НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Нейросенсорная тугоухость.
Генетические нарушения разных компонентов улитки

Мглинец В.А.

Учреждение Российской академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН

Россия, 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1. E-mail: mglinetz@med-gen.ru

Анализируется генетическая обусловленность разных форм синдромальной и несиндромальной потери слуха у человека
и модельных животных. Рассматриваются генетические нарушения отдельных звеньев цепи развития и функционирования
органа слуха. Мутации этих генов вызывают как синдромальную, так и несиндромальную тугоухость, как рецессивные, так и
доминантные формы. Выделяются группы генов, регулирующих внеклеточный матрикс, гомеостаз ионов и морфогенез раз-
ных типов клеток, важных для слухового восприятия, а также гены слуховых нейропатий.

Ключевые слова; наследственные нарушения слуха, несиндромальная тугоухость, синдромальная тугоухость, гены, мутации

Введение

В предыдущей работе [1] мы рассмотрели основные
процессы, участвующие в формировании кортиева органа,
нарушение каждого из них может приводить к нарушению
слуха. Известно, что один из 2000 детей рождается с туго-
ухостью или приобретает её позднее в результате генети-
ческих дефектов. Описаны многочисленные генетические
локусы, связанные с нарушением слуха у человека.
В сводке OMIM (http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) опи-
сано более 400 форм нейросенсорной глухоты. 70% случа-
ев наследственной потери слуха у людей являются изоли-
рованными или ассоциированными только с вестибуляр-
ной дисфункцией. Однако синдромальная наследственная
потеря слуха может сопровождаться другими аномалиями.
Разные мутации в одном и том же гене могут приводить
как к синдромальной, так и несиндромальной тугоухости,
время начала потери слуха также может быть разным. По-
мимо генов, кодирующих белки, с наследственной глухо-
той могут быть сцеплены гены для тРНК или рРНК, ми-
тохондриальные гены [130]. Мутации более чем 172 раз-
личных генов были описаны как ответственные за нару-
шения морфологии или функции внутреннего уха у мы-
шей (см. http: // www.jax.org/hmr/master_table.html). Лишь
44 из них соответствуют наследственной потере слуха у
людей [45]. Все локусы, связанные с потерей слуха, обо-
значены как DFN (DeaFNess), число указывает на хроно-
логическую последовательность идентификации локуса.
DFNA означает аутосомно-доминантные локусы, DFNB
— аутосомно-рецессивные локусы и DFN — Х-сцеплен-
ные локусы.

Нарушения развития слуховых плакод, пузырька и бокала

Нарушения во многих «ранних» генах, экспрессиру-
ющихся в слуховой плакоде позвоночных, могут приво-
дить к неспособности формировать внутреннее ухо и
потере слуха [100], например у двойных нокаутов по ге-
нам FGF3/FGF10 или FGF3/FGF8 [78, 142]. Мутации ге-
нов, дифференциально экспрессирующихся в разных
частях слухового пузырька и бокала, могут серьёзно на-
рушать развитие целых регионов внутреннего уха у мо-
дельных животных [5, 19, 100]. Например, мутации ге-



нов, важных для развития вестибулярных структур, та-
ких, как Distal-less homeobox Dbc3, Dlx5, Dbc6 и gastrulation
brain homeo box 2 Gbx2, или генов, важных для формиро-
вания улитки, таких, как Lfng, SRY-relatedhigh-mobili-
ty-group (HMG)-box(Sox)2, Delta J и Six], могут приводить
к отсутствию соответственно или вестибулярного, или
слухового аппарата.

Взаимодействие между генами Wnts, экспрессирую-
щимися в дорсальной части нервной трубки, и Shh из
вентральной части нервной трубки и хорды также важ-
ны для регионализации слухового пузырька. Соответст-
венно у эмбрионов, нокаутных по гену Shh, наблюдает-
ся полное отсутствие канала улитки [20]. Другие нару-
шения связи между нервной трубкой и внутренним ухом
также приводили к аномальному морфогенезу улитки и
глухоте [86].

Нарушения развития периотической мезенхимы

Передача сигналов белком Bone morphogenetic prote-
in (BMP) играет ключевую роль в процессах хондрогене-
за и оссификации [146]. При хондроцитспецифической
делеции гена Smad4Co''Co, медиатора передачи сигналов
белков трансформирующего фактора роста р
(TGF-3)/BMP, наблюдается тяжёлая нейросенсорная
потеря слуха [146]. Эктопическая экспрессия постоянно
активного рецептора BMP 1В типа (Bmp type 1В) инду-
цирует избыточный рост хряща, тогда как его доминант-
но-негативная форма вызывает потерю хряща в отече-
ской капсуле и тугоухость [25]. Ингибирование образо-
вания хряща происходит также в ответ на воздействие
Noggin, секретируемого ингибитора Bmp [88]. Проде-
монстрирована роль ВМР2а в формировании слуховой

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

капсулы слуховой улитки и в возникновении наруше-
ний слуха [44].

Дефицит передачи сигналов FGF из мезенхимы, на-
блюдаемый при мутации Smad5, приводит к апоптозу
волосковых клеток, вызывая у людей в старческом воз-
расте снижение слуха [147], как и мутации гена рецепто-
ра FGF, Fgfr4 [54]. Ген Eyes absent homolog 1 (Eyal), кото-
рый также экспрессируется в мезенхиме, окружающей
канал улитки и вестибулярный аппарат, и необходим
для собственно дифференцировки этих типов мезен-
химных клеток в хрящевые, влияет на образование сен-
сорного эпителия [63]. Наблюдающиеся при синдроме
Стиклера нарушения коллагенов Col2al, Colllal и
Coll 1а2 являются важными компонентами не только
текториальной мембраны, но и хрящей улитки.

Мутации гена POU domain, class 3, transcription factor 4
(Pou3f4) вызывают нарушения дифференцировки отече-
ских фиброцитов, составляющих наружный слой сосу-
дистой полоски [21]. Для дифференцировки фиброци-
тов необходим Т-box транскрипционный фактор
(ТЬх18), участвующий и в формировании базальных
клеток сосудистой полоски [126]. Ген otospiralin, кодиру-
ющий белок внеклеточного матрикса, также экспресси-
руется в боковой стенке улитки и играет важную роль в
развитии фиброцитов [35]. Эти клетки важны для воз-
вращения ионов калия из перилимфы в эндолимфу. На-
рушения этого процесса ведут к нарушению слуха.

Нарушения развития слухового эпителия

Нарушения пролиферации слухового эпителия

За рост и формирование паттерна канала улитки от-
вечают два противоположно направленных морфогене-
тических градиента транскрипционных факторов Shh и
Glioblastoma (Gli) [109]. Мутации транскрипционного
фактора GLI3, нижестоящего эффектора передачи сиг-
налов Hedgehog, вызывают у людей синдром Паллисте-
ра—Холла (PHS) [64], сопровождаемый потерей слуха
[38]. Мыши с делецией Gli3 имеют характерные для PHS
укорочение улитки и потерю слуха. Передача сигналов
FGF, обеспечиваемая с помощью рецептора FGFR1,
также играет важную роль в определении размера слухо-
вой улитки и пула предшественников нейросенсорных
клеток [106].

