерин, тенасцин) участвуют в формировании обоня-

6

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №7

тельного нерва, идущего к обонятельным луковицам.
Среди них наиболее интересны молекулы тенасцина-С,
которые ингибируют преждевременное проникновение
аксонов ОСН в гломерулярный слой обонятельных лу-
ковиц в течение 4 дней и делают возможным собственно
образование первых обонятельных гломерул [110], а
также адгезивные молекулы обонятельных клеток
(ОСАМ), которые должны подавляться в дендритах ней-
ронов второго порядка, чтобы позволить ОСАМ⁺-аксо-
нам ОСН формировать синапсы [109]. Однако пока не
водтвердилась роль экспрессии белка ОСАМ в обоняте-
льных нейронах в качестве специфического молекуляр-
ного детерминанта общей коммуникабельности ОСН с
нейронами второго порядка.

Эфрины и их рецепторы Eph экспрессируются в виде
довольно сходных пространственного и временного
паттернов как в обонятельных нейронах, так и в клетках
луковиц соответственно и могут предопределять неко-
торые аспекты формирования передне-заднего паттерна
клубочков луковиц. Избирательная избыточная эксп-
рессия эфрина А5 в субнаборе нейронов, содержащих
олин ОР, ведет к конвергенции этих нейронов и про-
никновению их в переднюю область обонятельных лу-
ковиц. Генетическая же элиминация молекул эфрина А
направляет те же самые аксоны в задние части луковиц.
Все же роль эфринов и их рецепторов в образовании то-
пологической карты гломерул в луковице остается спор-
ной.

Гипотеза гликокода предполагает, что вариации
многочисленных углеводов клеточной поверхности со-
ставляют некий код, благодаря которому аксоны ОСН,
экспрессируюшие один ОР, сортируются в пучки перед
©Р-зависимым соединением в клубочки [101]. Однако
такие молекулы часто экспрессируются слишком мно-
гими типами клеток, чтобы можно было аккуратно ин-
терпретировать получаемые результаты. Показано, что
брефелдином А-ингибируемый белок обмена нуклеоти-
да гуанина 2 (BIG-2) и контактин-4, гликопротеин аксо-
нов, принадлежащий к сверхсемейству иммуноглобули-
нов, экспрессируется в субпопуляции ОСН мыши и
способствует их конвергенции в пучки [58]. Предпола-
гается, что комбинация выше перечисленных факторов
вместе с Neuropilin-1 (Nrpl), рецептором для секретиру-
емых семафоринов, и Kirrel2, и Kirrel3, новыми членами
еверхсемейства иммуноглобулинов [95], позволяет по-
лучать свыше 700 возможных комбинаций поверхност-
ных «молекулярных характеристик» для ОСН, чтобы их
аксоны могли рассортировываться в соответствии с экс-
ирессируемым ими одним из огромного репертуара ге-
мом ОР.

Некоторые нейроны обонятельного эпителия эксп-
рессируют ген гуанилат циклазы-D (GC-D) вместо
OR-гена (воспринимают воздействие двуокиси углерода
и, возможно, других химических соединений). Аксоны
таких нейронов GC-D⁺ проецируются в ожерелье взаи-
мосвязанных гломерул, которое окружает задние концы

основных и дополнительных обонятельных луковиц.
У мышей при дефиците лиганда Sema3f (экспрессирует-
ся поверхностью обонятельных луковиц), члена семей-
ства класса III семафоринов, для аксонального рецепто-
ра нейропилина 2 (Nrp2), но не при дефиците Sema3b,
воспроизводится фенотип потери рецептора Nrp2 аксо-
нами ОСН. При этом некоторые гломерулы, иннерви-
руемые нейронами GC-D⁺, образуются не на своем мес-
те, а в основной обонятельной луковице [114]. Сходным
образом нарушается наведение аксонов вомероназаль-
ных сенсорных нейронов при дефиците Nrp2 или Se-
ma3f, но не Sema3b или БешаЗс. Следовательно, взаимо-
действие рецептора с лигандом Nrp2-Sema3f направляет
аксоны нейронов GC-D⁺ в специальное ожерелье гло-
мерул. У рыбок данио нарушение передачи сигналов не-
которых хемокинов вносит вклад в нахождение пути ак-
сонами ОСН, экспрессирующими соответствующий ре-
цептор [74].

Недавно продемонстрирована сходная необходи-
мость в секретируемых сигналах из обонятельных луко-
виц для образования из аксонов ОСН обонятельного
нерва [69]. Показано, что в отсутствие мощного хеморе-
пеллента семафорина Sema3A нарушаются конверген-
ция аксонов ОСН и нахождение соответствующих гло-
мерул, этот эффект опосредуется через рецептор нейро-
пилина- 1. Объединенная активность двух других репел-
лентов, Slit-1 и Slit-2, также контролирует нормальную
конвергенцию обонятельных аксонов в обонятельные
луковицы [20, 78], возможно, посредством своих рецеп-
торов Robo-1 и Robo-2, экспрессируемых ОСН. Нако-
нец, показано, что сигналы от постсинаптических ней-
ронов (митральные и tufted-клетки гломерул обонятель-
ных луковиц) могут контролировать нахождение обоня-
тельными аксонами соответствующих обонятельных лу-
ковиц [5]. Следовательно, в наведении аксонов ОСН,
безусловно, играет роль система «рецептор — хемотак-
тические сигналы».

Установлено также, что морфогены ретиноевая кис-
лота и продукты Wg(wingless)+Int (Wnt)5a необходимы
для удлинения аксонов ОСН [69, 90]. Показано также,
что фактор роста гепатоцитов (HGF) необходим для
корректного роста аксонов ОСН [35], а инсулиновый
фактор роста (IGF) избирательно привлекает аксоны
ОСН для иннервации латеральных частей обонятельных
луковиц [94].

Немиелинизированные ОСН защищены от внешних
воздействий с помощью специализированного типа
глии, генерируемой также обонятельными плакодами.
Рост аксонов обонятельных рецепторных нейронов поэ-
тому всегда сопровождается образованием клеток пре-
зумптивной оболочечной глии. Эти клетки сохраняют
свои ассоциации до тех пор, пока ОСН не установят
контакты с зачатками обонятельных луковиц. Если ген
Derailed (Drl)-2 экспрессируется в аксонах обонятельных
нейронов, то ген Drl экспрессируется в глиальных клет-
ках. Оба гена являются рецепторами Wnt5. Рецептор р75

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

нейротрофина <p75NTR) также экспрессируется в обо-
нятельных глиальных клетках [121]. При делении гена
для транспортного канала аквапорина-4 (AQP4), эксп-
рессирующегося в глиальных клетках, происходит нару-
шение обоняния у мутантных мышей [68] вследствие
нарушения внеклеточного пространства для буфериза-
ции К⁺ в обонятельном эпителии.

