Анализируются некоторые из основных процессов, участвующих в формировании кортиева органа внутреннего уха у че-
ловека и мыши, такие, как пролиферация, межтканевые взаимодействия, конвергентное удлинение, плоскостная клеточная
полярность, детерминация и дифференцировка. Все эти процессы контролируются генетически и взаимодействуют в ходе
морфогенеза внутреннего уха.

Ключевые слова: внутреннее ухо, кортиев орган, улитка, морфогенез, генетика развития

Введение

Ранее [1] мы рассмотрели, как из слуховой плакоды
выделяются зачатки органа равновесия и слуха. В преде-
лах выделившегося зачатка слуховой улитки начинается
морфогенез на базе разнообразных генетических про-
цессов: пролиферации клеток кортиева органа; межтка-
невых взаимодействий; конвергентного удлинения;
плоскостной клеточной полярности; детерминации и
дифференцировки разных типов клеток кортиева орга-
на. Эти процессы осуществляются в сложном взаимо-
действии.

Морфогенез слуховой улитки

На рисунке кортиев орган представлен во всей его
сложности. Как же осуществляется его морфогенез?
Эпителиальный зачаток слухового канала сначала пред-
ставлен короткой, полой, заканчивающейся слепо труб-
кой, окруженной мезенхимой. В результате их постоян-
ного взаимодействия и сочетанного роста и образуется
слуховая улитка — внешний хрящевой, а затем костный
каркас, в котором помещается перепончатая улитка, т.е.
слуховой канал, содержащйй кортиев орган.

Рост зачатка слуховой улитки происходит в вент-
ро-медиальном направлении, формируя L-образный
орган (половина витка) на 12-й день эмбриогенеза мы-
ши. Затем канал улитки продолжает увеличиваться и за-
кручивается, так что у взрослых мышей структура состо-
ит почти из двух витков. У эмбрионов человека закручи-
вание канала улитки начинается на 9-й неделе и завер-
шается в течение 10-й недели беременности. Образуется
два с половиной витка.

У эмбрионов человека перепончатый лабиринт внут-
реннего уха окружен со всех сторон мезенхимой, кото-
рая довольно рано (на 7—8-й неделе беременности) на-
чинает преобразовываться в хрящ. Спустя 9 недель раз-
вития мезенхима, окружающая слуховой пузырек, кон-
денсируется и дифференцируется в хрящевую слуховую
капсулу (otic capsule). Клетки хряща богаты гликогеном,
а основное вещество содержит большое количество му-

кополисахаридов. Между хрящевой капсулой и пере-
пончатым лабиринтом, который из круглого в попереч-
нике канала становится уплощенным в нижней части
(образуется дно), всё ещё остается значительное про-
странство, занятое мезенхимой. За счет её части, приле-
гающей к каналу, образуется соединительнотканная
оболочка перепончатого лабиринта. Остальная мезенхи-
ма, расположенная в окружности перепончатого лаби-
ринта, выше и ниже канала улитки, претерпевает свое-
образный процесс распада и разжижения. В результате
между хрящевой слуховой капсулой и каналом улитки
появляются вакуоли, которые начинают сливаться.

У эмбрионов человека в 10 недель развития эпите-
лий, выстилающий дно канала улитки, утолщается на
всем протяжении завитков канала и образует закладку
кортиева органа, к которому прорастают дендриты кле-
ток спирального ганглия. Канал улитки приобретает
треугольную форму. Возникающие вокруг него вакуоли
в мезенхиме продолжают сливаться, формируя пери-
лимфатические пространства. В результате, перепонча-
тый лабиринт оказывается погруженным в перилимфу
перилимфатического пространства. Боковая стенка ка-
нала представлена сосудистой полоской (stria vascularis)
и отеческими фиброцитами. Последние обычно класси-
фицируются на 5 разных типов в зависимости от их рас-
положения и физиологических свойств [90]. Донная
часть канала, базилярная пластинка, представлена сен-
сорным элементом, зачатком кортиева органа, и боль-
шим эпителиальным гребнем. Тонкая медиальная стен-
ка канала образует рейсснеровскую мембрану. Возника-
ют три полости, или коридора: выше рейснеровской
мембраны образуется верхний коридор, или «лестница»
преддверия (scala vestibuli), которая заканчивается
овальным окном; ниже базилярной мембраны находит-
ся нижний коридор, или барабанная «лестница» (scala
timpani), которая заканчивается круглым окном; сред-
няя полость (scala media) собственно канал улитки, со-
держащий кортиев орган. Первые два канала содержат
перилимфу, а канал улитки — эндолимфу.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Вторая стадия развития (11—12 недель беременно-
сти для эмбрионов человека; Е16-17 у эмбрионов мы-
ши) характеризуется появлением первых признаков
дифференцировки волосковых и поддерживающих кле-
ток. Разбухшие нервные окончания клеток спирального
ганглия концентрируются ниже только что дифферен-
цировавшихся волосковых клеток. Образуется покров-
ная, или текториальная, мембрана в виде каймы над во-
лосковыми клетками. Она представляет собой желеоб-
разную по консистенции ленту. Внутренняя бороздка
(inner sulcus) заполнена толстым органом Колликера.

На третьей стадии (14—15 недель беременности; у
мышей это 2-й день постнатального развития) на воло-
сковых клетках стереоцилии приобретают свою оконча-
тельную форму и положение. Дифференцируются
столбчатые (pillar) клетки. Во время этих периодов улит-
ка наиболее чувствительна к действию повреждающих
факторов.

Четвертая стадия — структурная, соответствует на-
чалу функционирования улитки (18—20 недель бере-
менности у человека и 8-й день постнатального разви-
тия мыши), между внутренними и наружными столбча-
тыми клетками образуется туннель кортиева органа, а
между наружными столбчатыми клетками и первым ря-
дом клеток Дейтерса образуется свободный промежуток
— пространство Нуеля. Орган Колликера регрессирует,

освобождая внутреннюю спиральную бороздку и текто-
риальную мембрану.

Пятая стадия — конец морфологической дифферен-
цировки кортиева органа (30 недель беременности у
плода человека; 16—20-й день постнатального развития
у мышей и крыс). Почти полностью исчезают микро-
ворсинки с поверхности поддерживающих и столбчатых
клеток. Завершается финальная стадия дифференци-
ровки наружных волосковых клеток (НВК) и окружаю-
щих структур.

Орган Корти оказывается состоящим из одного ряда
внутренних волосковых клеток (ВВК) и трех рядов НВК
(рисунок). Рецепторные клетки покоятся как на основа-
нии на так называемых поддерживающих клетках Дей-
терса. Кутикулярные пластинки апикальной поверхно-
сти волосковых клеток и отростков поддерживающих
клеток образуют общую сетчатую пластинку, которая
фиксирует наружную поверхность клеток и оказывается
непроницаемой для эндолимфы. Предполагается, что
туннель и пространства Нуэля кортиева органа заполне-
ны особой жидкостью — кортилимфой, отличающейся
по составу от перилимфы и эндолимфы. Она предполо-
жительно выполняет трофическую функцию. Именно
она омывает основания сенсорных волосковых клеток.
Капилляры сосудистой полоски канала улитки непо-
средственно не контактируют с эндолимфой. Она состо-

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №5

ит из трех первичных типов клеток: маргинальных
клеток эпителиального происхождения, контакти-
рующих с эндолимфой; базальных клеток мезенхимного
происхождения, образующих непрерывный слой, вы-
стилающий спиральную лигаменту, и меланоцитподоб-
ных промежуточных клеток, по-видимому, происхо-
дящих из клеток нервного гребня и разбросанных между
базальными и маргинальными клетками [93].

Пролиферация

Пролиферация обеспечивается генами, отвечающи-
ми за митотические процессы, это обеспечивает рост и
закручивание слуховой улитки. Известно, что концент-
рационный градиент белка Sonic hedgehog (Shh) вдоль
апикально-базальной оси улитки вызывает оппозитные
один другому градиенты активаторов GLI family zinc
finger (Gli) и репрессора Gli3 [3]. Образование апикаль-
ной части улитки происходит наиболее близко к источ-
нику Shh и нуждается в сильном действии активатора
Gli, обеспечиваемой высокими уровнями передачи
сигналов Shh. У мутантов с нарушением функции акти-
ватора Gli апикальная часть улитки не образуется и ка-
нал оказывается укороченным [6, 22]. Напротив, ба-
зальная часть канала улитки развивается даже в отсут-
ствие передачи сигналов Shh. Следовательно, под дей-
ствием этих морфогенетических градиентов и осущест-
вляется направленный рост канала улитки. На морфо-
генез и рост улитки оказывают влияние также задний
мозг и мезенхима [57].