В вытягивании, ориентации и закручивании канала
улитки вследствие дифференциальной пролиферации
могут играть критическую роль гены paired box (Pax)2 и
orthodenticle homeobox 1 (Otx)l. У Рах2-нулевых эмбрио-
нов наблюдается глухота, связанная с синдромом коло-
бомы слухового нерва и болезни почек [23].

У мышей просенсорные клетки, начиная со стадии
Е13, экспрессируют ген Cyclin-dependent kinase inhibitor
IB (CDKN1B), известный и как p27(Kipl), отвечающий
за прекращение митозов [26]. Делеция этого гена при-
водит к избыточной пролиферации клеток улитки и на-
рушению её функции. Ретинобластомный белок pRb



также необходим для выхода из клеточного цикла пред-
шественников волосковых клеток млекопитающих, му-
тации в гене этого белка ведут к нарушению их диффе-
ренцировки и последующей дегенерации [114]. У взрос-
лых pRb"/" мышей обнаруживается выраженная потеря
слуха.

Мутации, нарушающие выделение просенсорного региона

Мутации, нарушающие детерминацию просенсорно-
го региона в улитке, могут проявляться наличием экто-
пических участков или изменением размера этого реги-
она. У мышей в результате делеции Gli3 не только нару-
шается пролиферация слухового эпителия, но и наблю-
даются расширение границ просенсорных регионов и
появление эктопических сенсорных участков в органе
Колликера [38]. Клетки расположенного под органом
Колликера спирального ганглия (SG), экспрессирую-
щие Shh, могут служить источником сигнала, ограничи-
вающего область выбора судьбы просенсорных клеток.
Кроме того, этот процесс зависит, по-видимому, также
от передачи сигналов Notch [38]: потеря эндогенно экс-
прессирующихся Notch-ингибиторов может вызывать
образование эктопических волосковых клеток. Так, у
мышей с мутациями в гене hairy and enhancer of split 5
(Hes5) — ген-эффектор для Notch — в органе Колликера
обнаруживаются разрозненные эктопические волоско-
вые клетки [151]. Конституитивно активный внутрикле-
точный домен Notchl, (N1CD) также вызывает эктопи-
ческую экспрессию просенсорных маркёров в эмбрио-
нальной улитке мыши [33] и кур [34]. Эктопическая экс-
прессия гена mouse homologue atonal (Mathl) также спо-
собна индуцировать образование волосковых клеток да-
же вне сенсорного домена [141, 150].

С другой стороны, ингибирование передачи сигна-
лов Notch снижает количество волосковых и поддер-
живающих клеток [52]. Две мутации гена Jagl — лиган-
да Notch — slalom и headturner — вызывают у мышей
уменьшение количества или полное отсутствие воло-
сковых и поддерживающих клеток [72]. У человека му-
тации в гене JAG1 ассоциированы с синдромом Алад-
жилля, при котором иногда отмечается нарушение слу-
ха [81]. В предопределении просенсорного домена уча-
ствует и медиатор передачи сигналов Notch, Hesl [85].
У мышей известна мутация Fgf20, приводящая на ста-
дии эмбрионального развития к сильному уменьшению
количества волосковых и поддерживающих клеток, ко-
торое наблюдается также и в случае делеции Fgfrl.
Транскрипционный фактор SOX2 является ещё одним
маркёром просенсорного домена, хотя область его экс-
прессии и не перекрывается полностью зоной экспрес-
сии JAG1. Мыши с мутациями в регуляторных регио-
нах гена Sox2 обнаруживают потерю как волосковых,
так и поддерживающих клеток [71]. У людей с мутация-
ми в гене SOX2 нейросенсорная потеря слуха сопро-
вождается и другими дефектами [49, 66].

4

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №8

Мутации генов Sal-like 1 (SALLl) и Eyes absent homo-
log 1 (EYA1), кодирующие соответствующие транскрип-
ционные факторы, обусловливают синдромы Та-
унс—Брока и бранхио-ото-ренальный (BOR) [2, 74]. Ген
Eyal помимо мезенхимы экспрессируется и в клетках
слухового эпителия мыши [29, 42]. При исследованиях
внутреннего уха у пациентов с синдромом BOR обнару-
жено, что улитка и полукружные каналы у них недораз-
виты или отсутствуют вовсе [2]. Установлено, что в сен-
сорных предшественниках белки Eyal и Sox2 взаимо-
действуют и что у мутантов Eyal снижается также эксп-
рессия просенсорных маркёров Втр4 и Lunatic Fringe
(Lfng) [152].

Нарушение спецификации типов клеток сенсорного домена

После выделения и детерминации всего просенсор-
ного домена клетки этого домена должны стать либо во-
лосковыми, либо поддерживающими. Ряд упомянутых
генов участвует в спецификации типов клеток сенсор-
ного региона. Ген Eyal первоначально экспрессируется
в клетках-предшественниках всех шести сенсорных ре-
гионов, а позднее его экспрессия ограничивается специ-
фицирующимися волосковыми клетками, тогда как экс-
прессия гена Sox2 ограничивается поддерживающими
клетками [33, 152]. В формирующихся будущих наруж-
ных волосковых клетках (НВК) подавляется экспрессия
гена Prospero homeobox protein 1 (PROX1'), тогда как в
столбчатых и поддерживающих дейтеровских клетках
она продолжается [14, 73].

Сходным образом экспрессия Fgf20 ограничивается
поддерживающими клетками, гензеновскими клетками
и внутренними фалангеальными клетками и исчезает
из волосковых клеток. Мыши Fgf20~/~ и Fgf9~/-, Fgf20-/~
обнаруживают полную потерю слуха. FGF9 и FGF20,
скорее всего, являются эндогенными лигандами для
рецептора FGFR1 в развивающейся улитке [53]. Поми-
мо FGFR1 в спецификации клеток сенсорного эпите-
лия участвуют также гены рецепторов FGFR2 и 3. Про-
демонстрировано, что нарушение Fgfr2 гена в миелини-
зирующихся глиальных клетках спирального ганглия
[135] служит причиной тугоухости. Ген Fgfr3 экспрес-
сируется в субнаборе клеток сенсорного домена, спе-
цифицирующихся в НВК, столбчатые клетки и клетки
Дейтерса [54].

Выбор между волосковыми и поддерживающими
клетками обеспечивается также путём передачи сигна-
лов Notch в процессе латерального ингибирования [39].
Рецептор Notch 1 широко экспрессируется в эпителии
всего канала улитки, тогда как лиганды Jagged2 (Jag2),
Delta-like (Dll)l и D113 обнаруживаются только в разви-
вающихся волосковых клетках [50, 79]. Некоторые ге-
ны-мишени для Notch, включая Hesl, Hes5, Hairy/en-
hancer-of-split related with YRPW motif (Hey) 1, Hey 2 и hai-
ry/enhancer-of-split related with YRPW motif-like (Heyl) (или
Hesr3), экспрессируются в поддерживающих клетках
[36, 52, 80, 85, 95, 150, 151]. Делеция любого из этих ге-



нов ведёт к разной степени избыточной продукции во-
лосковых клеток вследствие уменьшения количества
поддерживающих клеток. Если элиминируется передача
сигналов Notch, то практически все просенсорные клет-
ки улитки будут развиваться как волосковые.