Образование гломерул обонятельных луковиц

Обонятельные луковицы представляют собой выпя-
чивания ростральной части конечного мозга (telencep-
halon) и действуют как центры первичной переработки
обонятельной информации [7, 67]. Это большая много-
слойная нейросеть для пространственно-временной об-
работки отображения запаха в гломерулах. Ее можно
рассматривать как совокупность множества микросхем
е большим количеством связей, со взаимной активацией
и ингибированием активности нейронов. Выполняемые
нейронами операции выделяют характерные свойства
карты запаха. Обонятельные луковицы состоят из не-
скольких типов нейронов, которые обладают характер-
ными свойствами и функциями [87]. Митральные (tuf-
ted) и пучковые клетки являются проекционными ней-
ронами обонятельных луковиц и, как известно, получа-
ют сигналы от обонятельного эпителия. Дендриты каж-
дой митральной клетки образуют синапсы с дендритами
около 1000 ОСН. Эти нейроны вторичного порядка на-
правляют свои аксоны в несколько регионов телэнце-
фалона, таких, как обонятельная кора, обонятельный
бугорок, переднее обонятельное ядро, entorhinal кора, и
в некоторые ядра мозжечковых миндалин, где обоняте-
льная информация подвергается дальнейшей перера-
ботке или хранению [2, 27]. В каждую гломерулу кроли-
ка, например, проникает около 26 тыс. аксонов ОСН,
дендриты примерно от 25 митральных и 70 пучковых
клеток, а также дендриты от 500 перигломерулярных
клеток. Кроме того, в них проникают отростки радиаль-
ной глии. Если у человека примерно 10 млн ОСН и при-
мерно 2 тыс. гломерул на луковицу, то каждая гломерула
содержит примерно 2500 аксонов ОСН.

Как указывалось выше, считается, что сродство меж-
ду аксонами ОСН, экспрессирующими один и тот же
ОР, и создает в обонятельном нерве определенную мо-
заику волокон. После проникновения этих пучков в
обонятельные луковицы к определенным гломерулам
создается характерная мозаика расположения клубоч-
ков в луковице у индивида [75]. Тогда исход этого про-
цесса должен зависеть от экспрессируемого репертуара
ОР, а не от предетерминированной пространственной
карты гломерул в луковице. Предполагается, что аксоны
ОСН не находят клубочки, а сливаются в клубочки [75].
Утверждается, что способность организовывать гломе-
рулы с помощью аксонов первичных обонятельных ней-
ронов сохраняется даже у взрослых [14, 73].

Действительно, исследования развития клубочков у
крыс и мышей не выявили каких-либо видимых струк-

турных элементов, которые предшествуют образованию
клубочков или каких-либо мишеней в обонятельных лу-
ковицах, к которым бы стремились аксоны ОСН. Одна-
ко у мышей апикальные отростки радиальной глии ти-
па 1 образуют пучки или «глиальные гломерулы» одно-
временно с образованием аксонами «аксональных гло-
мерул». Предполагается, что отростки радиальной глии
участвуют в формировании и/или стабилизации гломе-
рул. Также было показано, что дендриты нейронов вто-
рого порядка способны объединяться в рудиментарные
структуры, напоминающие будущие гломерулы [55].
Некоторые исследователи [66, 67] полагают, что обоня-
тельный эпителий, обонятельные луковицы и обоняте-
льная кора генерируются все-таки независимо. Иссле-
дование мышей с «моноклональным носом» (у которых
более 95% обонятельных сенсорных нейронов экспрес-
сируют один ОР), подтверждает, что механизм, свойст-
венный собственно обонятельным луковицам, ответст-
венен за построение в них гломерул [31].

Интересно, что у гомозиготных мутантов Рахб обо-
нятельные луковицы не развиваются в ростральной час-
ти телэнцефалона, вместо этого образуются похожие на
обонятельные луковицы структуры (OBLS) на боковых
частях телэнцефалона [48, 56, 65]. OBLS состоят из мит-
ральных клеток, которые направляют свои аксоны в
обонятельный кортекс, как и у нормальных эмбрионов
[48, 56], хотя ориентация каждой клетки сильно нару-
шена. Митральные клетки неправильно направляются в
латеральные части мутантного телэнцефалона [82], хотя
у гомозиготных мутантов Рахб проекции ОСН в обоня-
тельные луковицы целиком отсутствуют [56]. Однако,
несмотря на отсутствие иннервации обонятельными
нервами обонятельных луковиц, митральные клетки все
еще позиционировались в ростральной части телэнце-
фалона, демонстрируя тем самым, что образование
OBLS у мутантов Рахб не зависит от потери обонятель-
ной иннервации [82].

В нескольких исследованиях было показано, что и
передача сигналов FGF также играет важную роль в раз-
витии обонятельных луковиц. Мыши, лишенные функ-
ции гена fgfrl или с нарушенной экспрессией гена fgf8,
имеют гипопластичные обонятельные луковицы [33,
45]. Показано, что передача сигналов FGF необходима
для формирования обонятельных луковиц путем регуля-
ции локальной клеточной пролиферации [45]. Заметное
снижение уровня экспрессии генов fgfrl и fgfr3 наблю-
далось в Рахб мутантных обонятельных луковицах. Поэ-
тому мы будем исходить из предположения о существо-
вании мишеней, будущих гломерул, в обонятельных лу-
ковицах для ОСН.

Итак, достигнув гломерулы, аксоны ОСН должны
проникнуть в них, ветвиться, находить синаптические
сайты и прекращать рост. Вполне возможно, что эти
ступени созревания ОСН регулируются с помощью ме-
ханизмов, отличающихся от тех, которые регулируют
конвергенцию и наведение аксонов. Проникнув в луко-

8

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №7

вицы, аксоны ОСН прекращают рост вследствие акти-
вации GABA-B-рецепторов, экспрессируемых ОСН, пу-
тем высвобождения GABA юкстагломерулярными клет-
ками луковиц. Митральные и пучковые клетки экспрес-
сируют семафорин ЗА, который ингибирует удлинение
аксонов и вызывает коллапс ростовых конусов, экспрес-
сирующих рецептор нейропилина-1. Глиальные клетки
также могут влиять на этот процесс.

Ветвление кончиков аксонов — первая ступень фор-
мирования паттерна синапсов в большинстве развиваю-
щихся нейральных путей. В некоторых системах ней-
ротрофины способствуют ветвлению аксонов в регионах
мишеней. Недавно идентифицированный ген slit2участ-
вует в обеспечении ветвления аксонов in vitro и может
служить в качестве позитивного регулятора для интер-
стициального ветвления аксонов. Получены доказатель-
ства, что ген Shh может участвовать в двух направлениях
дальнейшего развития аксонов ОСН: в регуляции вступ-
ления аксонов в гломерулы и в ветвлении аксонов ОСН
после их вступления в гломерулы. Пространственный и
временной паттерны экспрессии гена shh указывают на
то, что дендриты митральных и пучковых клеток обоня-
тельных луковиц участвуют в разрешении аксонам ОСН
вступать в гломерулы и ветвиться в областях-мишенях.
Устранение функции белка Shh предупреждает аксоны
от вступления в гломерулы и от ветвления [36]. Ветвле-
ние кончиков аксонов важно, так как это позволяет
формировать синапсы сразу с несколькими нейронами
второго порядка. Набор пучковых клеток из меченых
медиальных гломерул устанавливает также реципрок-
ные соединения с соответствующими гломерулами лате-
ральной поверхности. Хотя роль этих соединений не
установлена, но, по-видимому, они совершенствуют из-
бирательность реакции на запахи и снижают шумы в си-
стеме.