Нарушение роста рейснеровской мембраны у мутан-
тов orthodenticle homolog 2 (Otx2) и сосудистой полоски
у мутантов Paired box gene 2 (Рах2'), образующих стенки
канала улитки, вызывает сбой роста всего зачатка слухо-
вой улитки [9, 71]. Ещё сильнее на ее рост влияют нару-
шения генов, экспрессирующихся в базилярной мемб-
ране и в расположенном на ней зачатке кортиева органа
[8, 51, 52, 74]. Например, передача сигналов bone morp-
hogenetic protein 4 (Bmp4) является важным элементом
регуляции количества и дифференцировки волосковых
клеток [56, 77], т.е. пролиферативного процесса. Нару-
шение активности рецептора Bmp, Noggin [11,30] также
проявлялось морфологическими аномалиями, ассоции-
рованными с дефектами роста. Передача сигналов fib-
roblast growth factor (FGF), обеспечиваемая с помощью
рецептора FGFR1, также играет роль в детерминации
размера пула предшественников путем регулирования
пролиферации клеток [75].

Клетки-предшественники кортиева органа у мышей
выходят из клеточного цикла между стадиями эмбриоге-
неза Е12 и Е16 [84]. Они образуют зону непролифериру-
ющих клеток, которая маркируется р27^к'Р' и pl9^lnk4d,
действующими как ингибиторы хода клеточного цикла
[54, 65]. Установлена связь между пространственным и
временным паттерном транскрипции гена р27^к'Р' и кон-
тролем количества постмитотических предшественни-
ков, предназначенных давать волосковые и поддержива-

ющие клетки органа Корти [54]. Паттерн экспрессии ге-
на р27^к'Р¹ показывает, что предшественники становятся
постмитотическими в направлении от верхушки к осно-
ванию развивающейся улитки [49, 54]. Интересно, что
постмитотические предшественники в апикальной об-
ласти улитки не дифференцируются, пока все клет-
ки-предшественники не станут постмитотическими.
У p27^Kipl-мутантных животных более продолжительная
митотическая активность в развивающемся кортиевом
органе вызывает образование избыточных сенсорных и
поддерживающих клеток.

Установлено, что ген Insulin-like growth factor 1
(IGF-1) контролирует экспрессию белка и ядерную ло-
кализацию Forkhead box protein Ml (FoxMl), который
повсеместно экспрессируется в пролиферирующих
клетках, а одной из его мишеней является ген р27^к'Р¹
[86]. IGF-1 контролирует экспрессию и других белков
клеточного цикла, таких, как Inner centromere protein
(INCENP). Это указывает на то, что у мутантов IGF-1
баланс между клеточной пролиферацией, жизнеспособ-
ностью и дифференцировкой нарушен [86]. Белок pRb
также необходим для выхода из клеточного цикла пред-
шественников волосковых клеток млекопитающих [85].

Межтканевые взаимодействия

Рост и морфогенез слуховой улитки млекопитающих
регулируется взаимодействиями между слуховым эпите-
лием и окружающей его периотической мезенхимой [25,
76]. Ген Brain 4 (Brn-4/Pou3f4) экспрессируется в мезен-
химной ткани, окружающей развивающееся внутреннее
ухо, но не в слуховом эпителии. Однако у мутантных
мышей Brn-4/Pou3f4 обнаруживаются дефекты морфо-
генеза внутреннего уха, включая уменьшение количест-
ва завитков улитки и нарушения дифференцировки оти-
ческих фиброцитов [7, 76]. Хондроцит-специфическая
делеция гена Mothers against decapentaplegic homolog 4
(Smad4) влияла на эпителий внутреннего уха: развитие
стереоцилий оказалось нарушено, синапсы нейронов
спирального ганглия с волосковыми клетками обнару-
живали аномальный морфогенез. Это вызывало
тяжёлую нейросенсорную потерю слуха [104].

Ген Eyes absent homolog 1 (ЕуаГ) также экспрессирует-
ся в мезенхиме, окружающей канал улитки и вестибу-
лярную систему, и может быть необходим для диффе-
ренцировки этих типов клеток в хрящевые [45]. Однако
ген Eyal может быть необходим и для передачи сигна-
лов между мезенхимой и слуховым пузырьком, которая
существенна для морфогенеза внутреннего уха. Это объ-
ясняет тяжелые нарушения внутреннего уха у пациентов
с синдромом Branchio-Oto-Renal (BOR).

Ген SRY (sex determining region Y)-box 9 (SOX9) у
мышей широко экспрессируется в периотической ме-
зенхиме, хрящевой капсуле и в слуховом эпителии [62].
Ген T-box 1 (Tbxl) также экспрессируется как в слухо-
вом эпителии, так и в периотической мезенхиме. В ме-
зенхиме ген Tbxl необходим для индукции экспрессии

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

гена Brn-4/Pou3f4. Специфичная для мезенхимы деле-
ция Tbxl вызывает нарушения в эпителии канала улит-
ки [101]. Экспрессия гена Tbxl в периотической мезен-
химе зависит от гена Shh [81], поэтому молекулярный
путь Shh-Tbxl-Brn-4 в периотической мезенхиме мо-
жет участвовать в обеспечении формирования эпите-
лиального паттерна канала улитки. Мезенхима также
участвует в формировании латеральной стенки канала
улитки, представленной отическими фиброцитами и
сосудистой полоской. Мезенхимный ген ТЬх18 отвеча-
ет за мезенхимно-эпителиальный переход при форми-
ровании базальных клеток сосудистой полоски канала
и за дифференцировку отических фиброцитов [4]. Ген
Otospiralin, кодирующий белок внеклеточного матрик-
са, также экспрессируется в латеральной стенке канала
и играет важную роль в развитии отических фиброци-
тов [20]. В периотической мезенхиме обнаруживается
также экспрессия гена рецептора FGF, Fgfr4, начиная
со стадии Е15.5 [38].

Во время образования хрящевой капсулы улитки
сигнальные молекулы, испускаемые слуховым эпители-
ем, со своей стороны, также влияют на периотическую
мезенхиму, чтобы обеспечить тканевую индукцию и
дифференцировку мезенхимы в хрящ [11, 26, 27]. Экто-
пическая экспрессия постоянно активного Bone morp-
hogenetic protein receptor type-IB (Bmprlb) индуцирует
хрящевые выросты, тогда как доминантно-негативная
форма этого рецептора вызывает потерю хряща в капсу-
ле улитки. Ингибирование формирования хряща также
происходит в ответ на воздействие фактора Noggin, сек-
ретируемого ингибитора Вшр [58]. Отсутствие экспрес-
сии гена Fgf9 в рейснеровской мембране вызывает де-
фекты в мезенхиме перилимфатического пространства
[75]. Наконец, мутации генов, вызывающие аномаль-
ную дифференцировку спирального ганглия, таких, как
neurogenin 1 (Ngnl') или NeuroDl, приводят к нарушени-
ям канала улитки [53, 60, 61, 65].

Конвергентное удлинение

После завершения процессов пролиферации у мы-
шей на стадии Е 14.5-Е 18.5 постмитотический эпителий
кортиева органа истончается из слоя толщиной в
4—5 клеток в финальную двухслойную структуру и уд-
линяется [13, 66]. Клеточные перемещения такого типа
сходны с процессом конвергентного удлинения (con-
vergent extension). Характерным для перегруппировки
клеток при конвергентном удлинении (КУ) является
то, что клетки должны ослаблять свои связи с соседни-
ми клетками и приобретать биполярную поляризацию
поперёк оси вытягивания эпителиального слоя. Поля-
ризация таких клеток характеризуется появлением на
противоположных полюсах отростков, которые позво-
ляют клеткам перемещаться поперек оси вытягивания.
Морфологические и функциональные исследования
подтверждают, что медиолатеральные интеркаляции
клеток, характерные для КУ, скорее всего, участвуют

после прекращения пролиферации в удлинении канала
улитки и формировании паттерна волосковых клеток
[44, 66, 68, 95].

Мутантные Mathl"/" (mouse homolog of the Drosophila
proneuralgene atonal) животные не обнаруживали диффе-
ренцировки волосковых клеток и до некоторой степени
поддерживающих клеток [4, 13, 65, 97], но улитка у му-
тантов имела нормальную длину. Это указывает на то,
что образование полного набора волосковых и поддер-
живающих клеток не существенно для процесса КУ
улитки.

На других системах КУ определен круг генов, участ-
вующих в пересортировке клеток. Оказалось, что боль-
шая часть генов, участвующих в КУ, задействована так-
же в процессах приобретения плоскостной клеточной
полярности (ПКП). Например, в обоих процессах уча-
ствуют продукт гена Wingless-type MMTV integration site
family, member 5A (Wnt5a) и его рецепторная тирозин
киназа receptor-related 2 (Ror2). Wnt5a^-/- мыши [79] и
Ror2"/" мыши [102] обладают неправильно ориентиро-
ванными стереоцилиями и фенотипическими отклоне-
ниями в улитке (укорочение канала улитки и увеличе-
ние количества рядов НВК), указывая тем самым, что их
ПКП и КУ перемещения не урегулированы. Было пока-
зано, что ген Ror2 необходим для WntSa-индуцирован-
ной поляризованной клеточной миграции клеток, кото-
рая обеспечивается путем активации c-JunN-terminal ki-
nase посредством актинсвязывающего белка филами-
на А [72]. Мутации в гене миозина Муо2 [103] также на-
рушают КУ. Следовательно, КУ нуждается в актино/ми-
озиновой компоненте цитоскелета.