Мутации, затрагивающие
дифференцировку волосковых клеток

Активность гена Atohl (Atonal homolog 1) предшествует
активности генов Dill и Jag2, а делеция Atohl ведёт к пол-
ному отсутствию волосковых клеток и к глухоте [80, 141,
1-50]. Ген Hes5, эффектор Notch, как полагают, является
транскрипционным репрессором гена Atohl в поддержи-
вающих клетках. Ингибирование передачи сигналов FGF
вызывает подавление экспрессии Atohl и последующую
потерю волосковых клеток, указывая тем самым, что бел-
ки FGF20 и FGFR1 являются позитивными регулятора-
ми Atohl в развивающейся улитке [53, 106]. Белки Shh
также вызывают супрессию Atoh 1 и последующую потерю
волосковых клеток у мышей и человека [38]. Под дейст-
вием Atohl в самом начале дифференцировки волоско-
вых клеток наблюдается подавление функции генов inhi-
bitors of differentiation (ld)l, Id2 и Id3, а усиленная экспрес-
сия Id3 подавляет дифференцировку волосковых клеток
[62]. Когда ген Atohl активируется в предшественниках
волосковых клеток, подавляются и другие просенсорные
маркёры: p27Kipl, Sox2 и Lfng [33, 67]. У человека некото-
рые мутации SOX2 в гетерозиготном состоянии коррели-
руют с синдромальной потерей слуха [49, 66]. У мышей
два мутантных аллеля гена Sox2 с нарушениями регуля-
торных элементов: Lcc (light coat and circling) и Ysb (yel-
low submarine), — вызывают тяжёлые нарушения слуха
(Ysb) или полную глухоту (Lcc). Интересно, что у гомози-
гот Lcc, не обнаруживающих экспрессии Sox2 во внут-
реннем ухе, не найдено и экспрессии гена Atohl, тогда
как у гомозигот Ysb, экспрессирующих Sox2, наблюдает-
ся экспрессия Atohl [71].

Транскрипционный фактор Pou4f3, известный ещё
как Brain (Brn)3.1 и ВгпЗс, необходим для поддержания
жизнеспособности и функциональности волосковых
клеток [143]. Этот ген экспрессируется во внутренних и
наружных волосковых клетках мышей [143, 144]. У че-
ловека мутация в гене POU4F3 сцеплена с прогрессив-
ной несиндромальной потерей слуха (DFNA15). Эта па-
тология развивается в возрасте между 18 и 30 годами
[129]. У мышей, гомозиготных по делеции Pou4f3, клет-
ки улитки неспособны дифференцироваться в зрелые
волосковые клетки. Мыши, нокаутные по Pou4f3 [143,
144], так же как и мутантные мыши ddl (dreidel), не эксп-
рессирующие функционального белка Pou4f3 [55], ха-
рактеризуются сходным вальсирующим фенотипом с
выраженной глухотой. Pou4f3-нокаутные мыши обнару-
живают прогрессирующую потерю волосковых клеток
внутреннего уха в улитке и преддверии, что ведёт к вто-
ричной дегенерации поддерживающих клеток, а также к
дегенерации нейронов спирального и вестибулярного

ISSN 2073-7998

5

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

ганглиев. В развивающемся внутреннем ухе нокаутных
по гену Pou4f3 мышей волосковые клетки проходили на-
чальную дифференцировку, но оказывались не способ-
ными сформировать зрелые стереоцилии, при этом не-
которые волосковые клетки располагались неправильно
в слое поддерживающих клеток и все или большинство
из них дегенерировали вследствие апоптоза во время
внутриутробного развития и впервые дни после рожде-
ния. Таким образом, ген Pou4f3 является критическим
для нормальной терминальной дифференцировки, миг-
рации и жизнеспособности волосковых клеток внутрен-
него уха [143, 144]. Предполагается, что гены транс-
крипционных факторов growth factor independent 1 (Gfil)
и LIM/homeobox protein 3 (Lhx3) служат мишенями для
Pou40. Обнаружено, что гомозиготные по мутации ddl
мыши экспрессируют в волосковых клетках улитки и
преддверия минимальные уровни мРНК гена Gfil и не
экспрессируют ген Lhx3 [56].

Ген ТМС1 (transmembrane cochlear-expressed gene 1)
обусловливает потерю слуха, связанную с локусом гена
DFNB7. Миссенс-мутации в гетерозиготном состоянии
в гене ТМС1 были описаны также в связи с аутосом-
но-доминантной, постречевой, быстро прогрессирую-
щей потерей слуха (DFNA36). У мутантных deafness (dn)
мышей выявлена делеция в 1,6 т.п.н., соответствующая
экзону 14 гена Tmcl и вызывающая рецессивно наследу-
емую глухоту. При анализе экспрессии гена ТМС1 выяв-
лено наличие транскриптов в улитке плодов человека, а
также наличие транскриптов во внутренних и наружных
слуховых волосковых клетках и в нейросенсорном эпи-
телии вестибулярного аппарата [103].

Мутации, нарушающие образование
и функционирование поддерживающих клеток

Поддерживающие клетки сначала экспрессируют
маркёры просенсорных клеток, такие, как JAG1 и
SOX2, но описан пример, когда эктопические поддер-
живающие клетки содержали Otogelin, маркёр поддер-
живающих клеток, не экспрессируемый просенсорны-
ми клетками [41, 141]. Предполагается, что волосковые
клетки обладают специфическими индуктивными ме-
ханизмами для понуждения окружающих клеток разви-
ваться как поддерживающие клетки (механизм лате-
рального ингибирования Notch). Передача сигналов
Fgf8, испускаемых развивающимися клетками ВВК,
также играет роль в индукции специфических типов
поддерживающих клеток [51, 60, 107]. Например, белок
FGF8, из ВВК, проникает в соседние клетки-предше-
ственники и активирует в них ген FGFR3, приводя к об-
разованию столбчатых (pillar) клеток. Усиление актив-
ности FGFR3 у мутантов Sprouty2 приводит к увеличе-
нию количества клеток, развивающихся как столбча-
тые [60, 117]. Этот выбор клеточной судьбы, возможно,
осуществляется посредством гена Неу2 [36], так как де-
леция Неу2 вместе с ингибированием передачи сигна-
лов Notch ведёт к потере столбчатых клеток. Напротив,



ограничение передачи Fgf8 с помощью гена Sprouty2 су-
щественно для дифференцировки в поддерживающие
дейтеровские клетки и для удержания их от превраще-
ния в столбчатые клетки [117].

Мутации, затрагивающие внеклеточный матрикс

Крепость и упругость полоски соединительной тка-
ни, базилярной мембраны, на которой располагается
кортиев орган, обеспечивается в основном коллагенами.
Базилярная мембрана вибрирует в ответ на индуциро-
ванные звуками движения жидкости улитки. Когда в
определённой частотной позиции вдоль канала улитки
возникают пассивные резонансные вибрации базиляр-
ной мембраны, индуцируемые соответствующими чис-
тыми тонами, НВК локально активируются и усиливают
эти колебания. ВВК реагируют на них и активируют аф-
ферентные нейроны [58]. При вибрациях базилярной
мембраны кончики механосенсорных пучков стереоци-
лий волосковых клеток контактируют с лежащей поверх
текториальной мембраной. Коллагены типов II, IX и XI
составляют радиальные фибриллы, тогда как два гли-
копротеина, а- и (3-текторины (кодируемые генами Тес-
ta и Tectb), являются основными компонентами матрик-
са текториальной мембраны.