Обонятельные нейроны второго порядка обонятель-
ных луковиц помимо взаимодействия с аксонами ОСН
контактируют с дендритами так называемых юкстагло-
мерулярных клеток. Эти интернейроны являются функ-
ционально важными составляющими обонятельных лу-
ковиц, они подразделяются на два больших субтипа:
гранулярные клетки (ГК) и перигломерулярные клетки
(ПГК), которые различают на основании их морфологи-
ческих, физиологических и химических характеристик
[62, 64]. ГК являются гомогенной САВАергической, в то
время как ПГК являются гетерогенной популяцией,
включающей САВАергические и дофаминергические
нейроны. Гранулярные клетки могут очень быстро син-
хронизировать активность разных митральных клеток
посредством САВАергических синапсов. ПГК обладают
критической «пропускной» функцией, контролирую-
щей поток обонятельной информации и отфильтровы-
вающей слабые сигналы, поступающие от обонятельно-
го эпителия. Было показано, что серотонин активирует
перигломерулярные интернейроны, которые высвобож-
дают молекулы GABA, чтобы снизить высвобождение

трансмиттера глютамата обонятельными нейронами
[28]. Эти юкстагломерулярные нейроны поставляются
нейральными стволовыми клетками, которые распола-
гаются в субвентрикулярной зоне телэнцефалона и миг-
рируют цепочками, продвигаясь по глиальным трубкам,
образованным астроцитарными клетками и их отрост-
ками в направлении обонятельных луковиц в ростраль-
ном миграционном потоке (РМП). Показано [97], что
предшественники интернейронов движутся в направле-
нии луковиц вдоль кровеносных сосудов, расположен-
ных по направлению РМП, вероятно, вследствие синте-
за сосудистым эндотелием некоторых сигнальных моле-
кул, таких, как Brain-derived neurotrophic factor (BDNF).
Миграция носит тангенциальный характер на всем про-
тяжении пути. Лишь достигнув середины обонятельной
луковицы, цепочки предшественников нейронов распа-
даются и клетки начинают радиальную миграцию. Так
они достигают верхних клеточных слоев, где происходит
их окончательная дифференцировка. Рассеивание цепо-
чек нейробластов инициируется белками reelin и тенас-
цином, а сам процесс радиальной миграции зависит от
наличия молекул тенасцина-R. В образовании цепочек
важную роль играют бета-1 интегрины и ламинины [10].
Предшественники интернейронов постоянно генериру-
ются в нейрогенной нише субвентрикулярной зоны и
направляются в обонятельные луковицы. Эти нейроны
могут участвовать в формировании петель обратной свя-
зи и латеральной ингибиции, т.е. в подавлении активно-
сти соседних нейронов [71]. Следовательно, вновь воз-
никающие нейроны постоянно интегрируются в зрелые
обонятельные луковицы, где они и созревают. Сбалан-
сированное равновесие между гибелью и замещением
новыми интернейронами обязательно для оптимального
выполнения обонятельной функции [77].

Продемонстрировано, что ген Рахб экспрессируется
в нейрональных предшественниках в РМП и играет
важную роль в спецификации подтипов обонятельных
интернейронов [44, 61]. Избыточная экспрессия гена
Рахб во взрослых нейрональных предшественниках в
РМП увеличивает количество дофаминергических ПГК
[44]. Трансплантационные исследования клеток нейро-
нальных предшественников также выявили клеточ-
но-автономную потребность в Рахб для дифференци-
ровки дофаминергических ПГК [61]. Количества дофа-
минергических ПГК снижены у Рахб гетерозиготных
мутантных мышей [61]. Установлено, что количество
других субтипов ПГК также снижается в обонятельных
луковицах Рахб гетерозиготных мутантов [61], указывая
тем самым, что собственно доза гена Рахб существенна
для дифференцировки и/или поддержания этих нейро-
нов.

Разнообразные транскрипционные факторы, такие,
как Dlx-l/-2 [4], Gsh-l/-2 [10], aristaless related homeobox
(Arx) [119] и trans-acting transcription factor 8 (Sp8) [113],
дифференциально экспрессируются в обонятельных ин-
тернейронах, а комбинированная экспрессия этих re-

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

нов, по-видимому, устанавливает 'транскрипционные
коды' для спецификации интернейронов [2]. Более того,
некоторые внеклеточные белки и их рецепторы, такие,
как slits [79, 92, 118], neuregulins [34] и reelin [43], также
участвуют в собственно миграции и дифференцировке
интернейронов обонятельных луковиц. Изучение гене-
тических взаимодействий между этими молекулами и
Рахб является важным для понимания контролирующей
системы, которая регулирует развитие интернейронов.

Формирование обонятельного кортекса

Аксоны второго порядка обонятельных луковиц мо-
гут нести закодированную обонятельную информацию,
которую высшие разделы головного мозга (переднее
обонятельное ядро, обонятельный бугорок, пириформ-
ная кора, мозжечковые миндалины, энторинальная ко-
ра и инсулярная кора) интерпретируют как определен-
ный запах и регистрируют его интенсивность. Аксоны
митральных и пучковых клеток передают информацию
в первичные обонятельные участки коры головного
мозга, а затем в ее высшие участки, где формируется
осознанное ощущение запаха, и в лимбическую систе-
му, которая порождает эмоциональную и мотивацион-
ную реакцию на обонятельный сигнал. Известно, что
специфический участок под названием пириформная ко-
ра участвует в запоминании распознанного запаха [21].
Свойства обонятельных зон коры головного мозга по-
зволяют формировать ассоциативную память, которая
устанавливает связь нового аромата с отпечатками вос-
принятых ранее обонятельных стимулов.

Структуры височной доли, такие, как гиппокамп,
периринальная область и область парагиппокампа, ак-
тивируются во время восприятия, распознавания и за-
поминания запаха (продемонстрировано в основном на
пациентах с эпилепсией и подвергшихся срединной
лобэктомии). Электофизиологическая стимуляция ви-
сочных долей показала, что субъективное ощущение за-
паха может быть вызвано стимулированием структур
мозжечковых миндалин и крючка [51]. Связь между за-
пахами и воспоминаниями базируется на анатомиче-
ском перекрывании между структурами, участвующими
в процессах памяти (орбитофронтальная кора), и обоня-
тельными путями. Так, показано, что комплекс амигда-
ла — гиппокамп может быть структурой, участвующей в
разных системах обонятельной памяти [46].

Должен происходить сложный процесс переработки
поступающих сигналов в этих кортикальных областях.
Необходимо знание организации связей, распростране-
ния сигналов нейронами второго порядка к их соответ-
ствующим мишеням и логического обонятельного коди-
рования в этих высших областях. Нейроны митральных
клеток собираются в пучки латерального обонятельного
тракта (ЛОТ). Их аксоны в ЛОТ испускают коллатераль-
ные веточки к соответствующим областям-мишеням,
обозначаемым в целом как обонятельная кора, которая
состоит из: переднего обонятельного ядра, обонятель-

ного бугорка, пириформной коры, некоторых ядер моз-
жечковых миндалин и энторинального кортекса и зоны
Бродмана 34. Обонятельный кортекс действует как вто-
ричный центр переработки обонятельной информации,
в котором разного типа нейроны формируют трехслой-
ную ламинарную структуру [9, 46]. Большинство иден-
тифицированных генов, необходимых для обучения и
ассоциативной обонятельной памяти, экспрессируется
на более высоком уровне в нейронах обонятельного пу-
ти третьего порядка [112].