Укорочение канала улитки с одновременным увели-
чением количества рядов волосковых или столбчатых
клеток наблюдается при мутациях генов, отвечающих за
процессы КУ и ПКП, таких, как vang-like 2 (Vangll) [67],
dishevelled homolog (Dvl) 1, Dvl2 [95], Myo2 [103], а также
таких генов, как Forkhead box protein G1 (Foxgl), G43 и
Shh [6, 13]. Все эти гены каким-то образом взаимодейст-
вуют между собой, чтобы обеспечить процесс КУ. Так,
ген Wnt5a взаимодействует с известным ПКП геном 1о-
op-tail (Ltap)/Vangl2, способствуя регуляции ориентации
стереоцилий (ПКП), удлинению улитки (КУ) [79]. Адге-
зивные свойства клеток в улитке также могут быть кри-
тическими клеточными и молекулярными компонента-
ми управления перестройки клеток.

У мышей, несущих мутации в одном из двух Notch
лигандов, Jagged-2 (Jag2) и Delta-like 1 (Dill), обнаружи-
ваются укороченный канал улитки с увеличением коли-
чества рядов волосковых клеток [8, 51], а также непра-
вильная ориентация стереоцилий.

Пока неясно, какая причина вызывает пересорти-
ровку клеток и конвергентное вытягивание канала улит-
ки. Возможно, это обеспечивается морфогенетическим
градиентом в медиолатеральном направлении в зачатке
кортиева органа, например Втр4 [70].

6

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №5

Плоскостная клеточная полярность

Во время терминальной дифференцировки и удли-
нения кортиевого органа осуществляется процесс наде-
ления клеток плоскостной клеточной полярностью
(ПКП) (planar cell polarity). Проявлением ПКП вдоль
поверхности волосковых клеток служит расположение
на них стереоцилий. Первичная ресничка, киноцилий
(kinocilium), впервые обнаруживается в центре верхуш-
ки дифференцирующейся волосковой клетки и окруже-
на микроворсинками. Затем эти микроворсинки начи-
нают увеличиваться и становятся стереоцилиями. Кино-
цилий смещается латерально на поверхности клетки, а
стереоцилии выстраиваются в виде характерного V-об-
разного паттерна с точкой соединения V, соответствую-
щей киноцилию [29]. На стадии Е18.5 у мышей поляри-
зованное расположение стереоцилий и киноцилия уста-
навливается в волосковых клетках в поперечном на-
правлении канала улитки по всей его длине. Асиммет-
ричная природа V-образно расположенных стереоцилий
отражает поляризованную структуру внутри апикально-
го отдела каждой волосковой клетки. Более того, все
стереоцилии, униформно-ориентированные вдоль ме-
диолатеральной оси улитки, демонстрируют координа-
цию в расположении и самих клеток одна относительно
другой внутри группы. Установлена связь между ориен-
тацией ресничек и передачей сигналов ПКП [44, 73, 83],
в частности с ПКП генами Intumed и Fuzzy.

Процесс становления ПКП нуждается в сложной ре-
гуляции [92]. Согласно одной из альтернативных моде-
лей, необходимы глобальные наводящие сигналы, пере-
дающие информацию о направлении поляризации (вы-
шестоящие гены ПКП), и клеточные факторы для ин-
терпретации направляющих сигналов (стержневые гены
ПКП). После формирования поляризованных стержне-
вых комплексов ПКП третья и финальная ступени по-
ляризации поперек всей ткани кортиева органа должны
достигаться с помощью клеточно-специфических эф-
фекторов, стоящих иерархически ниже стержневых ге-
нов ПКП (нижестоящие ПКП гены-эффекторы), кото-
рые отвечают собственно за формирование асимметрич-
ных структур внутри каждой клетки и координируют
поляризацию клеток поперек всей ткани. Согласно дру-
гой модели, аппарат, который строит асимметричные
структуры внутри каждой клетки, независим от переда-
чи сигналов вышестоящих ПКП генов.

У мышей, дефектных по стрежневым генам ПКП,
включая гены Ltap/Vangl2, Dvll/2, Frizzled (Fz3/6) и
Celsrl, в действительности обнаруживаются дефекты в
расположении клеток кортиева органа и различные сте-
пени неправильной ориентации стереоцилий [15, 45, 68,
69, 94] в соответствии с первой моделью. Однако у части
мышей, дефектных по стержневым генам ПКП, может
сохранятся V-образное расположение стереоцилий.

Чтобы ориентировать стереоцилии униформно
вдоль медиолатеральной оси улитки, должна присутст-
вовать информация, предопределяющая это направле-

ние во время развития. Показано, что сигнальный путь
Rac-PAK (р21-активируемой киназы) необходим для
правильного формирования паттерна стереоцилий
[31]. Добавление Wnt-антагонистов в культуру кортие-
вого органа приводило к неправильной ориентации
стереоцилий in vitro [16]. Интересно, что Wnt-антаго-
нист, секретируемый Frizzled-related protein 3 (Sfrp3
или Frzb), экспрессируется в виде реципрокного гради-
ента по отношению к таковому белка Wnt5a в развива-
ющемся органе Корти [79]. Однако неясно, может ли
реципрокная экспрессия белка Wnt5a и Wnt-антагони-
ста участвовать в генерации градуированного сигнала
Wnt для выполнения инструктивной роли в передаче
сигналов ПКП вдоль медио-латеральной оси. Рецепто-
ры и медиаторы для сигнальных путей hedgehog (Hh) и
platelet derived growth factor receptor (PDGFR), возмож-
но, также обеспечивают морфогенетические градиенты
в улитке [14, 39, 59, 87]. Так, было установлено, что Hh
действует вместе с Wnt как комплекс вышестоящих
сигнальных молекул, участвующих в передаче сигналов
ПКП [81, 82].

Фактор ВМР4, один из членов семейства TGF-(3, как
уже указывалось, экспрессируется асимметрично в эпи-
телии улитки не только вдоль продольной, но и медио-
латеральной оси улитки [70]. Множественные FGF-ли-
ганды и рецепторы/медиаторы также экспрессируются в
улитке во время терминальной дифференцировки [28,
75, 89]. Однако, могут ли они также непосредственно
регулировать процесс ПКП и КУ в улитке, остаётся не-
ясным.

У дрозофилы атипические кадгерины, Fat и Dachso-
us, и протокадгерин Flamingo играют существенную
роль в инициации и распространении сигналов ПКП
[24, 64, 88, 91]. У млекопитающих гомолог Flamingo,
Celsrl, также необходим для передачи сигналов ПКП в
улитке [15]. По-видимому, молекулы, обеспечивающие
генеральную межклеточную адгезию, играют сущест-
венную роль в передаче сигналов для КУ и ПКП при
морфогенезе органа Корти.

Предполагается, что многие сигнальные пути взаи-
модействуют при регуляции ПКП в улитке [48]. В ответ
на вышестоящие направляющие сигналы, которые мо-
гут состоять как из морфогенов, так и белков, обеспечи-
вающих межклеточную адгезию, стержневые комплексы
ПКП рассортировываются асимметрично вдоль медио-
латеральной оси улитки. Природа вышестоящих на-
правляющих сигналов остается неясной. Предполагает-
ся, что Wnt-, Hh-, BMPs-, FGFs-, Fat-Dachsous взаимо-
действия могут закладывать инициальную полярность
стержневых комплексов ПКП. Предполагается, что ба-
зальные тельца как организационные центры микротру-
бочек стереоцилий могут участвовать в сортировке стер-
жневых комплексов ПКП и/или связывать поляризо-
ванные стрежневые комплексы ПКП со стереоцилиями,
чтобы координировать их униформную ориентацию во
всем органе Корти.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Следует отметить, что поляризованными оказывают-
ся не только волосковые клетки, но и поддерживающие
[44]. Следовательно, общие сигналы поляризуют все ти-
пы клеток в медиолатеральном направлении.

Детерминация

Под детерминацией подразумевается процесс выбо-
ра клетками определенного пути развития из многих
альтернативных. Процесс детерминации многоэтапный,
может затрагивать как целые регионы (регионализа-
ция), так и отдельную клетку (клеточная специфика-
ция). При регионализации клетки ещё сохраняют спо-
собность к развитию во многих направлениях, в процес-
се же клеточной спецификации выбирается окончатель-
но одна из возможных судеб или программ развития.
В основе первого процесса, как правило, лежат морфо-
генетические градиенты, определяющие специфические
наборы генетических детерминант, в основе второго,
как правило, лежит дифференциальная экспрессия спе-
цифического детерминирующего гена в результате или
терминального асимметричного деления клетки, или
процесса латерального ингибирования.

Описанные выше сигнальные системы генов, созда-
ющие морфогенетические градиенты в улитке, исполь-
зуемые КУ и ПКП, скорее всего, лежат также в основе
процесса детерминации судеб и формирования паттерна
разных типов клеток кортиевого органа. Вдоль этих же
градиентов, по-видимому, осуществляется и радикаль-
ная молекулярная перестройка типа и морфологии кле-
ток, составляющих кортиев орган и обеспечивается их
строго определенное расположение в медио-латераль-
ном направлении [99]. Известно, что передача сигналов
морфогенов, ретиноевой кислоты необходима для раз-
вития органа Корти. Блокирование ретиноевых рецеп-
торов в культурах эмбриональных улиток вызывало за-
метное снижение количества волосковых клеток и нару-
шало развитие органа Корти.