С наследственным нарушением слуха у человека
сцеплены дефекты семи коллагеновых белков: COL2A1,
COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL9A1, COL11A1 и
COL11A2 [130]. Однако у мышей только пять из них
сцеплены с глухотой. У человека мутации в гене
COL11A2 сцеплены с аутосомно-доминантной несинд-
ромальной глухотой (локус DFNA13), а также с синдро-
мом Стиклера. Другие гены коллагеновых белков сцеп-
лены с синдромальной потерей слуха, в основном с син-
дромами Стиклера (COL2A1, COL9A1 и COL11A1) и
Альпорта (COL4A3-5).

Приблизительно 80% случаев синдрома Альпорта
наследуются сцепленно с Х-хромосомой, 15% случаев
являются аутосомно-рецессивными и около 5% — ауто-
сомно-доминантными. Потеря слуха при Х-сцепленном
синдроме Альпорта никогда не бывает врождённой, она
может предшествовать возникновению почечных симп-
томов. Эта болезнь возникает в результате мутаций по-
тери функции в гене COL4A5, кодирующем цепь
а5-коллагена IV типа. Альфа-цепи (аЗ, -4 и -5) коллаге-
на IV типа обнаруживаются в базилярной мембране, в
частях спиральной лигаменты и сосудистой полоске
(stria vascularis) канала улитки. Существуют 2 варианта
синдрома Альпорта, вызываемые сходными генетиче-
скими нарушениями в гене COL4A5. Синдром Альпорта
с диффузным лейомиоматозом пищевода и трахеоброн-
хиального древа возникает в результате крупных деле-
ций, распространяющихся на соседние 5' концы генов
COL4A5 и COL4A6 [104]. Другой вариант синдрома Аль-
порта в сочетании с умственной отсталостью, гипопла-
зией срединной части лица и эллиптоцитозом возникает

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №8

из-за микроделеции, включающей целиком ген COL4A5
и выходящей за пределы его 3' конца. Нейросенсорная
тугоухость при синдроме Альпорта может быть резуль-
татом нарушений в кохлеарной микромеханике и/или
дисфункции спиральной лигаменты. У мышей был осу-
ществлён нокаут гена Со14аЗ [31], вследствие чего, как и
при дефекте этого гена у человека, были обнаружены
дефекты базилярной мембраны [31, 32].

Синдром Стиклера помимо прогрессивной нейро-
сенсорной наследственной потери слуха включает деге-
неративные изменения в различных суставах с аномаль-
ным развитием эпифизов, аномалиями позвонков, ос-
теоартритами и иногда также с дисплазией лица и рас-
щеплением нёба. Коллагены Col2al, Colllal и Coll 1а2,
мутантные при синдроме Стиклера, являются важными
компонентами не только текториальной мембраны
улитки, но и хрящевого каркаса улитки.

Ген COL2A1, как было установлено, участвует в воз-
никновении нейросенсорной глухоты, сопровождаю-
щей несколько сходных наследственных синдромов у
людей: Стиклера, врождённую спондилоэпифизарную
дисплазию и хондродисплазию. При диспропорциона-
льной микромелии (Dmm) у мышей с мутантным геном
Со12а1 обнаруживается делеция трех нуклеотидов в об-
ласти, кодирующей глобулярный домен пропептида С
коллагена Со12а1. Это приводит к замещению амино-
кислот лизина (Lys) и триптофана (Thr) на одну амино-
кислоту аспарагин (Asn) [102]. В результате этого мыши
Dmm экспрессируют пониженные уровни коллагена II
и страдают от дефектов хрящей, которые затрагивают
также и развитие внутреннего уха [13]. Наблюдалось
развитие уродливого внутреннего уха с объёмистой хря-
щевой капсулой и отсутствием или уменьшением пери-
лимфатических пространств.

Миссенс-мутация в гене Со12а1 мыши (R1417C) при-
водила к развитию фенотипа, сходного с таковым при
врождённой спондилоэпифизарной дисплазии человека
[37]. Ослабление слуха происходило из-за формирова-
ния уродливой отической капсулы. По-видимому, сла-
бые хрящи отической капсулы не могут противостоять
механическому давлению со стороны развивающегося
мозга и лица и расплющиваются [90].

Мыши, нокаутные по гену Со19а1 [6], обнаруживают
прогрессивную потерю слуха в основном из-за нарушений
организации коллагеновых фибрилл в текториальной мем-
бране, не содержащей ни коллагенов IX, ни коллагенов II
[6, 120]. У человека мутация в гене COL9A1 сцеплена с
аугосомно-рецессивным синдромом Стиклера [130].

Локус в хромосомном интервале 6р21.3 (DFNB53) че-
ловека, сцепленный с несиндромальной доречевой пол-
ной потерей слуха, содержит ген COL11A2, ассоциирован-
ный также с DFNA13 — доминантной, несиндромальной
глухотой. Описано несколько мутаций в гене COL11A2,
включая рецессивные мутации при отоспондиломегаэпи-
физарной дисплазии (otospondylomegaepiphyseal dysplasia,
OSMED), доминантные мутации, ответственные за более



лёгкий тип синдрома Стиклера III типа без глазных ано-
малий [133] и точковые миссенс-мутации, ответственные
за несиндромальную потерю слуха [94].

Гомозиготы по мутации Colllal у мышей имели
тяжёлые нарушения слуха [28]. У людей, гетерозиготных
по мутации в гене COL11A1 (G97V), также проявлялась
синдромальная потеря слуха, сцепленная с аутосомно до-
минантным синдромом Стиклера [108], а мутация донор-
ного сайта сплайсинга была сцеплена со сходным ауто-
сомно-доминантным синдромом Маршалла [48]. В ре-
зультате делеции одного нуклеотида в гене Colllal гомо-
зиготные мыши cho имеют расщепление нёба и погибают
вскоре после рождения из-за летальной хондродиспла-
зии. Единственной морфологической аномалией, наблю-
даемой во внутреннем ухе, является более крупная и ме-
нее компактная текториальная мембрана с дезорганизо-
ванными коллагеновыми фибриллами [84].

В области хромосомы 1 Iq23-q25 выявлена мутация,
вызывающая развитие глухоты DFNB21, мутация сайта
сплайсинга в интроне 9 гена ТЕСТА (alpha tectorin), от-
ветственного также за возникновение глухоты
DFNA8/DFNA12. Эти миссенс-мутации, по-видимому,
нарушают структуры текториальной мембраны [103].
Единственным дефектом у гомозиготных мышей, не эк-
спрессировавших а-текторин, была аномалия тектори-
альной мембраны, лишённой всего неколлагенового
матрикса. Другая миссенс-мутация в гене Tecta [82]
идентична мутации Y1870C, обнаруженной у людей с
нарушениями слуха [131]. Гомозиготные мыши Тес-
!аyIS70C/Y1S70C имели обособленную текториальную мем-
брану, лишённую текторинов. Хотя у гетерозигот взаи-
модействия между текториальной мембраной и НВК
выглядят нормальными, чувствительность к слуховым
сигналам снижена из-за повышения порога активации
нервных окончаний и нарушения частотных характери-
стик движений ВВК и ретикулярной пластинки. Это
указывает на то, что обычно текториальная мембрана
приводит вибрации базилярной мембраны в опре-
делённый порядок таким образом, чтобы оптимально
стимулировать ВВК [82, 99].