Формирование ЛОТ

ОСН, нагруженные меткой, которая может переда-
ваться транссинаптически нейронам второго порядка,
выявили паттерн проекции для нейронов второго по-
рядка, воспринимающих иннервацию от ОСН, экспрес-
сирующих один из ОР [27], в виде стереотипной сенсор-
ной карты обонятельной коры. Однако оказалось, что
аксоны митральных клеток формируют ЛОТ и в отсут-
ствие аксонов ОСН [104], что указывает на то, что внут-
ренне присущие сигналы из телэнцефалона скорее всего
управляют образованием ЛОТ [56]. В отсутствие гена
Рахб формируются недоразвитые структуры, подобные
обонятельным луковицам (OBLS), из-за нарушения
миграции в них предшественников митральных клеток
[56, 82]. Однако у этих мутантов аксоны митральных и
пучковых клеток проецируются как обычно в направле-
нии обонятельного кортекса и формируют ЛОТ [56].
Правда, у мутантов Рахб некоторые аксоны в ЛОТ отде-
ляются от пучков и эктопически простираются в обоня-
тельный кортекс [48]. Более того, образование коллате-
ралей митральных клеток в ЛОТ также тяжело наруше-
но у мутантов Рахб и лишь немногие боковые веточки
аксонов проникают в обонятельный кортекс [48]. С дру-
гой стороны, когда устранена экспрессия гена Lhx2, то
OBLS образуются, но проекции из них аксонов не спо-
собны формировать ЛОТ и они растут не более чем на
несколько микронов в длину [91]. Таким образом, внут-
ренние механизмы обеспечивают рост аксонов из обо-
нятельных луковиц, а внешние сигналы, по-видимому,
должны ориентировать их рост в направлении разных
мишеней первичного обонятельного кортекса.

Очевидно, что молекулы клеточной адгезии являют-
ся прекрасными кандидатами на роль сигналов, участ-
вующих в формировании аксонами ЛОТ, особенно та-
кие молекулы, как neural cell adhesion molecule
(NCAM)H, olfactory cell adhesion molecule (ОСАМ), neu-
ronal cell adhesion molecule (Nr-CAM) и Polysialic
Acid-NCAM (PSA-NCAM). Эти молекулы могут дейст-
вовать в комбинации с преходящим гликопротеином ак-
сонов-1 (TAG-1 )/аксонином-1 [102]. Другие важные ад-
гезивные молекулы, подобные риелину или членам сис-
темы передачи сигналов эфрины/рецепторы эфринов,
по-видимому, не участвуют в формировании и наведе-
нии ЛОТ [100]. Показано, что различные компоненты
внеклеточного матрикса, такие, как ламинин, фибро-

10

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №7

нектин и аносмин-1, способствуют в разной степени ро-
сту аксонов митральных клеток in vitro [98].

Предполагается, что секретируемые сигналы также
участвуют в формировании ЛОТ. Первым репеллентом,
идентифицированным в аксонах ЛОТ, был Slit-2. Белок
Slit-2 действует посредством функционального рецепто-
ра Robo-1 [32]. Рецепторы для семейства Netrin (DCC
или Unc5H3) и рецепторы для секретируемых семафо-
ринов класса 3 (Neuropilin-1 и -2) строго экспрессиру-
ются в проекциях нейронов второго порядка из обоня-
тельных луковиц, т.е. аксонах ЛОТ [56, 104]. Показано,
что семафорин Sema 3F отталкивает аксоны ЛОТ и пре-
пятствует их проникновению в кортикальную пластин-
ку и ганглиолярное возвышение, тогда как семафорин
Sema3B привлекает аксоны ЛОТ и удерживает их на по-
верхности базальной части мозга [24]. Диффундирую-
щий отщепленный N-терминальный фрагмент аносми-
на-1, продуцируемый мишенями в обонятельном кор-
тексе, способствует росту и привлекает аксоны из обо-
нятельных луковиц [98]. Вместе с аносмином-1 другой
сигнал, безусловно, участвует в формировании коллате-
ралей аксонов ЛОТ — это Sema7A [86], так как его от-
сутствие в мишенях обонятельного кортекса ведет к то-
му, что аксоны не ориентированы соответствующим об-
разом в ЛОТ и не образуют коллатералей [86].

Нейроны обонятельного кортекса

Нейроны обонятельного кортекса устанавливают
сложный паттерн синаптических соединений внутри
обонятельной коры с другими структурами телэнцефа-
лона, включая обонятельные луковицы. Наиболее изу-
чены проекции из обонятельной коры, пересекающие
срединную линию через переднюю комиссуру, одну из
основных комиссур головного мозга [49]. В отношении
внутриклеточных механизмов Chicken Ovalbumin
Upstream Promoter-Transcription Factor 1 (COUP-TF1)
особенно интересен, так как устранение экспрессии
этого транскрипционного фактора (члена орфанового
сверхсемейства ядерных рецепторов стероидных/ти-
реоидных гормонов) вызывает множественные дефек-
ты в ведении аксонов в передний мозг [6, 49]. С c-Jun
N-концевой киназой (JNK) взаимодействующий белок
(JNK.) и активируемый стрессом ассоциированный с
протеинкиназой белок 1 (JSAP1) также участвуют в об-
разовании комиссур в телэнцефалоне, включая и пе-
реднюю комиссуру [41], как и Growth associated protein
(GAP)-43 [96]. '

Потеря белка EphA4 вызывает значительное вент-
ральное и латеральное смещение передних частей пе-
редней комиссуры [49]. Более того, отсутствие EphA4
провоцирует перемешивание аксонов из передней и зад-
ней частей передней комиссуры. Драматические изме-
нения обнаруживаются у мутантных мышей по рецепто-
ру кадгерина EGF LAG G-типа (Celsr)3~/~ (члену семей-
ства кадгеринов, участвующего в клеточной адгезии по-
средством гомофильных взаимодействий), у них отсут-

ствует передняя комиссура [107]. Предполагается, что
только CWsrJ-экспрессирующие обонятельные аксоны
пересекают срединную линию и формируют части пе-
редней комиссуры. Из семейства факторов обмена нук-
леотида гуанина (GEF) мультидоменовый белок Trio,
по-видимому, участвует как в Netrin-1-индуцированном
росте аксонов, так и в их ведении через переднюю ко-
миссуру [16|. Аксоны передних частей передней комис-
суры также реагируют на секретируемый класс 111 сема-
форинов и их рецепторы, нейропилины и плексины
[29 J - Нулевая мутация гена Frizzled-З ведет к полному
отсутствию передней комиссуры [115].