На стадии Е12.5 у мышей начинается регионализа-
ция стенок канала улитки. Ген otoconin [105] специфи-
чески экспрессируется в верхней стенке канала, тогда
как экспрессия некоторых других генов, включая hll и
Sox2, ограничена дном канала улитки. Одна линия
5ох2-дефицитных мышей — light coat and circling (Lcc)
Lcc/Lcc неспособна детерминировать просенсорный
регион, и как результат не возникают ни волосковые,
ни поддерживающие клетки. Другая мутантная линия
мышей yellow submarine (Ysb) Ysb/Ysb обнаруживает
аномальное развитие этого региона с дезорганизован-
ными и немногими волосковыми клетками. Следова-
тельно, ген Sox2 отвечает за регионализацию сначала
базилярной пластинки, а затем и просенсорного регио-
на улитки. Кроме того, просенсорный регион характе-
ризуется экспрессией генетических маркеров, таких,
как Jaggedl [8, 52] и Serratel (Serl) [2], лигандов для
сигнального пути Notch, а также Втр4 [2, 98]. Потен-
циальная связь между передачей сигналов Sox2 и Notch

обнаруживается при наблюдении, что экспрессиия
Sox2 отсутствует у условных Jagged 1-щтгтоъ и после
ингибирования Notch [18, 52].

На стадии Е13.5-Е 14.5 в просенсорном регионе выде-
ляются субрегионы. На этой стадии развития большое
значение имеет передача сигналов fibroblast growth factors
(FGFs). 23 различных Fgfs гена и 4 FGF рецептора Fgfrl-4
идентифицированы у мыши и человека. Помимо участия
в ранних индуктивных событиях слухового пузырька [1]
это семейство генов участвует также в процессах детер-
минации и дифференцировки клеток внутреннего уха.
Факторы FGF10 и FGF3 выступают в качестве лигандов
для рецептора FGFR2. FGF16 также может быть важным
лигандом для FGFR2 [35]. FGF8 действует посредством
FGFR3, a FGF9 и FGF20, скорее всего, посредством ре-
цептора FGFR1. Установлены паттерны экспрессии всех
четырех генов рецепторов FGFR [38]. На стадии Е13.5,
когда происходит спецификация предшественников во-
лосковых и поддерживающих клеток в презумптивном
кортиевом органе, канал улитки экспрессирует гены ре-
цепторов Fgfrl и Fgfr2, тогда как гены Fgfr3 и Fgfr4 не экс-
прессируются в эпителии [38]. Экспрессия гена Fgfrl в
базилярной пластинке играет критическую роль в специ-
фикации всего просенсорного домена [36, 75]. Экспрес-
сия же гена Fgfr2 ограничивается несенсорными региона-
ми канала улитки [38].

Показано, что как FGFR1, так и FGF20 играют клю-
чевую роль в процессе регионализации просенсорного
региона [36, 75]. Ингибирование FGF20 на стадии Е13.5
вызывает уменьшение количества волосковых и поддер-
живающих клеток точно так же, как при делеции гена
Fgfrl [36]. Это связано с резким уменьшением экспрес-
сии генов РеаЗ и Егт и потерей экспрессии гена Mathl.
Ген IGF-1 контролирует у мышей ген Fgfl5, ортолог че-
ловеческого и куриного гена Fgfl9, который обнаружива-
ет паттерн экспрессии, подтверждающий его вклад в спе-
цификацию судеб клеток в сенсорном эпителии [86].

Эта система генов участвует и в спецификации судеб
отдельных типов клеток. Так, сначала презумптивные
столбчатые клетки, НВК и дейтеровские клетки эксп-
рессируют высокие уровни Fgfrl и Fgfr3 [38]. На стадии
Е15.5 внутренние волосковые клетки экспрессируют
Math-GFP и Fgf8, a Fgfr3 экспрессируются соседними
столбчатыми клетками [37, 42, 78]. Делеция гена Fgfr3
вызывает у мышей избыточную продукцию НВК и под-
держивающих клеток Дейтерса в апикальных двух тре-
тях улитки. Следовательно, действительно, ген Fgfr3 от-
вечает за детерминацию столбчатых клеток.

На этой же стадии развития упомянутый выше меди-
олатеральный градиент белка Втр4 предопределяет воз-
никновение клеток Гензена и Клаудиуса кортиева орга-
на [5]. Выявлен Неу2-зависимый механизм детермина-
ции столбчатых клеток [21]. Далее в субрегионе из воло-
сковых и поддерживающих клеток, экспрессирующих
гены SOX2 и SOX9, происходит спецификация волоско-
вых и поддерживающих клеток, благодаря исчезнове-

8

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №5

нию экспрессии SOX9 в будущих волосковых клетках
Е15.5 [62]. Установлено, что экспрессия гена Eyal коло-
кализуется с экспрессией Sox2 в сенсорных предшест-
венниках и оба белка физически взаимодействуют. Ак-
тивность Eyal зависимым от концентрации способом
играет ключевую роль в регуляции Sox2 и других генов,
важных для развития волосковых клеток [106]. Позднее
экспрессия генов Sox2 и Lfng строго подавляется в воло-
сковых клетках, но экспрессируется на высоком уровне
в поддерживающих клетках [5]. Считается, что Sox2
поддерживает в репрессивном состоянии активность
пронейральных генов вплоть до прекращения клеточно-
го цикла [86], а экспрессия генов группы SoxB2 проти-
водействует этому эффекту [10].

На стадии Е18.5 в просенсорном домене вычленяет-
ся регион экспрессии гена Atohl (Atonal homologue Г)
[77]. Предполагается, что передача сигналов Notch по-
средством гена Hes5 регулирует активность гена Atohl.
Считается, что ген FGF20 является позитивным регуля-
тором Atohl в развивающейся улитке [36, 75]. Ген Shh
также участвует в регуляции экспрессии Atohl во время
детерминации волосковых клеток [22]. Ген Atohl снача-
ла специфицирует кластер просенсорных клеток, разви-
вающийся в волосковые или поддерживающие клетки, а
дальнейшая его экспрессия управляет приобретением
судьбы волосковых клеток [13, 43, 44,47]. Его эктопиче-
ская экспрессия генерирует волосковые клетки [41, 46,
97], обладающие пучками стереоцилий и экспрессирую-
щие Муо7а, и маркер синапсов Ctbp2 [32]. Когда ген
Atohl активируется в предшественниках волосковых
клеток, то просенсорные маркеры в них, включая
p27Kipl, Sox2 и Lfng, подавляются [17, 50, 54].

Далее путь Notch, безусловно, играет существенную
роль в детерминации судьбы волосковых клеток в про-
тивовес поддерживающим клеткам [8, 23, 33, 51]. Пред-
полагается, что здесь имеет место механизм латерально-
го ингибирования [34]. Считается, что в отсутствие
взаимодействия клетки исходно становятся волосковы-
ми, но в случае контакта с соседней клеткой она испу-
скает ингибирующий сигнал, не позволяющий соседней
клетке стать волосковой клеткой, которая вынуждена
становиться поддерживающей клеткой Дейтерса. Оказа-
лось, что детерминация волосковых клеток не просто
контролируется уровнями экспрессии Notch-лигандов
Deltal, D113, Serratel и Serrate2 в соседних будущих под-
держивающих клетках, а зависит, по крайней мере, ещё
от одного фактора, Numb, концентрирующегося в буду-
щей волосковой клетке и способного блокировать реак-
цию латерального ингибирования [23]. Сохранение экс-
прессии просенсорных маркеров, включая Prospero ho-
meobox protein 1 (Proxl), по-видимому, заставляет пред-
шественников превращаться в поддерживающие клетки
[17]. За спецификацию подцерживающх клеток Дейтер-
са в противовес столбчатым клеткам отвечает у мыши
ген Sprouty2 {Spry2), ингибитор передачи сигналов FGF
[89]. Передача сигналов Fgf8 от развивающихся внут-

ренних волосковых клеток играет роль в индукции спе-
цифических типов поддерживающих клеток [37, 42, 43].
Так, активация гена Fgfr3 в клетках-предшественниках с
помощью сигналов Fgf8 является критической для вы-
бора судьбы столбчатых клеток [43, 47], возможно, опо-
средованно через Неу2 [21].

Итак, процесс детерминации начинается с детерми-
нации просенсорного региона, затем выделения сенсор-
ных субрегионов и, наконец, заканчивается детермина-
цией судьбы отдельных типов клеток кортиева органа.

Дифференцировка

Процесс дифференцировки различных типов клеток
обычно происходит спустя некоторое время после спе-
цификации этих типов клеток, т.е. выбора ими програм-
мы дифференцировки и формирования специфического
паттерна их распределения. Он базируется на запуске
активности генов дифференцировки, продуцирующих
характерные для каждого типа клеток белки. Разграни-
чение процессов детерминации и дифференцировки до-
вольно условно, так как некоторые гены принимают
участие в обоих процессах.