В отличие от мутации в гене ТЕСТА, сцепленной у
человека с несиндромальной потерей слуха [96, 131],
генная мутация ТЕСЕВ topt не приводила к нарушению
слуха у людей. У нокаутных по гену Р-текторина мышей
был нарушен матрикс текториальной мембраны и внут-
реннее ухо оказалось менее чувствительным только к
низкочастотным тонам [113].

Ген мыши otoancorin предположительно кодирует за-
креплённый в мембране белок. Предполагается, что бе-
лок otoancorin может действовать как адгезивная молеку-
ла на апикальной поверхности клеток и, как полагают,
обеспечивает прикрепление текториальной мембраны в
улитке. Соответствующий ген человека, ОТО А, картиру-
ется в 16р12.2, обнаружено его сцепление с хромосомным
интервалом 16pl3.1-qll.2 (DFNB22). Мутации в гене
ОТОА не являются частой причиной глухоты [103].

ISSN 2073-7998

7

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Мутации, затрагивающие развитие меланоцитов

Сосудистая полоска внутреннего уха состоит из трёх
первичных типов клеток: маргинальных, базальных и ме-
ланоцитоподобных промежуточных. Маргинальные
клетки имеют эпителиальное происхождение и контак-
тируют с эндолимфой. Базальные клетки мезенхимного
происхождения образуют непрерывный слой, выстилаю-
щий спиральную лигаменту. Промежуточные же клетки,
происходящие, по-видимому, из нервного гребня, рас-
средоточены между базальными и маргинальными клет-
ками. Мутантные мыши, у которых отсутствуют мелано-
циты, обладают чрезвычайно низким внутриулитковым
потенциалом в сравнении с нормальными мышами [119].
Неудивительно, что мутации генов, контролирующие
развитие меланоцитов, могут вызывать глухоту. У паци-
ентов с синдромом Варденбурга (WS) нарушено развитие
меланоцитов, приводящее к гипопигментации и наруше-
нию слуха. В зависимости от дополнительных симптомов
этот синдром подразделяется на 4 типа: WS1 ассоциирует
с дистопией (dystopia canthorum); WS3 с дистопией и ано-
малиями конечностей, a WS2 без дистопии; WS4 ассоци-
ирует с наличием мегаколона и может вызываться мута-
циями рецептора эндотелина-В или его лиганда эндоте-
лина-3. У мышей найдены мутации этих генов: piebaldlet-
hal и lethal spotting соответственно [8]. Известно, что мута-
ции в гене SOXlO/SoxlO также вызывают синдром WS4 и
доминантный мегаколон dom (dominant megacolon) у чело-
века и мыши [105, 118]. Мыши с мутациями в гене SoxlO
и люди с мутациями в гене SOXIO имеют гипопигмента-
цию и аганглиоз кишечника. У людей, кроме того, обна-
руживается глухота, а у мышей вальсирующий фенотип,
указывающие на дефекты внутреннего уха. Ген SoxlO эк-
спрессируется в областях дорсальной части нервной
трубки, из которой происходят и мигрируют клетки нер-
вного гребня [118].

Известно, что синдромы WS1 и WS3 вызываются му-
тациями paired box 3 (РАХЗ) [57]. Ген РахЗ также эксп-
рессируется в дорсальной части нервной трубки, из ко-
торой мигрируют клетки нервного гребня. В культуре
клеток ген SoxlO усиливает транскрипционную актив-
ность гена РахЗ.

Синдром WS2 человека обусловливается мутациями
гена транскрипционного фактора MITF (microphthal-
mia-associated transcription factor) [122]. У мышей, гомози-
готных по нулевому аллелю Mitf, в сосудистой полоске
отсутствуют меланоциты, экспрессирующие белок Туго-
sinase-relatedprotein-2 (Tyrp2) [101]. Показано, что РАХЗ
может трансактивировать промотор MITF in vitro.

Мутации, затрагивающие гомеостаз эндолимфы

Верхушки волосковых клеток обращены в эндолим-
фу, имеющую высокий уровень К+ и низкий — ионов
Na+, а их базолатеральная поверхность находится в пери-
лимфе, в жидкости с высоким содержанием ионов Na+ и
низким К+. Для слухового восприятия является важным
осуществление циркуляции катионов калия из перилим-



фы в эндолимфу и поддержание уникального ионного
состава эндолимфы. При слуховой стимуляции ионы К+
через основания волосковых клеток поступают в пери-
лимфу. В эндолимфу они транспортируются по одному
из двух путей (рисунок на с.9). Первый: от внутренних
волосковых клеток К+ отводится соседними поддержива-
ющими клетками медиально в интердентальные клетки,
а из них в эндолимфу; второй — из наружных волосковых
клеток К+ отводится через клетки Дейтерса, Гензена,
Клаудиуса и клетки наружной бороздки, затем через
фиброциты в сосудистой полоске в эндолимфу.

Мутации коннексинов

Щелевые соединения обеспечивают быстрый транс-
порт разнообразных ионов и малых молекул. Щелевые
соединения состоят из двух плотно соединенных внут-
римембранных частиц (коннексонов), которые состоят
из шести белков — коннексинов. В улитке существуют
две самостоятельные сети щелевых соединений: между
клетками соединительной ткани и между несенсорными
поддерживающими эпителиальными клетками. Воло-
сковые клетки внутреннего уха не содержат щелевых со-
единений. Превалирующей изоформой коннексина в
поддерживающих клетках улитки является коннексин
Сх26 [4,23,103]. В геноме человека гены коннексинов
Gap Junction Protein (GJB)2 и GJB6 располагаются в од-
ном и том же хромосомном локусе, связанном с глухо-
той (DFNB1, 13qll-12). Наиболее частым источником
глухоты у людей (30—50% случаев доречевой наследст-
венной несиндромальной потери слуха) являются мале-
нькие делеции в гене GJB2. Так, делеции 30delG или
35delG в хромосоме 13 ответственны за 10% всех потерь
слуха у детей [15].Эти делеции приводят к сдвигу рамки
считывания и образованию преждевременного стоп-ко-
дона. Частота носительства мутации 35delG составляет
3,5—4,0%. Это значит, что частота гомозигот по этой
мутации должна быть 1 на 2500 новорожденных [103].
Другие делеции в гене GJB2 также встречаются с высо-
кими частотами. В целом описано около 90 различных
мутаций в гене GJB2 в связи с рецессивной несиндро-
мальной потерей слуха [7]. И лишь немногие случаи до-
минантно наследуемой синдромальной потери слуха
обусловлены мутациями гена GJB2, например при синд-
роме Vohwinkel и синдроме эктодермальной дисплазии с
кератитом, ихтиозом и глухотой.

У мышей была получена мутация Cx26R75W [77], от-
ветственная за аутосомно-доминантную синдромаль-
ную потерю слуха. У гетерозигот Cx26R75W только после
начала восприятия звуков на стадии Р15—Р16 эпители-
альные клетки начинали гибнуть. Первыми поврежда-
лись соседние с ВВК поддерживающие клетки. После
этого начинали гибнуть НВК и поддерживающие их
клетки. При этом канал улитки спадался [134]. Причи-
ной апоптоза клеток в кортиевом органе в присутствие
мутации Сх26 является нарушение транспорта К+ под-
держивающими клетками.