Большинство нейронов третьего порядка обонятель-
ного кортекса мышей происходит из вентральной части
pallium, в которой строго экспрессируется ген Рахб во
время эмбриогенеза, а мутанты Рахб лишены субпопу-
ляции этих нейронов [23, 48, 120]. У мутантов Рахб [84]
нейроны, происходящие из дорсальной части телэнце-
фалона и мигрирующие вентрально, пренебрегают palli-
al/subpallial границей (PSB) и проникают в вентральную
часть телэнцефалона. При скрининге генов, которые от-
ветственны за миграцию этих нейронов, был идентифи-
цирован белок эфрин-А5 в качестве молекулы кандида-
та, которая регулирует миграцию нейронов обонятель-
ного кортекса. Ген ephrin-A5 экспрессируется в вент-
ральной части телэнцефалона, и уровень его экспрессии
сильно снижен у мутантов Рахб. Эктопическая экспрес-
сия вектора ephrin-A5 в вентральной части мутантного
телэнцефалона устраняет дефекты миграции нейронов
обонятельного кортекса. Более того, ephrin-A5 дефи-
цитные мыши обладают фенотипом, сходным с таковым
у мутантов Рахб. нейроны обонятельного кортекса не
останавливаются на границе PSB и проникают в вент-
ральную часть телэнцефалона. Эти результаты показы-
вают, что ген Рахб участвует в регуляции миграции ней-
ронов обонятельного кортекса, контролируя экспрес-
сию ephrin-A5 [80]. Интересно, что формирование кол-
латералей в маммилло-тегментальном тракте также на-
рушено у мутантов Рахб [111], указывая тем самым, что
ген Рахб также регулирует общие механизмы, лежащие в
основе ответвления аксональных коллатералей в разви-
вающемся головном мозге. Участие гена Pax на многих
этапах пути восприятия и передачи обонятельных им-
пульсов указывает на то, что он воздействует на самые
разные мишени.

У большинства млекопитающих имеется вторая обо-
нятельная система — вомероназальная (vomeronasal sys-
tem). Вомероназальный (сошниково-носовой) орган
считается специфическим (но не монопольным) орга-
ном распознавания половых феромонов. Чувствитель-
ные нейроны от вомероназального органа идут обособ-
ленно от ОСН и проникают в добавочные обонятельные
луковицы, которые располагаются в дорсально-задней
области основных обонятельных луковиц. Из добавоч-
ных обонятельных луковиц формируются параллельные
пути, не зависимые от нервных путей основных обоня-

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

тельных луковиц. Эти дополнительные луковицы вос-
принимают аксоны нейронов вомероназального органа,
ответственного за поведение агрессии и спаривания у
животных. Оказывается, что с его помощью обнаружи-
ваются и «обычные одоранты», которые не считают ти-
пичными феромонами. Вомероназальные рецепторы
представлены двумя суперсемействами GPCRs, которые
отличаются от суперсемейства обонятельных рецепто-
ров [76].

Заключение

Приведенные результаты говорят, скорее, в пользу
теории прототипических карт обонятельных структур
(protomap), предсказывающей, что обонятельный эпи-
телий, обонятельные луковицы и обонятельная кора,
скорее всего, организуются одновременно и независимо
друг от друга. Этот процесс осуществляется благодаря
внутренне присущим программам самоорганизации в
каждой из структур, возможно, с использованием тка-
неспецифических «обонятельных» и основных молеку-
лярных детерминант, таких, как адгезивные, секретиру-
емые хемотактические молекулы и молекулы внекле-
точного матрикса, а также влияний со стороны соседних
тканей [25, 88]. Активность нейронов по формированию
синаптических соединений между разными структурами
обонятельной системы играет важную роль в морфоге-
незе обонятельной системы.

Список литературы

1. Мглинец В.А. Формирование преплакодной области и
плакод некоторых сенсорных органов // Медицинская генети-
ка. - 2009. - Т. 8, №5. - С. 3-10.

2. Allen Z.J., Waclaw R.R., Colbert М.С., Campbell К. Mole-
cular identity of olfactory bulb interneurons: transcriptional codes of
periglomerular neuron subtypes // J. Molecular Histol. — 2007. —
Vol. 38. - P. 517-525.

3. Anchan R.M. et al. Disruption of local retinoid-mediated ge-
ne expression accompanies abnormal development in the mammali-
an olfactory pathway // J. Сотр. Neurol. — 1997. — Vol. 379. —
P. 171-184.

4. Anderson S.A., Eisenstat D.D., Shi L., Rubenstein J.L. Inter-
neuron Migration from the Basal Forebrain to Neocotex: Dependen-
ce on Dix Genes // Science. - 1997. - Vol. 278. - P. 474-476.

5. Ardiles Y. et al. Response of olfactory axons to loss of synaptic
targets in the adult mouse // Exp. Neurol. — 2007. — Vol. 207. —
P. 275-288.

6. Armentano M. et al. COUP-TFI is required for the formation
of commissural projections in the forebrain by regulating axonal
growth // Development. - 2006. - Vol. 133. - P. 4151-4162.

7. Axel R. Scents and sensibility: a molecular logic of olfactory
perception (Nobel lecture) // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. — 2005.
- Vol. 44. - P. 6110-6127.

8. Barnea G. et al. Odorant receptors on axon termini in the bra-
in // Science. - 2004. - Vol. 304. - P. 1468.

9. Bayer S.A. 3H-thymidine-radiographic studies of neurogene-
sis in the rat olfactory bulb // Exp. Brain Res. - 1983. - Vol. 50. -
P. 329-340.

10. Belvindrah R. et al. Betal integrins control the formation of
cell chains in the adult rostral migratory stream // J. Neurosci. —
2007. - Vol. 27(10). - P. 2704-2717.

11. Bhasin N. et al. Mesenchymal/epithelial regulation of reti-
noic acid signaling in the olfactory placode // Dev. Biol. — 2003. —
Vol. 261. - P. 82-98.

12. Bhattacharyya S., Bronner-Fraser M. Competence, specifi-
cation and commitment to an olfactory placode fate // Develop-
ment. - 2008. - Vol. 135(24). - P. 4165-4177.

13. Bock P. et al. Site-specific population dynamics and variable
olfactory marker protein expression in the postnatal canine olfactory
epithelium // Journal of Anatomy. — 2009. — Vol. 215(5). —
P. 522-535.

14. Bozza T. et al. Mapping of Class I and Class II Odorant Re-
ceptors to Glomerular Domains by Two Distinct Types of Olfactory
Sensory Neurons in the Mouse // Neuron. — 2009. — Vol. 61, №2.

- P. 220-233.

15. Bozza T. et al. Odorant receptor expression defines functio-
nal units in the mouse olfactory system // J. Neurosci. — 2002. —
Vol. 22. - P. 3033-3043.

16. Briancon-Maijollet A. et al. Trio mediates netrin-1-induced
Racl activation in axon outgrowth and guidance // Mol. Cell. Biol.

- 2008. - Vol. 28. - P. 2314-2323.

17. Calof A.L. et al. Progenitor cells of the olfactory receptor ne-
uron lineage // Microsc. Res. Tech. — 2002. — Vol. 58. —
P. 176-188.

18. Cau E. et al. Hes genes regulate sequential stages of neuroge-
nesis in the olfactory epithelium // Development. — 2000. —
Vol. 127(11). - P. 2323-2332.