Как уже указывалось, стенки единого мембранозно-
го канала улитки довольно рано специфицируются,
приобретают дифференциальные характеристики и на-
чинают функционировать. Рейснеровская мембрана ка-
нала улитки характеризуется экспрессией генов Otxl и
Otx2 [71], а сосудистая полоска — экспрессией гена Рах2
[9]. Отличается от них и базилярная мембрана диффе-
ренцировкой кортиева органа и некоторых других
структур.

Эмбрионы человека (11—12 недель беременности) и
эмбрионы мыши на стадии Е16-17 характеризуется по-
явлением первых признаков дифференцировки воло-
сковых и поддерживающих клеток. Ген Eyal, первона-
чально экспрессируемый в предшественниках всех сен-
сорных регионов внутреннего уха, позднее, во время
дифференцировки сенсорных клеток, экспрессируется
только в дифференцирующихся волосковых клетках.
Сначала он выступает как фактор детерминации, а затем
как регулятор дифференцировки [106].

На стадии Е18.5 одновременно с продольным гра-
диентом дифференцировки наблюдается и медиолате-
ральная последовательность ее от внутренних к наруж-
ным волосковым клеткам. Экспрессия p27^Kipl подавля-
ется в дифференцирующихся волосковых клетках и со-
храняется в поддерживающих клетках [12], которые
дифференцируются и формируют полный набор спе-
циализированных поддерживающих клеток в то время,
когда волосковые клетки приобретают свою оконча-
тельную морфологию и экспрессируют маркеры Муо-
sin6 и Proxl.

На стадии Е18.5 ген Fgfrl экспрессируется очень сла-
бо в сенсорном регионе, но его экспрессия сохраняется
и даже усиливается в других регионах эпителия, наибо-
лее заметно в большом эпителиальном гребне (greater

ISSN 2073-7998

epithelial ridge (GER)) и клетках Гензена. Экспрессия
Fg/гЗ всё ещё значительна в сенсорном эпителии и те-
перь более чётко ограничивается столбчатыми клетками
и клетками Дейтерса, т.е. также участвует в дифферен-
цировке этих типов клеток.

В это время играет важную роль и система передачи
сигналов IGF-1 [86]. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
действует прежде всего путем соединения с высоким
сродством с IGF-1 тирозин киназным рецептором
(IGF1R), а его активность модулируется с помощью
IGF-связывающих белков (IGFBP). Активация IGF1R
ведет к фосфорилированию субстратов инсулиновых ре-
цепторов и к активации цитозольных серин-треонино-
вых МАР-киназ и Akt-киназ, которые индуцируют
транслокацию транскрипционных факторов в ядра кле-
ток, инициируя тем самым программы экспрессии спе-
цифических генов. Идентифицирован 231 ген, экспрес-
сия которых изменяется в улитке Igfl~/~ мышей и кото-
рые важны для развития внутреннего уха, включая гены
Kcnd2, Sic 19а2 и Ushlc. Он также контролирует экспрес-
сию гена Claudin 18, кодирующего белок плотных соеди-
нений, в сосудистой полоске [90], и estrogen related re-
ceptor (Esrrb) в маргинальных клетках сосудистой поло-
ски, чьи мутации у человека вызывают аутосомно-ре-
цессивное несиндромальное нарушение слуха [86].

У мышей после рождения клетки кортиева органа
продолжают созревать. Туннель органа Корти, ограни-
чиваемый столбчатыми клетками, открывается впервые
в основании приблизительно на 7-й день постнатально-
го развития (Р7) и животные начинают слышать после
стадии Р10. На стадии Р0 и РЗ экспрессия Fgfrl почти
отсутствует в сенсорном домене. Однако сигнал усили-
вается в GER (в презумптивных внутренней борозде и
пограничных клетках) и на латеральном крае сенсорно-
го эпителия в клетках Гензена и, возможно, клетках
Клаудиуса. Экспрессия Fgfr2 сходна с той, что на более
ранних стадиях наблюдается в домене латеральнее раз-
вивающегося сенсорного эпителия, с высокими уровня-
ми экспрессии в развивающихся клетках Клаудиуса, на-
ружной борозды и спирального возвышения. На стадиях
Р0 и РЗ Fgfr3 обнаруживает активную экспрессию в
столбчатых клетках и клетках Дейтерса, на стадии РЗ эк-
спрессия, по-видимому, сильнее в столбчатых клетках,
чем клетках Дейтерса [38].

На стадии 14—15 недель беременности у человека (у
мышей это 2-й день постнатального развития) на воло-
сковых клетках стереоцилии приобретают свою оконча-
тельную форму и положение. Каждая такая ресничка со-
держит характерный набор микротрубочек в аксонеме,
прикрепленной к клетке базальным тельцем [19]. База-
льное тельце состоит из пары центриолей и является ор-
ганизационным центром как для цитоскелетных микро-
трубочек, так и для микротрубочек реснички. Аксонема
в цилиарной части состоит из дублетов микротрубочек
или с (9+2) или без (9+0) центрально расположенной
пары [19]. Белковый синтез не происходит в ресничках.

Реснички собираются и поддерживаются за счет intrafla-
gellar transport (IFT), в котором мультимерные белковые
комплексы, называемые частицами IFT, перемещаются
в двух направлениях вдоль аксонемы благодаря дейст-
вию IFT-моторов kinesin и dynein. Потеря IFT-генов ве-
дет к дефектам ресничек. Дифференцировку волоско-
вых клеток также характеризует появление в них круп-
ных митохондрий и появление под верхней поверхно-
стью клеток пузырьков, отпочковывающихся от цистерн
аппарата Гольжи [40].

Белок FGF8, действуя посредством FGFR3, необхо-
дим и для дифференцировки столбчатых клеток [37, 42,
78]. FGF8 экспрессируется во внутренних волосковых
клетках, активирует FGFR3 в соседних столбчатых
клетках. Избыточная активация передачи этих сигна-
лов, или эктопическая экспрессия Fgf8, или добавление
FGF17 к эксплантам культивируемой улитки [42], или
делеция гена ингибитора передачи сигналов FGF Sprou-
ty2 вызывает увеличение количества столбчатых клеток
[89]. Кроме того, мутации в гене Fgfr3 также ведут к уве-
личению количества столбчатых клеток [38, 63].

Дифференцировка столбчатых клеток начинается с
верхушки, а затем, распространяясь базально, формиру-
ет микротубулярный цитоскелет. Происходит разделе-
ние на внутренние и наружные столбчатые клетки и
инициируется открытие между ними внутреннего тун-
неля. Из расширенных цистерн гранулярного ретикулу-
ма начинается секреция белкового секрета и ионов.
Позднее после исчезновения гранулярного и тубуло-ци-
стернового ретикулума и комплексов Гольджи происхо-
дит очистка жидкости туннеля Корти благодаря катабо-
лизму лизосомами эндоцитозированного белка [96].
Функционирование столбчатых клеток зависит от функ-
ционирования коннексиновых каналов, так, у Сх26-ну-
левых мышей туннель Корти и пространства Нуэля не
открываются. Наблюдается гибель сначала клеток Клау-
диуса, затем столбчатых клеток и НВК [96].

Одновременно с дифференцировкой столбчатых
клеток образуются системы микротрубочек и в поддер-
живающих клетках Дейтерса от верхушки к их основа-
нию. Затем происходят характерное расширение цис-
терн аппарата Гольджи и формирование эндоплазмати-
ческого ретикулума из цистерн и тубул [40].

На стадии 18—20 недель беременности (8-й день
постнатального развития мыши), орган Колликера рег-
рессирует, освобождая внутреннюю спиральную бороз-
дку и текториальную мембрану. Перилимфа имеет вы-
сокую концентрацию ионов натрия, а эндолимфа —
ионов калия. Функцией эндолимфы, которая по отно-
шению к перилимфе положительно заряжена, является
создание электрического потенциала на разделяющей
их мембране, который обеспечивает энергией процесс
усиления входящих звуковых сигналов.

На стадии 30 недель беременности у плода человека;
(16—20 день постнатального развития у мышей и крыс),
почти полностью исчезают микроворсинки с поверхно-

10

сти поддерживающих клеток, особенно со столбчатых
клеток. Завершается финальная стадия дифференци-
ровки НВК и окружающих структур [55]. Волосковые
клетки разделены поддерживающими клетками в виде
точного и неизменного паттерна. Поддерживающие
клетки кортиевого органа включают в себя пограничные
клетки, внутренние фалангеальные клетки, внутренние
и наружные столбчатые клетки и клетки Дейтерса [44].
Ядра этих поддерживающих клеток расположены база-
льно; из своих тел поддерживающие клетки проецируют
«пальцеобразные» клеточные отростки в направлении
просвета канала улитки. Уплощённые концы пальцеоб-
разных отростков отделяют волосковые клетки одну от
другой и формируют плотные клеточные контакты с во-
лосковыми клетками. Пальцеобразные отростки под-
держивающих клеток поляризованы вдоль медиолате-
ральной оси улитки. Пучки микротрубочек, промежу-
точные филаменты и микрофиламенты пронизывают
пальцеобразные отростки поддерживающих клеток,
чтобы обеспечивать жесткость и структурную целост-
ность кортиева органа. Тесное соприкосновение воло-
сковых клеток и отростков поддерживающих клеток на
их апикальных поверхностях позволяет отделять эндо-
лимфатическую жидкость, которая омывает апикальные
домены сенсорных клеток, от перилимфы, что важно
для собственно механотрансдукции (превращения зву-
ковых сигналов в нервные импульсы). Помимо сенсор-
ных волосковых клеток и поддерживающих клеток, ней-
роны спирального ганглия, которые иннервируют воло-
сковые клетки, также важны для структурной целостно-
сти и функционирования органа Корта [65].