8

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №8

Ген GJB6, кодирующий СхЗО, расположен рядом с
геном GJB6, и его делеции распространяются от 5' кон-
ца гена GJB6 в направлении гена GJB2. Возможно, что
большие делеции GJB6 захватывают также контрольные
последовательности гена GJB2 и в результате могут вы-
зывать глухоту [7]. Однако гомозиготные мыши с деле-
цией Gjb6 и в отсутствие мутации гена Gjb2 были лише-
ны эндокохлеарного потенциала и обнаруживали деге-
нерацию сенсорного эпителия. Известна только одна
доминантная мутация GJB6, ассоциированная с несинд-
ромальной глухотой, обнаруженная у небольшого коли-
чества пациентов. Некоторые миссенс-мутации GJB6
вызывают врождённые аутосомно-доминантные нару-
шения кожи, которые иногда сопровождаются потерей
слуха [103]. Были получены и нокаутные по Gjb6 мо-
дельные мыши. Гомозиготные мыши были жизнеспо-
собны и плодовиты, но имели нарушения слуха и были
лишены эндокохлеарного потенциала [124].



Сх26 и СхЗО совместно образуют ансамбли в одних и
тех же щелевых соединениях [94], причём СхЗО не может
компенсировать отсутствие Сх26. Каждый из них обла-
дает определённой ионной избирательностью и харак-
терной чувствительностью к электрическому потенциа-
лу. Поэтому коннексоны из разных коннексинов обла-
дают разной проницаемостью и пропускной функцией
[22, 149]. Несмотря на то, что проницаемость для малых
ионов (подобных К+) одинакова в коннексонах разного
типа, доставка более крупных вторичных мессенд-
жер-молекул может быть отличной и может косвенно
влиять на приток К+ [10]. Так, крупные анионные моле-
кулы могут проходить только через гомотопические ка-
налы Сх26 в щелевых соединениях между гензеновски-
ми клетками. Поэтому избирательное нарушение про-
хождения Ins(l,4,5)P3 через гомотопические каналы
Сх26 может лежать в основе определённых типов рецес-
сивной наследственной глухоты [10]. При определённых





Поперечный разрез через улитку. Показана дифференциальная экспрессия некоторых генов в скобках в соответствующих местах канала улит-
ки. Гены коннексинов (GJB2w GJB3) не экспрессируюгся только в волосковых клетках и клетках спирального возвышения (sp). Калиевые кана-
лы Kcnq4 зкспрессируются только в наружных волосковых клетках (ОНС). Ионы К+, которые поступают во внутренние волосковые клетки (IHC)
возвращаются в эндолимфу по медиальному пути, через клетки внутренней борозды (IS) и фиброциты спирального лимба (slm) к интерденталь-
ным клеткам (IDC). Ионы К+ из наружных волосковых клеток (ОНС) возвращаются в эндолимфу, проходя через клетки Дейтерса (DC), Гензена
(НС), Клаудиса (СС) и клетки наружной борозды (os), затем они проходит через фиброциты спиральной лигаменты (SL) в сосудистую полоску,
состоящую из базальных клеток (BsC), промежуточных клеток (1С) и маргинальных клеток (МС). Остальные обозначения: ВС — пограничные
клетки; ВМ - базилярная мембрана; IDC- интердентальные клетки; IPC - внутренние фалангеапьные клетки; Li - spirallimbus; PC - столбчатые
(pillar) клетки; RM - рейснеровская мембрана; AG — слуховой ганглий; SL— спиральная лигамента; ТМ — текггориальная мембрана

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

условиях между дейтеровскими клетками, внутренними
пограничными клетками могут не образовываться гомо-
топические каналы Сх26, в результате чего имеющиеся
каналы не способны транспортировать крупные анионы
и возникает глухота [61]. Едва заметные различия между
гомомерными и гетеромерными коннексонами могут
влиять на скорость передачи сигналов Са2+ между клет-
ками. Именно они лежат в основе дифференциальной
чувствительности к звуковым сигналам НВК и ВВК при
нарушении гена gap junctional intercellular communication
(GJIC) [77, 124].

У пациентов с несиндромальной потерей слуха обна-
ружены мутации в гене gap junction protein, epsilon 1
(GJE1)/Cx29 [145]. В отличие от Сх26 и СхЗО, которые в
основном экспрессируются в поддерживающих клетках
и фиброцитах улитки, Сх29 экспрессируется в основном
в шванновских клетках спирального ганглия и на низ-
ких уровнях в сосудистой полоске [40, 121]. Получены
нокаутные по гену Gjel мыши. Одной группой авторов
не обнаружено никаких аномалий у мышей C57BL/6,
имевших дефицит Сх29 [40]. Другой группой была опи-
сана потеря слуха у мышей BALB/c, с сильной демиели-
низацией в строме нейронов спирального ганглия при
отсутствии повреждений в нейроэпителии внутреннего
уха [121].

Нейросенсорную глухоту обусловливают также мута-
ции в гене GJB3, кодирующем Сх31[70]. Ген GJB3 был
клонирован и картирован в хромосомном интервале
1р35-р33. Мутации гена GJB3 оказались ассоциирован-
ными с аутосомно-доминантной потерей слуха высоких
частот (DFNA2). Другие мутации в гене GJB3 были так-
же ответственны помимо нарушения слуха за развитие
аутосомно-доминатаной и рецессивной форм вариа-
бельной эритрокератодермии и периферической невро-
патии, наследуемой аутосомно-доминантно [103]. На
сегодняшний день ни один из известных DFNB-локусов
не был картирован в области 1р35-р33.

Мутации в гене Сх32 вызывают Х-сцепленную бо-
лезнь Шарко—Мари—Туе [16]. Мутации в гене GJA1,
кодирующем Сх43, не обнаружили связи с глухотой. Од-
нако мутации в псевдогене Сх43 на хромосоме 5 оказа-
лись сцеплены с глухотой [103].

Нарушения плотных соединений

Плотные соединения на апикальной поверхности
эпителиальных клеток служат в качестве основного
барьера против межклеточного переноса жидкости.
В улитке разделение перилимфы и эндолимфы обеспе-
чивается с помощью плотных соединений, запечатыва-
ющих пространства между клетками. Плотные соедине-
ния состоят, по крайней мере, из трех типов трансмемб-
ранных белков: окклюдинов (occludin), клоудинов (clau-
dins) и членов семейства молекул адгезивных соедине-
ний JAM (junction adhesion molecule).

Известно более 20 клоудинов [75]. Локус DFNB29
был картирован на хромосоме 21q22.1. Критический ин-



тервал содержит ген CLDN14. Глухота оказалась сцеп-
ленной с делецией одиночного нуклеотида в этом гене
или с рецессивными мутациями в гене CLDN14 у чело-
века [139]. Получены мыши с нулевой мутацией Cldnl4,
которые имели нормальный эндокохлеарный потенци-
ал, но, тем не менее, были глухими. Хотя плотные сое-
динения ретикулярной пластинки микроскопически
выглядели нормально, стереоцилии волосковых клеток
были потеряны или дезорганизованы, затем быстро на-
ступала дегенерацией волосковых клеток. НВК дегене-
рировали раньше ВВК. Было предположено, что отсут-
ствие клоудина 14 в плотных соединениях кортиевого
органа приводит к изменению ионной проницаемости
околоклеточного барьера ретикулярной пластинки, и в
результате продолжительного воздействие на базолате-
ральные мембраны наружных волосковых клеток избы-
точно высоких концентраций калия наступает гибель
волосковых клеток [11].