19. Chen В., Kim E.H., Xu P.X. Initiation of olfactory placode
development and neurogenesis is blocked in mice lacking both Sixl
and Six4 // Dev. Biol. - 2009. - Vol. 326(1). - P. 75-85.

20. Cho H. et al. Requirement for Slit-1 and Robo-2 in zonal
segregation of olfactory sensory neuron axons in the main olfactory
bulb // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 9094-9104.

21. Dade L.A., Zatorre R.J., Jones-Gotman M. Olfactory lear-
ning; convergent fndings from lesion and brain imaging studies in
humans // Brain. - 2002. - Vol. 125(1). — P. 86-101.

22. Davis J.A., Reed R.R. Role of Olf-1 and Pax-6 transcription
factors in neurodevelopment // J. Neurosci. — 1996. — Vol. 16. —
P. 5082-5094.

23. de Carlos J.A., Lopez-Mascaraque L., Valverde F. Dynamics
of cell migration from the lateral ganglionic eminence in the rat //
J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 6146-6156.

24. de Castro F. et al. Chemoattraction and chemorepulsion of
olfactory bulb axons by different secreted semaphorins // J. Neuros-
ci. - 1999. - Vol. 19. - P. 4428-4436.

25. de Castro F. Wiring olfaction: the cellular and molecular
mechanisms that guide the development of synaptic connections
from the nose to the cortex // Front. Neurogenesis. — 2009. —
doi: 10.3389/neuro.22.004.2009.

26. Dode C., Hardelin J.P. Kallmann syndrome // Eur. J. Hum.
Genet. - 2009. - Vol. 17. - P. 139-146.

27. Duggan C.D. et al. Foxgl Is Required for Development of
the Vertebrate Olfactory System // J. Neuroscience. — 2008. —
Vol. 28(20). - P. 5229-5239.

28. Dugue G.P., Mainen Z.F. How serotonin gates olfactory in-
formation flow // Nature Neurosci. — 2009. — Vol. 12. —
P. 673-675.

29. Falk J. et al. Dual functional activity of semaphorin 3B is re-
quired for positioning the anterior commissure // Neuron. — 2005.

- Vol. 48. - P. 63-75.

30. Feinstein P. et al. Axon guidance of mouse olfactory sensory
neurons by odorant receptors and the p2 adrenergic receptor // Cell.

- 2004. - Vol. 117. - P. 833-846.

12

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №7

31. Fleischmann A. et al. Mice with a monoclonal nose: pertur-
bations in an olfactory map impair odor discrimination // Neuron.

- 2008. - Vol. 60. - P. 1068-1681.

32. Fouquet C. et al. Robol and robo2 control the development
of the lateral olfactory tract // J. Neurosci. — 2007. — Vol. 27. —
P. 3037-3045.

33. Garel S., Huffman K.J., Rubenstein J.L. Molecular regiona-
lization of the neocortex is disrupted in Fgf8 hypomorphic mutants
// Development. - 2003. - Vol. 130. - P. 1903-1914.

34. Ghashghaei H.T., Weber J., Pevny L., Schmid R.,
Schwab M.H., Lloyd K.C., Eisenstat D.D., Lai C., Anton E.S. The
role of neuregulin-ErbB4 interactions on the proliferation and orga-
nization of cells in the subventricular zone // Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. - 2006. - Vol. 103(6). - P. 1930-1935.

35. Giacobini P. et al. Hepatocyte growth factor acts as a moto-
gen and guidance signal for gonadotropin hormone-releasing hor-
mone-1 neuronal migration // J. Neurosci. — 2007. — Vol. 27. —
P. 431-445.

36. Gong Q., Chen H., Farhman A.l. Olfactory Sensory Axon
Growth and Branching Is Influenced by Sonic Hedgehog // Devel.
Dyn. - 2009. - Vol. 238. - P. 1768-1776.

37. Graziadei P.P., Monti-Graziadei G.A. Neurogenesis and ne-
uron regeneration in the olfactory system of mammals. 111. Deaffe-
rentation and «innervation of the olfactory bulb following section of
the fila olfactoria in rat // J. Neurocytol. — 1980. — Vol. 9. —
P. 145-162.

38. Grindley J.C., Davidson D.R., Hill R.E. The role of Pax-6 in
eye and nasal development // Development. — 1995. — Vol. 121. —
P. 1433-1442.

39. Grosmaitre X. et al. Odorant responses of olfactory sensory
neurons expressing the odorant receptor MOR23: a patch clamp
analysis in gene-targeted mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —
2006. - Vol. 103. - P. 1970-1975.

40. Grubb M.S. et al. Functional maturation of the first synapse
in olfaction: development and adult neurogenesis // J. Neurosci. —
2008. - Vol. 28. - P. 2919-2932.

41. Ha H.Y. et al. The axon guidance defect of the telencephalic
commissures of the JSAP1-deficient brain was partially rescued by
the transgenic expression of J1P1 // Dev. Biol. — 2005. — Vol. 277.

- P. 184-199.

42. Haba H., Nomura Т., Suto F., Osumi N. Subtype-specific re-
duction of olfactory bulb interneurons in Рахб heterozygous mutant
mice // Neurosci. Res. - 2009. - Vol. 65(1). - P. 116-121.

43. Hack M.A. et al. Neuronal fate determinants of adult olfac-
tory bulb neurogenesis // Nat. Neurosci. — 2005. — Vol. 8. —
P. 865-872.

44. Hack M.A., Saghatelyan A., de Chevigny A., Pfeifer A., As-
hery-Padan R., Lledo P.M., Gotz M. Neuronal fate determinants of
adult olfactory bulb neurogenesis // Nat. Neurosci. — 2005. —
Vol. 8. - P. 865-872.

45. Hebert J.M. et al. FGF signaling through FGFR1 is required
for olfactory bulb morphogenesis // Development. — 2003. —
Vol. 130. - P. 1101-1111.

46. Herz R.S. et al. Neuroimaging evidence for the emotional
potency of odor-evoked memory // Neuropsychologia. — 2004. —
Vol. 42(3). - P. 371-378.

47. Hill R.E. et al. Mouse small eye results from mutations in a
paired-like homeobox-containing gene // Nature. — 1991. —
Vol. 354. - P. 522-525.

48. Hirata T. et al. Mosaic development of the olfactory cortex
with Рахб-dependent and -independent components // Brain Res.
Dev. Brain Res. - 2002. - Vol. 136. - P. 17-26.

49. Ho S.K. et al. EphB2 and EphA4 receptors regulate formati-
on of the principal inter-hemispheric tracts of the mammalian foreb-
rain // Neuroscience. — 2009. - Vol. 160. - P. 784—795.

50. Huang X. et al. The doublesex-related gene, XDmrt4, is re-
quired for neurogenesis in the olfactory system // PNAS. — 2005. —
Vol. 102 (32). - P. 11349-11354.

51. Hudry J. et al. Odorants elicit evoked potentials in the human
amygdale // Cereb. Cortex. - 2001. - Vol. 11(7). - P. 619-627.

52. Imai Т., Sakano H. Interhemispheric olfactory circuit and
the memory beyond // Neuron. — 2008. - Vol. 58. - P. 465—467.

53. Imai Т., Suzuki M., Sakano H. Odorant receptor-derived
cAMP signals direct axonal targeting // Science. — 2006. —
Vol. 314. - P. 657-661.