Показано, что ген Pou4f3 необходим не только для
генерации или инициальной дифференцировки воло-
сковых клеток, но и для их созревания и поддержания
[100].

Иннервация

На стадии развития эмбрионов мыши Е13.5-Е14.5 и
в течение 10-й недели эмбриогенеза человека диффе-
ренцируются лишь нервные клетки спирального ганг-
лия. Клетки-предшественники спирального ганглия вы-
деляются рано из слухового пузырька. Перекрестная ре-
гуляция генов Ngnl и Mathl координирует продукцию
нейронов во время развитая внутреннего уха [80]. IGF-1
репрессирует экспрессию генов Six6 (семейства Six/sine-
oculis) и Mashl во время нормального развития внутрен-
него уха прямо или косвенно, облегчая дифференциров-
ку нейронов [86]. Ген Myocyte-specific enhancer factor 2D
(MEF2D) экспрессируется в дифференцирующихся сен-
сорных нейронах и регулируется с помощью TrkA-зави-
симого Extracellular-signal-regulated kinase 5 (ERK5) пу-
ти, это способствует выживанию нейронов. MEF2A ак-
тивируется с помощью каскада Raf/MAPK (mitogen-ac-
tivated proteinkinase), а также с помощью р38 МАРК.
Было показано, что MEF2A и D, но не С, экспрессиру-
ются на высоких уровнях в ядрах нейронов эмбриональ-

ного слухового ганглия мышей и что MEF2A и D явля-
ются ключевыми мишенями для действия IGF-1 в слу-
ховом ганглии [86].

Заключение

Итак, были рассмотрены известные на сегодня эле-
менты генетического контроля основных процессов,
участвующих в формировании структуры кортиева орга-
на и слухового ганглия. Пока складывается довольно
мозаичная и, в целом, не совсем ясная картина морфо-
генеза органа слуха, так как прослеживаются не все зве-
нья взаимодействий генов, так как одни и те же гены
могут влиять на разные процессы, например конверген-
тного удлинения и плоскостной клеточной полярности,
детерминации и дифференцировки.

Остались в стороне вопросы генетического контроля
таких функциональных процессов, важных для слухово-
го восприятия, как система контроля ионного состава
эндолимфы и перилимфы и, наконец, система контроля
механосенсорной трансдукции, т.е. преобразования ме-
ханических воздействий слуховых волн в нервные им-
пульсы.

Список литературы

1. Мглинец В.А. Генетика морфогенеза внутреннего уха по-
звоночных // Медицинская генетика. — 2010. — Vol. 9, №5. —
С. 3—11.

2. Adam J., Myat A., LeRoux I. et al. Cell fate choices and the
expression of Notch, Delta and Sen-ate homologues in the chick in-
ner ear: parallels with Drosophila sense-organ development // Deve-
lopment. - 1998. - Vol. 125. - P. 4645-4654.

3. Ahn S., Joyner A.L. Dynamic changes in the response of cells
to positive hedgehog signaling during mouse limb patterning // Cell.
- 2004. - Vol. 118. - P. 505-516.

4. Bermingham N.A., Hassan B.A, Price S.D. et al. Mathl: an
essential gene for the generation of inner ear hair cells // Science. —
1999. - Vol. 284. - P. 1837-1841.

5. Bok J., Chang W., Wu D.K. Patterning and morphogenesis of
the vertebrate inner ear // Int. J. Dev. Biol. — 2007. — Vol. 51. —
P. 521-533.

6. Bok J, Dolson D.K., Hill P. et al. Opposing gradients of Gli
repressor and activators mediate Shh signaling along the dorsoventral
axis of the inner ear // Development. — 2007. — Vol. 134. —
P. 1713-1722.

7. Braunstein E.M, Crenshaw Iii E.B., Morrow B.E.,
Adams J.C. Cooperative Function of Tbxl and Brn4 in the Periotic
Mesenchyme is Necessary for Cochlea Formation // J. Assoc. Res.
Otolaryngol. - 2008. - Vol. 9. - P. 33-43.

8. Brooker R., Hozumi K., Lewis J. Notch ligands with contras-
tingfunctions: Jagged 1 and Delta 1 in the mouse inner ear // Deve-
lopment. - 2006. - Vol. 133. - P. 1277-1286.

9. Burton Q., Cole L.K., Mulheisen M. et al. The role of Pax2 in
mouse inner ear development // Dev.Biol. — 2004. — Vol. 272. —
P. 161-175.

10. Bylund M., Andersson E., Novitch B.G. et al. Vertebrate ne-
urogenesis is counteracted by Sox 1-3 activity // Nat. Neurosci. —
2003. - Vol. 6. - P. 1162-1168.

11. Chang W., ten Dijke P., Wu D.K. BMP pathways are invol-
ved in otic capsule formation and epithelial-mesenchymal signaling

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

in the developing chicken inner ear // Dev. Biol. — 2002. —
Vol. 251. - P. 380-394.

12. Chen P., Segil N. p27(Kipl) links cell proliferation to morp-
hogenesis in the developing organ of Corti // Development. — 1999.
-Vol. 126(8). - P. 1581-1590.

13. Chen P., Johnson J.E., Zoghbi H.Y., Segil N. The role of
Mathl in inner ear development: Uncoupling the establishment of
the sensory primordium from hair cell fate determination // Deve-
lopment. - 2002. - Vol. 129. - P. 2495-2505.

14. Corbit K.C., Aanstad P., Singla V. et al. Vertebrate Smoot-
hened functions at the primary cilium // Nature. — 2005. —
Vol. 437(7061). - P. 1018-1021.

15. Curtin J.A., Quint E., Tsipouri V. et al. Mutation of celsrl
disrupts planar polarity of inner ear hair cells and causes severe neu-
ral tube defects in the mouse // Curr. Biol. — 2003. — Vol. 13. —
P. 1129-1133.

16. Dabdoub A., Donohue M.J., Brennan A. et al. Wnt signaling
mediates reorientation of outer hair cell stereociliary bundles in the
mammalian cochlea // Development. — 2003. — Vol. 130. —
P. 2375-2384.

17. Dabdoub A., Puligilla C., Jones J.M. et al. Sox2 signaling in
prosensory domain specification and subsequent hair cell differentia-
tion in the developing cochlea // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —
2008. - Vol. 105. - P. 18396-18401.

18. Daudet N., Ariza-Mcnaughton L., Lewis J. Notch signalling
is needed to maintain, but not to initiate, the formation of prosenso-
ry patches in the chick inner ear // Development. — 2007. —
Vol. 134. - P. 2369-2378.

19. Davis E.E., Brueckner M., Katsanis N. The emerging comp-
lexity of the vertebrate cilium: New functional roles for an ancient
organelle // Dev. Cell. - 2006. - Vol. 11. - P. 9-19.

20. Delprat В., Ruel J., Guitton M.J. et al. Deafness and cochle-
ar fibrocyte alterations in mice deficient for the inner ear protein
otospiralin // Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 847-853.

21. Doetzlhofer A., Basch M.L., OhyamaT. etal. Hey2 regulati-
on by FGF provides a Notch-independent mechanism for maintai-
ning pillar cell fate in the organ of Corti // Dev. Cell. — 2009. —
Vol. 16(1). - P. 58-69.

22. Driver E.C., Pryor S.P., Hill P. et al. Hedgehog signaling re-
gulates sensory cell formation and auditory function in mice and hu-
mans // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28(29). - P. 7350-7358.

23. Eddison M., LeRoux I., Lewis J. Notch signaling in the de-
velopment of the inner ear: Lessons from Drosophila // PNAS. —
2000. - Vol. 97(22). - P. 11692-11699.

24. Fanto M., Clayton L., Meredith J. et al. The tumor-suppres-
sor and cell adhesion molecule fat controls planar polarity via physi-
cal interactions with atrophin, a transcriptional co-repressor // De-
velopment, - 2003. - Vol. 130. - P. 763-774.

25. Frenz D.A., Van De Water T.R. Epithelial control of periotic
mesenchyme chondrogenesis // Dev. Biol. — 1991. — Vol. 144. —
P. 38-46.

26. Frenz D.A., Liu W., Williams J.D. et al. Induction of chond-
ro-genesis: requirement for synergistic interaction of basic fibroblast
growth factor and transforming growth factor-beta // Development.
- 1994. - Vol. 120. - P. 415-424.