Ген, кодирующий рецептор клоудина 18, estrogen re-
lated receptor (Esrrb), контролирует развитие маргиналь-
ных клеток сосудистой полоски и продукцию эндолим-
фы. Мутации его у человека вызывают аутосомно-ре-
цессивное несиндромальное нарушение слуха
(DFNB35) [27, 30].

Нарушения калиевых каналов

Гены Kcnel, Kcnql и Kcnq4 кодируют белковые субъ-
единицы калиевых каналов, активируемых низким на-
пряжением. Эти каналы в основном и определяют про-
цесс реполяризации в возбуждённых клетках. Они от-
крываются в ответ на деполяризацию и облегчают изби-
рательный отток К+ через плазматическую мембрану
волосковых клеток. Каждый канал состоит из четырёх
а- и нескольких (3-субъединиц [136].

Маргинальные клетки сосудистой полоски и вести-
булярные тёмные клетки секретируют К+ в эндолимфу
только с помощью калиевых каналов, состоящих из
субъединиц Kcnql (alpha) и Kcnel, известной также как
Is К (beta) [91, 98]. Поэтому мутации в генах KCNE1 или
KCNQ1 у людей продуцируют неотличимые фенотипы
синдромальной потери слуха (синдром Джарвелла и
Линге—Нильсена) [7, 127].

Нокаутные по гену Kcnel мыши [24, 110, 132] характе-
ризуются классическим waltzer-подобным фенотипом с
тяжёлой потерей слуха и вестибулярными симптомами.
Маргинальные клетки сосудистой полоски и вестибуляр-
ные тёмные клетки оказываются неспособными секрети-
ровать ионы К+, это приводит к вторичной дегенерации
волосковых клеток и вследствие этого к коллапсу эндо-
лимфатического пространства. Сходным образом эндо-
лимфатическое пространство спадается у пациентов с
синдромом Джарвелла и Ланге—Нильсена [46]. У мышей
punk rocker обнаружена также спонтанная точковая мута-
ция гена Kcnel — Kcnelpkr. Гомозиготные мыши экспрес-
сируют сильно укороченный белок Kcnel, имея сходный
фенотип с таковым у нокаутных по Kcnel мышей [83].

10

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №8

Нокаутные Kcnql мыши обнаруживают также дефекты
кардиальной реполяризации [98].

Важность оттока К+ через базолатеральные части
мембраны волосковых клеток подтверждается мутацией
калиевого канала (KCNQ4), вызывающей глухоту
DFNA2 [76]. Ген Kcnq4 кодирует а-субъединицу калие-
вого канала М-типа, очень медленно действующего, за-
висимого от напряжения. В нейронах М-каналы спо-
собны противостоять устойчивой деполяризации мемб-
ран и повторным затуханиям потенциалов действия по-
сле сильного возбуждающего импульса. Каналы Kcnq4
были обнаружены в нейронах некоторых ядер централь-
ного слухового пути. Белок Kcnq4 обнаружен также в
базолатеральной мембране волосковых клеток улитки
[9] и преддверия. Следовательно, Кспя4-каналы могут
быть ответственными за секрецию избытка ионов К+ из
волосковых клеток в перилимфу и за регулировку по-
тенциала покоящихся мембран волосковых клеток [9,
68, 111 ]. У людей мутации в гене KCNQ4 вызывают ауто-
сомно-доминантную несиндромальную потерю слуха
[76]. В улитке взрослых мышей ген Kcnq4 экспрессиру-
ется только в наружных волосковых клетках, а мутации
Kcnq4 индуцируют прогрессирующую наследственную
потерю слуха из-за хронической деполяризации НВК,
приводящей к их дегенерации [69]. Установлено, что эк-
спрессия Kcnq4 регулируется с помощью тиреоидного
гормона. У мышей, нокаутных по гену рецептора к ти-
реоидному гормону TRal (Thyroid hormone receptor), бе-
лок Kcnq4 экспрессируется, но распределяется аномаль-
но в мембранах НВК [140].

Нарушения транспортёров анионов

Семейство белков SLC26 (solute carrier protein 26),
осуществляющих обмен анионов, включает в себя интег-
ральные белки с 10—12 трансмембранными доменами,
которые могут транспортировать некоторые анионы,
включая С1-, I", S04-2, N03"2, НС03", ОН", (СОО")2.
НСОО~. Каждый член этого семейства имеет свои отли-
чительные специфичности в отношении какого-либо
аниона. Идентифицировано 9 генов, кодирующих белки
SLC26A у человека. Два члена семейства SLC26 оказа-
лись сцеплены с наследственной потерей слуха у людей:
SLC26A4/<pzndnn и SLC26A5/prestin. Мутации SLC26A4
ассоциированы как с синдромальной потерей слуха (син-
дром Пендреда) [42], так и с несиндромальной потерей
слуха (DFNB4) [128], тогда как мутации в гене SLC26A5
ассоциированы только с несиндромальной потерей слуха
[89]. Ген человека SLC26A5, локализованный в хромосо-
ме 7q22.1, кодирует белок prestin. Этот белок обладает
гидрофобной сердцевиной из 12 трансмембранных доме-
нов, N- и С-окончания которых расположены в цито-
плазме. Он экспрессируется в НВК улитки и предполо-
жительно участвует в усилении звуковых вибраций, пере-
даваемых с помощью В В К.

Синдром Пендреда характеризуется нейросенсорной
глухотой и наличием зоба с повышенным выделением



йода после воздействия перхлоратов. У большинства па-
циентов наблюдается увеличение вестибулярного эндо-
лимфатического канала [47]. Сходные аномалии наблю-
даются также у некоторых пациентов с несиндромаль-
ной потерей слуха, обусловленной мутациями в гене
SLC26A4 [128]. Известно, что белок пендрин обеспечи-
вает транспорт ионов йода, хлора, анионов муравьиной
кислоты и нитратов [116]. Функциональные исследова-
ния показали, что мутации, ассоциированные с синдро-
мом Пендреда, характеризуются полной потерей транс-
порта ионов йода, хлора, тогда как мутантные клетки от
пациентов с DFNB4 способны транспортировать ионы
йода и хлора, хотя и на очень низком уровне. Во внут-
реннем ухе мышей пендрин локализован в апикальных
частях мембран клеток, выстилающих эндолимфатиче-
ские полости. Это расценивается как доказательство его
участия в поддержании гомеостаза эндолимфы [112].
Кроме того, пендрин найден в клетках Клаудиуса и Дей-
терса, в спиральной лигаменте и спиральном ганглии.
Выявлена некоторая экспрессия пендрина также в апи-
кальных частях мембран волосковых клеток и в стерео-
цилиях [148].