54. Iwema C.L. et al. Odorant receptor expression patterns are
restored in lesion recovered rat olfactory epithelium // J. Neurosci.

- 2004. - Vol. 24. - P. 356-369.

55. Jefferis G.S. et al. Developmental origin of wiring specificity
in the olfactory system of Drosophila // Development. — 2004. —
Vol. 131. - P. 117-130.

56. Jimenez D. et al. Evidence for intrinsic development of ol-
factory structures in Pax-6 mutant mice // J. Сотр. Neurol. —
2000. - Vol. 428. - P. 511-526.

57. Kanakubo S. et al. Abnormal migration and distribution of ne-
ural crest cells in Рахб heterozygous mutant eye, a model for human
eye diseases // Genes Cells. — 2006. - Vol. 11. - P. 919-933.

58. Kaneko-Goto T. et al. BIG-2 mediates olfactory axon con-
vergence to target glomeruli // Neuron. — 2008. — Vol. 57(6). —
P. 834-846.

59. Kawauchi S. et al. Fgf8 expression defines a morphogenetic
center required for olfactory neurogenesis and nasal cavity develop-
ment in the mouse // Development. — 2005. — Vol. 132. —
P. 5211-5223.

60. Keene A.C., Waddell S. Drosophila olfactory memory: single
genes to complex neural circuits // Nature Reviews Neurosci. —
2007. - Vol. 8. - P. 341-354.

61. Kohwi M. et al. Рахб is required for making specific subpo-
pulations of granule and periglomerular neurons in the olfactory bulb
// J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 6997-7003.

62. Kosaka K. et al. Chemically defined neuron groups and their
subpopulations in the glomerular layer of the rat main olfactory bulb
I I Neurosci. Res. - 1995. - Vol. 23. - P. 73-88.

63. LaMantia A.S. et al. Mesenchymal/epithelial induction me-
diates olfactory pathway formation // Neuron. — 2000. — Vol. 28. —
P. 411-425.

64. Lledo P.M., Saghatelyan A., Lemasson M. Inhibitory inter-
neurons in the olfactory bulb: from development to function // Neu-
roscientist. - 2004. - Vol. 10. - P. 292-303.

65. Lopez-Mascaraque L. et al. Central olfactory structures in
Pax-6 mutant mice //Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 855. —
P. 83-94.

66. Lopez-Mascaraque L., de Castro F. Protocortex versus pro-
tomap: a perspective from the olfactory bulb // Rev. Neurol. — 2004.

- Vol. 39. - P. 146-155.

67. Lopez-Mascaraque L., de Castro F. The olfactory bulb as an
independent developmental domain // Cell Death Differ. — 2002. —
Vol. 9. - P. 1279-1286.

68. Lu D.C. et al. Impaired olfaction in mice lacking aquapo-
rin-4 water channels // The FASEB Journal. - 2008. - Vol. 22. -
P. 3216-3223.

69. Luxenhofer G., Breer H., Strotmann J. Differential reaction
of outgrowing olfactory neurites monitored in explant culture //
J. Сотр. Neurol. - 2008. - Vol. 509. - P. 580-593.

70. Maier E., Gunhaga L. Dynamic expression of neurogenic
markers in the developing chick olfactory epithelium // Dev. Dyna-
mics. - 2009. - Vol. 238. - P. 1617-1625.

71. Marin O., Rubenstein J.L. Cell migration in the forebrain //
Annu. Rev. Neurosci. — 2003. — Vol. 26. — P. 441-483.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

72. Matsuo Т. et al. A mutation in the Pax-6 gene in rat small
eye is associated with impaired migration of midbrain crest cells //
Nat. Genet. - 1993. - Vol. 3(4). - P. 299-304.

73. Miyamichi K. et al. Continuous and overlapping expression
domains of odorant receptor genes in the olfactory epithelium deter-
mine the dorsal/ventral positioning of glomeruli in the olfactory bulb
//J. Neurosci. - 2005. - Vol. 11. - P. 979-984.

74. Miyasaka N., Knaut H., Yoshihara Y. Cxcll2/Cxcr4 chemo-
kine signaling is required for placode assembly and sensory axon pat-
hfinding in the zebrafish olfactory system // Development. — 2007.

- Vol. 134. - P. 2459-2468.

75. Mombaerts P. Axonal Wiring in the Mouse Olfactory Sys-
tem // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2006. - Vol. 22. -
P. 713-737.

76. Mombaerts P. Genes and ligands for odorant, vomeronasal
and taste receptors // Nature Reviews Neurosci. — 2004. — Vol. 5,
№4. - P. 263-278.

77. Mouret A. et al. Turnover of newborn olfactory bulb neurons
optimizes olfaction // J. Neurosci. — 2009. — Vol. 29. —
P. 12302-12314.

78. Nguyen-Ba-Charvet K.T. et al. Robos and slits control the
pathfinding and targeting of mouse olfactory sensory axons //
J. Neurosci. - 2008.. - Vol. 28. - P. 4244-4249.

79. Nguyen-Ba-Charvet K.T., Picard-Riera N., Tessier-Lavig-
ne M., Baron-Van Evercooren A., Sotelo C., Chedotal A. Multiple
loles for slits in the control of cell migration in the rostral migratory
stream // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24(6). - P. 1497-1506.

80. Nomura T. et al. Рахб-dependent boundary defines align-
ment of migrating olfactory cortex neurons via the repulsive activity
of ephrin A5 // Development. - 2006. - Vol. 133. -
P. 1335-1345.

81. Nomura Т., Haba H., Osumi N. Role of a transcription fac-
tor Рахб in the developing vertebrate olfactory system // Develop.
Growth Differ. - 2007. - Vol. 49. - P. 683-690.

82. Nomura Т., Osumi N. Misrouting of mitral cell progenitors
in the Pax6/small eye rat telencephalon // Development. — 2004. —
Vol. 131. - P. 787-796.

83. Osumi-Yamashita N. et al. Cranial anomaly of homozygous
rScy rat is associated with a defect in the migration pathway of midb-
rain crest cells // Dev. Growth Differ. — 1997. — Vol. 39. —
P. 53-67.

84. Osumi-Yamashita N. et al. Expression of retinoic acid recep-
tor genes in neural crest-derived cells during mouse facial develop-
ment // FEBS Lett. - 1990. - Vol. 264. - P. 71-74.

85. Osumi-Yamashita N. et al. The contribution of both forebra-
in and midbrain crest cells to the mesenchyme in the frontonasal
mass of mouse embryos // Dev. Biol. — 1994. — Vol. 164. —
P. 409-419.

86. Pasterkamp R.J. et al. Semaphorin 7A promotes axon outg-
rowth through integrins and MAPKs // Nature. — 2003. — Vol. 424.

- P. 398-405.

87. Pinching A.J., Powell T.P. The neuron types of the glomeru-
lar layer of the olfactory bulb // J. Cell Sci. - 1971. - Vol. 9. -
P. 305-345.

88. Rakic P. et al. Decision by division: making cortical maps //
Trends Neurosci. - 2009. - Vol. 32. - P. 291-301.

89. Rawson N.E., LaMantia AS. Once and again: retinoic acid
signaling in the developing and regenerating olfactory pathway //
J. Neurobiol. - 2006. - Vol. 66. - P. 653-676.