27. Frenz D.A., Liu W., Cappare U.M. 1996. Role of BMP-2a
in otic capsule chondrogene-sis // Ann N.Y. Acad. Sci. — 1996. —
Vol. 785. - P. 256-258.

28. Fritzsch В., Pauley S., Beisel K.W. Cells, molecules and
morphogenesis: The making of the vertebrate ear // Brain Res. —
2006. - Vol. 1091. - P. 151-171.

29. Frolenkov G.I., Belyantseva I.A., Friedman T.B. et al. Ge-
netic insights into the morphogenesis of inner ear hair cells // Nat.
Rev. Genet. - 2004. - Vol. 5. - P. 489-498.

30. Gerlach L.M., Hutson M.R., Germiller J.Aet al. Addition of
the BMP4 antagonist, noggin, disrupts avian inner ear development
// Development. - 2000. - Vol. 127. - P. 45-54.

31. Grimsley-Myers C.M., Sipe C.W., Gloc G.S. et al. The
small GTPase Racl regulates auditory hair cell morphogenesis // Jo-
urnal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 29(50). - P. 15859-15869.

32. Gubbels S.P., Woessner D.W., Mitchell J.C et al. Functional
auditory hair cells produced in the mammalian cochlea by in utero
gene transfer // Nature. - 2008. — Vol. 455. — P. 537-541.

33. Haddon C., Jiang Y.J., Smithers L. et al. D113 Is Expressed in
Developing Hair Cells in the Mammalian Cochlea // Dev. Dyn. —
1998. - Vol. 236. - P. 2875-2883.

34. Hartman B.H., Hayashi Т., Nelson B.R. et al. Delta-notch
signalling and the patterning of sensory cell differentiation in the
zebrafish ear: Evidence from the mind bomb mutant // Develop-
ment. - 2007. - Vol. 125. - P. 4637-4644.

35. Hatch E.P., Unless L.D., Mansour S.L. Fgfl6(IRESCre)
mice: a tool to inactivate genes expressed in inner ear cristae and spi-
ral prominence epithelium // Dev. Dyn. — 2009. — Vol. 238. —
P. 358-366.

36. Hayashi Т., Ray C.A., Bermingham-McDonogh O. Fgf20 is
required for sensory epithelial specification in the developing cochlea
// J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28(23). - P. 5991-5999.

37. Hayashi Т., Cunningham D., Bermingham-McDonogh O.
Loss of Fgfr3 leads to excess hair cell development in the mouse or-
gan Corti // Dev. Dyn. - 2007. - Vol. 236. - P. 525-533.

38. Hayashi Т., Ray C. A., Younkins C., Bermingham-McDo-
nogh O. Expression patterns of FGF receptors in the developing
mammalian cochlea // Dev. Dyn. — 2010. — Vol. 239(3). —
P. 1019-1026.

39. Haycraft C.J., Banizs В., Aydin-Son Y. et al. Gli2 and gli3
localize to cilia and require the intraflagellar transport protein polaris
for processing and function // PLoS Genet. — 2005. — Vol. 1. —
P. e53.

40. Ito M., Spicer S.S., Schulte B.A. Cytological changes related
to maturation of the organ of corti and opening of corti's tunnel //
Hearing Res. - 1995. - Vol. 88(1-2). - P. 107-123.

41. Izumikawa M., Minoda R., Kawamoto K., et al. Auditory
hair cell replacement and hearing improvement by Atoh 1 gene the-
rapy in deaf mammals // Nature Med. — 2005. — Vol. 11. —
P. 271-276.

42. Jacques B.E., Montcouquiol M.E., Layman E.M et al. Fgf8
induces pillar cell fate and regulates cellular patterning in the mam-
malian cochlea // Development. — 2007. — Vol. 134. —
P. 3021-3029.

43. Jones J.M., Montcouquiol M., Dabdoub A. et al. Inhibitors
of differentiation and DNA binding (Ids) regulate Mathl and hair
cell formation during the development of the organ of Corti // J. Ne-
urosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 550-558.

44. Jones C., Chen P. Planar cell polarity signaling in vertebrates
// Bioessays. - 2007. - Vol. 29. - P. 120-132.

45. Kalatzis V., Sahly I., El-Amraoui A. et al. Eyal expression in
the developing ear and kidney: towards the understanding of the pat-
hogenesis of Branchio-Oto-Renal (BOR) syndrome // Dev. Dyn. —
1998. - Vol. 213. - P. 486-499.

46. Kawamoto K., Ishimoto S.-I., Minoda R. et al. Mathl gene
transfer generates new cochlear hair cells in mature guinea pigs in vi-
vo // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 4395-4400.

47. Kelley M.W. Cellular commitment and differentiation in the
organ of corti // Int. J. Dev. Biol. — 2007. — Vol. 51. -
P. 571-583.

48. Kelly M., Chen P. Shaping the mammalian auditory sensory
organ by the planar cell polarity pathway // Int. J. Dev. Biol. —
2007. - Vol. 51. - P. 535-547.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №5

49. Kelly М., Chen P. Development of form and function in the
mammalian cochlea // Curr. Opin. Neurobiol. — 2009. — Vol. 19.

- P. 395-401.

50. Kelley M., Driver E.C., Puligilla C. Regulation of cell fate
and patterning in the developing mammalian cochlea // Curr. Opin.
Otolaryngol. // Head Neck Surg. - 2009. - Vol. 17. - P. 381-387.

51. Kiernan A.E., Cordes R., Kopan R. et al. The Notch ligands
DLL1 and JAG2 act synergistically to regulate hair cell development
in the mammalian inner ear // Development. — 2005a. — Vol. 132.

- P. 4353-4362.

52. Kiernan A.E., Xu J., Gridley T. The Notch Ligand JAG1 Is
required for sensory progenitor development in the mammalian in-
ner ear // PLoS Genet. - 2006. - Vol. 2. - P. e4.

53. Kim W.Y., Fritzsch В., Serls A. et al. NeuroD-null mice are
deaf due to a severe loss of the inner ear sensory neurons during de-
velopment // Development. — 2001. — Vol. 128. — P. 417-426.

54. Lee Y.-S., Liu F., Segil N. A morphogenetic wave of
p27Kipl transcription directs cell cycle exit during organ of Corti de-
velopment// Development. - 2006. - Vol. 133. — P. 2817-2826.

55. Lewis J., Davies A. Planar cell polarity in the inner ear: How
do hair cells acquire their oriented structure? // J. Neurobiol. —
2002. - Vol. 53. - P. 190-201.

56. Li H., Corrales C.E., Wang Z. et al. BMP4 signaling is invol-
ved in the generation of inner ear sensorv epithelia // BMC Dev. Bi-
ol. - 2005. - Vol. 5. - P. 16.

57. Liang J.K., Bok J., Wu D.K. Distinct contributions from the
hindbrain and mesenchyme to inner ear morphogenesis // Dev. Biol.

- 2010. - Vol. 337. - P. 324-334.

58. Liu W., Oh S.H., Kang Y.Y. et al. Bone morphogenetic pro-
tein 4 (BMP4): a regulator of capsule chondrogenesis in the develo-
ping mouse inner ear // Dev. Dyn. — 2003. — Vol. 226. —
P. 427-438.

59. Liu A., Wang В., Niswander L.A. Mouse intraflagellar trans-
port proteins regulate both the activator and repressor functions of gli
transcription factors // Development. — 2005. — Vol. 132. —
P. 3103-3111.

60. Liu M., Pereira F.A., Price S.D. et al. Essential role of
BETA2/NeuroDl in development of the vestibular and auditory sys-
tems // Genes Dev. - 2000. - Vol. 14. - P. 2839-2854.

61. Ma Q., Anderson D.J., Fritzsch B. Neurogenin 1 null mu-
tant ears develop fewer, morphologically normal hair cells in smaller
sensory epithelia devoid of innervation // J. Assoc. Res. Otolaryngol.

- 2000. - Vol. 1. - P. 129-143.

62. Мака A.C.Y., Szeto I.Y.Y., Fritzsch В., Cheah K.S.E. Diffe-
rential and overlapping expression pattern of SOX2 and SOX9 in in-
ner ear development // Gene Expr. Patterns. — 2009. — Vol. 9(6).

- P. 444-453.

63. Mansour S.L., Twigg S.R., Freeland R.M. et al. Hearing loss
in mouse model of Muenke syndrome // Hum. Mol. Genet. — 2009.

- Vol. 18. - P. 43-50.

64. Matakatsu H„ Blair S.S. Interactions between fat and dach-
sous and the regulation of planar ccll polarity in the Drosophila wing
// Development. - 2004. - Vol. 131. - P. 3785-3794.

65. Matei V., Pauley S., Kaing S. et al. Smaller inner ear sensory
epithelia in Neurogl null mice are related to earlier hair cell cycle
exit // Dev. Dyn.. - 2005. - Vol. 234. - P. 633-650.

66. Mckenzie E., Krupin A., Kelley M.W. Cellular growth and
rearrangement during the development of the mammalian organ of
Corti // Dev. Dyn. - 2004. - Vol. 229. - P. 802-812.