90. Rodriguez-Gil D.J., Greer C.A. Wnt/Frizzled family mem-
bers mediate olfactory sensory neuron axon extension // J. Сотр.
Neurol. - 2008. - Vol. 511. - P. 301-317.

91. Saha B. et al. Dual role for LIM-homeodomain gene Lhx2 in
the formation of the lateral olfactory tract // J. Neurosci. — 2007. —
Vol. 27. - P. 2290-2297.

92. Sawamoto K., Wichterle H., Gonzalez-Perez O., Choi-
fin J.A., Yamada M., Spassky N., Murcia N.S., Garcia-Verdu-
go J.M., Marin O., Rubenstein J.L., Tessier-Lavigne M., Oka-
no H., Alvarez-Buylla A. New neurons follow the flow of cerebros-
pinal fluid in the adult brain // Science. — 2006. — Vol. 311. —
P. 629-632.

93. Schwarting СЛ., Henion T.R. Olfactory axon guidance: the
modified rules//J. Neurosci. Res. — 2008. — Vol. 86. - P. 11—17.

94. Scolnick J.A. et al. Role of IGF signaling in olfactory sensory
map formation and axon guidance // Neuron. — 2008. — Vol. 57(6).

- P. 847-857.

95. Serizawa S. et al. A neuronal identity code for the odorant
receptor-specific and activitv-dependent axon sorting // Cell. —
2006. - Vol. 127. - P. 1057-1069.

96. Shen Y. et al. Growth-associated protein-43 is required for
commissural axon guidance in the developing vertebrate nervous sys-
tem // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 239-247.

97. Snapyan M. et al. Vasculature guides migrating neuronal
precursors in the adult mammalian forebrain via brain-derived neu-
rotrophic factor signaling // J. Neurosci. — 2009. — Vol. 29(13). —
P. 4172-4188.

98. Soussi-Yanicostas N. et al. Anosmin-1 defective in the X-lin-
ked form of Kallmann syndrome promotes axonal branch formation
from olfactory bulb output neurons // Cell. — 2002. — Vol. 109. —
P. 217-228.

99. Soussi-Yanicostas N. et al. Anosmin-1 defective in the X-lin-
ked form of Kallmann syndrome promotes axonal branch formation
from olfactory bulb output neurons // Cell. — 2002. — Vol. 109. —
P. 217-228.

100. St John J.A., Key B. Chemically and morphologically iden-
tifiable glomeruli in the rat olfactory bulb // J. Сотр. Neurol. —
2001. - Vol. 436. - P. 497-507.

101. St John J.A., Key B. Olfactory marker protein modulates
primary olfactory axon overshooting in the olfactory bulb //
J. Сотр. Neurol. - 2005. — Vol. 488. - P. 61-69.

102. Stoeckli E.T., Landmesser L.T. Axonin-1 Nr-CAM and
Ng-CAM play different roles in the in vivo guidance of chick com-
missural neurons // Neuron. — 1995. — Vol. 14. - P. 1165—1179.

103. Strotmann J. et al. Olfactory receptor proteins in axonal
processes of chemosensory neurons // J. Neurosci. — 2004. —
Vol. 24. - P. 7754-7761.

104. Sugisaki N. et al. Positional cues that are strictly localized in
the telencephalon induce preferential growth of mitral cell axons //
J. Neurobiol. - 1996. - Vol. 29. - P. 127-137.

105. Suzuki R. et al. Identification of RALDH-3, a novel reti-
naldehyde dehydrogenase, expressed in the ventral region of the reti-
na // Mech. Dev. - 2000. - Vol. 98. - P. 37-50.

106. Szabo-Rogers H.L. et al. Novel skeletogenic patterning ro-
les for the olfactory pit // Development. — 2009. — Vol. 136(2). —
P. 219-229.

107. Tissir F. et al. Protocadherin Celsr3 is crucial in axonal tract
development // Nat. Neurosci. — 2005. — Vol. 8. — P. 451—457.

108. Toresson H., Campbell K. A role for Gshl in the develo-
ping striatum and olfactory bulb of Gsh2 mutant mice // Develop-
ment. - 2001. - Vol. 128. - P. 4769-4780.

109. Treloar H.B. et al. Inverse expression of olfactory cell adhe-
sion molecule in a subset of olfactory axons and a subset of mit-
ral/tufted cells in the developing rat main olfactory bulb // J. Сотр.
Neurol. - 2003. - Vol. 458. - P. 389-403.

110. Treloar H.B. et al. Tenascin-C is an inhibitory boundary
molecule in the developing olfactory bulb // J. Neurosci. — 2009. —
Vol. 29. - P. 9405-9416.

111. Valverde F. et al. Development of the mammillothalamic
tract in normal and Pax-6 mutant mice //J. Сотр. Neurol. — 2000.

- Vol. 419. - P. 485-504.

14

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2010. №7

112. Valverde F., Santacana M. Development and early postna-
tal maturation of the primary olfactory cortex // Brain Res. Dev.
Brain Res. - 1994. - Vol. 80. - P. 96-114.

113. Waclaw R.R., Allen Z.J., Bell S.M., Erdelyi F., Szabo G„
Potter S., Campbell K. The zinc finger transcription factor Sp8 regu-
lates the generation and diversity of olfactory bulb interneurons //
Neuron. - 2006. - Vol. 49. - P. 503-516.

114. Walz A. et al. Axonal wiring of guanylate cyclase-D-expres-
sing olfactory neurons is dependent on neuropilin 2 and semapho-
re 3F // Development. - 2007. - Vol. 134. - P. 4063-4072.

115. Wang Y. et al. Axonal growth and guidance defects in Friz-
zled3 knock-out mice: a comparison of diffusion tensor magnetic re-
sonance imaging, neurofilament staining, and genetically directed
cell labeling // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 355-364.

116. Whitlock K.E. Developing a sense of scents: Plasticity in ol-
factory placode formation // Brain Res. Bull. — 2008. —
Vol. 75(2-4). - P. 340-347.

: odorant
[// Cell. -

117. Wu H.H. et al. Autoregulation of neurogenesis by GDF11
// Neuron. - 2003. - Vol. 37. - P. 197-207.

118. Wu W„ Wong K., Chen J.-H., Jiang Z.-H., Dupuis S„
Wu J.Y., Rao Y. Directional guidance of neuronal migration in the
olfactory system by the protein Slit // Nature. — 1999. — Vol. 400.
- P. 331-336.

119. Yoshihara S., Omichi K., Yanazawa M., Kitamura K., Yos-
hihara Y. Arx homeobox gene is essential for development of mouse
olfactory system // Development. — 2005. — Vol. 132. —
P. 751-762.

120. Yun K., Potter S., Rubenstein J.L. Gsh2 and Рахб play
complementary roles in dorsoventral patterning of the mammalian
telencephalon // Development. — 2001. — Vol. 128. —
P. 193-205.

121. Zou Z. et al. Genetic tracing reveals a stereotyped sensory
map in the olfactory cortex // Nature. — 2001. — Vol. 414. —
P. 173-179.