67. Montcouquiol M., Kelley M.W. Planar and Vertical Signals
Control Cellular Differentiation and Patterning in the Mammalian
Cochlea // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 9469-9478.

68. Montcouquiol M., Rachel R.A., Lanford P.J. et al. Identifi-
cation of Vangl2 and Scrbl as planar polarity genes in mammals //
Nature. - 2003. - Vol. 423(6936). - P. 173-177.

69. Montcouquiol M., Sans N., Huss D. et al. Asymmetric Lo-
calization of Vangl2 and Fz3 Indicate Novel Mechanisms for Planar
Cell Polarity in Mammals // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26(19). -
P. 5265-5275.

70. Morsli H., Choo D., Ryan A. et al. Development of the mo-
use inner ear and origin of its sensory organs // J. Neurosci. — 1998.

- Vol. 18. - P. 3327-3335.

71. Morsli H., Tuorto F., Choo D. et al. Otxl and Otx2 activities
are required for the normal development of the mouse inner ear //
Development. - 1999. - Vol. 126. - P. 2335-2343.

72. Nomachi A., Nishita M., Inaba D. et al. Receptor tyrosine
kinase Ror2 mediates Wnt4a-induced polarized cell migration by ac-
tivating c-jun N-terminal kinase via actin-binding protein filamin A
// J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 27973-27981.

73. Park T.J., Haigo S.L., Wallingford J.B. Ciliogenesis defects
in embryos lacking inturned or fuzzy function are associated with fai-
lure of planar cell polarity and hedgehog signaling // Nat. Genet. —
2006. - Vol. 38. - P. 303-311.

74. Pauley S., Lai E., Fritzsch B. Foxgl is required for morpho-
genesis and histogenesis of the mammalian inner ear // Dev. Dvn. —

2006. - Vol. 235. - P. 2470-2482.

75. Pirvola U., Ylikoski J., Trokovic R. et al. FGFR1 is required
for the development of the auditory sensory epithelium // Neuron.

- 2002. - Vol. 35. - P. 671-680.

76. Phippard D., Lu L., Lee D. et al. Targeted mutagenesis of
the POU-domain gene Brn4/Pou3f4 causes developmental defects
in the inner ear// J. Neurosci. — 1999. — Vol. 19. — P. 5980—5989.

77. Pujades C., Kamaid A., Alsina В., Giraldez F. BMP-signa-
ling regulates the generation of hair-cells // Dev. Biol. — 2006. —
Vol. 292. - P. 55-67.

78. Puligilla C., Feng F., Ishikawa K. et al. Disruption of Fibrib-
last growth factor receptor 3 signalling results in defects in cellular
differentiation, neuronal patterning, and hearing impairment // Dev.
Dyn. - 2007. - Vol. 236. - P. 1905-1917.

79. Qian D., Jones C., Rzadzinska A. et al. Wnt5a functions in
planar cell polarity regulation in mice // Dev. Biol. — 2007. —
Vol. 306. - P. 121-133.

80. Raft S., Koundakjian E.J., Quinones H. et al. Cross-regulati-
on of Ngnl and Mathl coordinates the production of neurons and
sensory hair cells during inner ear development // Development. —

2007. - Vol. 134(24). - P. 4405-4415.

81. Riccomagno M.M., Martinu L., Mulheisen M. et al. Specifi-
cation of the mammalian cochlea is dependent on Sonic hedgehog
// Genes Dev. - 2002. - Vol. 16. - P. 2365-2378.

82. Riccomagno M.M., Takada S., Epstein D.J. Wnt-dependent
regulation of inner ear morphogenesis is balanced by the opposing
and supporting roles of Shh // Genes Dev. — 2005. — Vol. 19. —
P. 1612-1623.

83. Ross A.J., May-Simera H., Eichers E.R. et al. Disruption of
bardet-biedl syndrome ciliary proteins perturbs planar cell polarity in
vertebrates // Nat. Genet. - 2005. - Vol. 37. - P. 1135-1140.

84. Ruben R.J. Development of the inner ear of the mouse: ra-
dioautographic study of terminal mitoses // Acta Otolaryngol. Suppl.

- 1967. - Vol. 220. - P. 1-44.

85. Sage C., Huang M., Vollrath M.A. et al. Essential role of re-
tinoblastoma protein in mammalian hair cell development and hea-
ring // PNAS. - 2006. - Vol. 103(19). - P. 7345-7735.

86. Sanchez-Calderon H., Rodriguez-de la Rosa L., Milo M. et
al. RNA Microarray Analysis in Prenatal Mouse Cochlea Reveals
Novel IGF-I Target Genes: Implication of MEF2 and FOXM1
Transcription Factors // PLoS ONE. - 2010. — Vol. 5(1). -
P. e8699.

87. Schneider L., Clement C.A., Teilmann S.C. et al. Pdgfr alp-
ha/alpha signaling is regulated through the primary cilium in fibrob-
lasts // Curr. Biol. - 2005. - Vol. 15. - P. 1861-1866.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

88. Simon МЛ. Planar cell polarity in the Drosophila eye is di-
rected by graded four-jointed and dachsous expression // Develop-
ment. - 2004. - Vol. 131. - P. 6175-6184.

89. Shim K., Minowada G., Colirig D.E., Martin G.R. Sprou-
ty2, a mouse deafness gene, Regulates cell fate decisuion in auditory
sensory epitelium by antogonizing FGF siganalling // Dev. Cell. —

2005. — Vol. 8. - P. 553—564.

90. Spicer S.S., Schulte B.A. Differentiation of inner ear fibrocy-
tes according to their ion transport related activity // Hear. Res. —
1991. - Vol. 56. - P. 53-64.

91. Strutt H., Price, M.A., Strutt D. Planar polarity is positively-
regulated by casein kinase iepsilon in Drosophila // Curr. Biol. —

2006. - Vol. 16. - P. 1329-1336.

92. Tree D.R., Ma D., Axelrod J.D. A three-tiered mechanism
for regulation of planar cell polarity // Semin. Cell Dev. Biol. —
2002. - Vol. 13. - P. 217-224.

93. Trowe M.O., Maier H., Schweizer M., Kispert A. Deafness
in mice lacking the T-box transcription factor Tbxl8 in otic fibrocy-
tes // Development. - 2008. - Vol. 135. - P. 1725-1734.

94. Wang Y., Guo N., Nathans J. The role of Frizzled3 and Friz-
zled6 in neural tube closure and in the planar polarity of inner-ear sen-
sory hair cells // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 2147-2156.

95. Wang J., Mark S., Zhang X. et al. Regulation of polarized
extension and planar cell polarity in the cochlea by the vertebrate
PCP pathway // Nat. Genet. - 2005. - Vol. 37. - P. 980-985.

96. Wang Y., Chang Q., Tang W. et al. Targeted connexin26 ablati-
on arrests postnatal development of the organ of Corti // Biochem, Bi-
ophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 385(1). - P. 133-137.

97. Woods C., Montcouquiol M., Kelley M.W. Mathl regulates
development of the sensory epithelium in the mammalian cochlea //
Nature Neurosci. - 2004. - Vol. 7. - P. 1310-1318.

98. Wu D.K., Oh S.H. Sensory organ generation in the chick in-
ner ear // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 6454-6462.

99. Wu D., Nunes F., Choo D. Axial specification for sensory
organs versus non-sensory structures of the chicken inner ear // De-
velopment. - 1998. - Vol. 125. - P. 11-20.

100. Xiang M., Gao W.Q., Hasson Т., Shin J.J. Requirement for
Brn-3c in maturation and survival, but not in fate determination of
inner ear hair cells // Development. — 1998. — Vol. 125. —
P. 3935-3946.

101. Xu H., Viola A., Zhang Z. et al. Tbxl regulates population,
proliferation and cell fate determination of otic epithelial cells //
Dev. Biol. - 2007. - Vol. 302. - P. 670-682.

102. Yamamoto S., Nishimura O., Misaki K. et al. Cthrel selec-
tively activates the planar cell polarity pathway of Wnt signaling by
stabilizing the Wnt-receptor complex // Dev. Cell. — 2008. —
Vol. 15. - P. 23-36.

103. Yamamoto N., Okano Т., Ma X. et al. Myosin II regulates
extension, growth and patterning in the mammalian cochlear duct //
Development. - 2009. - Vol. 136(12). - P. 1977-1986.

104. Yang S.M., Zhao-hui H., Guan Y. et al. Chondrocyte-Spe-
cific Smad4 Gene Conditional Knockout Results in Hearing Loss
and Inner Ear Malformation in Mice // Dev. Dyn. — 2009. —
Vol. 238. - P. 1897-1908.

105. Zhao X., Yang H„ Yamoah E.N., Lundberg Y.W. Gene
targeting reveals the role of 0c90 as the essential organizer of the
otoconial organic matrix // Dev. Biol. — 2007. — Vol. 304. —
P. 508-524.

106. Zou D., Erickson C., Kim E.-H. et al. Eyel gene dosage
critically affects the development of sensory epithelia in the mamma-
lian inner ear // Human Mol. Genet. — 2008. — Vol. 17(21). -
P. 3340-3356.