У нокаутных Slc26a4'/~ мышей развивается тяжёлая
дилятация эндолимфатической полости в улитке и в
преддверии. Этому предшествуют изменение осмотиче-
ских условий и увеличение объёма эндолимфатической
жидкости. Во время второй постнатальной недели воло-
сковые клетки начинают дегенерировать [43]. Марги-
нальные клетки сосудистой полоски Pds~/~ мышей обна-
руживают неправильные форму и размер, что приводит
к истончению сосудистой полоски. Дегенерации клеток
предшествует их гиперпигментация, указывающая на
повреждение маргинальных клеток свободными радика-
лами. Дефицит пендрина, необходимого для транспорта
анионов, препятствует также экспрессии гена калиевого
канала KcnjlO в клетках сосудистой полоски, хотя мРНК
KcnjlO экспрессируется нормально [112, 137]. Каналы
KcnjlO участвуют в обратном переносе ионов К+ в эндо-
лимфу поперёк барьера, образованного базальными
клетками сосудистой полоски. Таким образом, пендрин
участвует и в поддержании эндокохлеарного потенциа-
ла, скорее всего, влияя на поток К+ в базальных клет-
ках, не затрагивая секреции К+ маргинальными клетка-
ми сосудистой полоски [92]. Недавно была выявлена
еще одна роль пендрина в улитке [138] и преддверии.
Кальциевые каналы (Trpv5 и Trpv6) в маргинальных
клетках сосудистой полоски и эпителиальных клетках
бороздки, соответственно, резорбируют ионы Са2+ из
эндолимфы. Они ингибируются низким рН. Обычно
эти каналы поддерживают низкую концентрацию Са2+ в
эндолимфе, Оказалось, что мыши, нокаутные по пенд-
рину, обнаруживают более низкий рН и более высокую
концентрацию Са2+ в эндолимфе, что приводит к сни-
жению трансэпителиального потенциала. Более высо-
кий уровень Са2+ в эндолимфе может подавлять сенсор-
ную трансдукцию звуковых сигналов в нервные импуль-

ISSN 2073-7998

11

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

сы и тем самым способствует дегенерации волосковых
клеток. Полагают, что обычно пендрин во внутреннем
ухе обеспечивает также секрецию щелочных НСО3" ани-
онов в эндолимфатическое пространство, поддерживая,
таким образом, рН эндолимфы, и это одна из важней-
ших его ролей [ 138]. Предполагается, что ген Fox/7 {win-
ged helix/forkhead), известный также как FkhlO, индуци-
рует экспрессию пендрина, поэтому мыши с нулевой
функцией Foxil не экспрессируют этот белок [59].

Мутации в гене, кодирующем В1 субъединицу
Н+-АТФазы, обусловливают ацидоз, возможно, связан-
ный с глухотой [65]. В улитке у мышей, субъединица В1
обнаруживается в интердентальных клетках, указывая
на причастность Н+-АТФазы к процессу поддержания
рН эндолимфы.

В большой пакистанской семье с кровно-родствен -
ными браками обнаружено нарушение слуха, прогрес-
сирующее до полной глухоты к 4—5 годам. Эта патоло-
гия оказалась сцепленной с хромосомным интервалом
21q22.3 и была определена как DFNB8. Затем в большой
палестинской семье с тяжёлой, доречевой глухотой так-
же выявлено сцепление с теломерной областью хромо-
сомы 21 (DFNB10). Внутри критической области выяв-
лено наличие нового гена TMPRSS3 (transmembrane pro-
tease, serine 3). У мышей этот ген имеет 13 экзонов, ко-
дирующих домены, сходные с последовательностями,
кодирующими другие протеазы. В спиральном ганглии,
в поддерживающих клетках кортиева органа и в сосуди-
стой полоске, преимущественно в мембранах эндоплаз-
матического ретикулума, обнаружена экспрессия мы-
шиного ортолога TMPRSS3. Было установлено, что
TMPRSS3 существенно активирует эпителиальный нат-
риевый канал (ENaC), в то время как миссенс-мутации
гена TMPRSS3 вызывают глухоту DFNB8/DFNB10, воз-
никающую из-за неспособности активировать каналы
ENaC [103].

Нарушения генов домашнего хозяйства

Болезнь Фабри — это сцепленное с полом
врождённое нарушение гликолипидного обмена, возни-
кающее из-за дефекта активности лизосомного фермен-
та а-галактозидазы, которое приводит к отложению
гликосфинголипидов в лизосомах всего тела, но глав-
ным образом в артериях. Прогрессирующая или внезап-
ная нейросенсорная тугоухость преимущественно высо-
ких тонов сопровождается головокружениями и звоном
в ушах. Потеря слуха обычно начинается после 30 лет
[104]. Описано более 300 мутаций в гене GLA (а-галак-
тозидазы А). Ген GLA является геном домашнего хозяй-
ства и экспрессируется во всех клетках.

Нарушения в нервной системе улитки

Слуховые невропатии характеризуются отсутствием
или аномальными реакциями слуховой части ствола
мозга при нормальной функции наружных волосковых



клеток, определяемой с помощью записи отоаккустиче-
ской эмиссии (ОАЕ). При синдромальной слуховой не-
вропатии, связанной с болезнью Шарко—Мари—Туе в
результате мутаций во многих генах, включая гены,
сцепленные с Х-хромосомой, обозначаемые как СМТХ,
происходит сохранение показателей ОАЕ. Описано
5 локусов СМТХ, три из которых — СМТХ1, СМТХ4 и
СМТХ5 — связаны с синдромальной потерей слуха при
сохранении функции волосковых клеток [104].

Локусы в случае несиндромальной слуховой нейро-
патии были классифицированы как аутосомно-доми-
нантная аудиторная невропатия AUNA, аутосомно-ре-
цессивная аудиторная невропатия AUNB и Х-сцеплен-
ная аудиторная невропатия AUNX. Первый локус
Х-сцепленной слуховой невропатии AUNX1 описан в
китайской семье, у членов которой наблюдалось про-
грессирующее ухудшение слуха. Показатели ОАЕ изна-
чально были нормальными или почти нормальными,
тогда как аудиторно-мозговой ответ ABR и стапедиаль-
ный рефлекс отсутствовали у всех мужчин, имеющих за-
болевание. С возрастом пациенты AUNX1 обнаружива-
ют диффузную периферическую невропатию [104]. Ло-
кус AUNX1 картируется в области Xq23-q27, которая пе-
рекрывает интервал сцепления как СМТХ4, так и
СМТХ5.

Нарушения спецификации

Спецификация судеб нервных клеток слухового ган-
глия обеспечивается транскрипционными факторами,
такими, как Six6 и Mashl. Ген Atohl, также член семей-
ства транскрипционных факторов bHLH, играет цент-
ральную роль в обеспечении жизнеспособности кореш-
ков нейронов и участвует в поддержании функции пери-
ферических и центральных слуховых путей [93].

Известно, что сигналы BMP, регулирующие образо-
вание хряща, участвуют также в развитии центральной и
периферической нервных систем. Генами-мишенями
для ВМР4 в этом аспекте являются пронейрональные
гены Msh homeobox l(Msxl) и Mashl. Мыши, гетерози-
готные по нулевой мутации Mashl, лишены эфферент-
ных нейронов внутреннего уха, у них также снижается
количество синапсов [125]. Это наблюдается и у мышей,
мутантных по гену ВМР4 [17]. Условный нокаут гена
Smad4 вызывает возникновение необычной аномаль-
ной морфологии нейральных отростков и редуцирует
количество синапсов и нервных волокон [146]. Из-за
аномальной морфологии синапсов, соединённых с
внутренними волосковыми клетками, у мутантных
Smad4Co/Co мышей может возникать нерегулярность в
проведении нервных импульсов. Если каждый аффе-
рентный нерв передаёт противоречивые нервные им-
пульсы, возникающие вразнобой, то это приводит к от-
сутствию синхронности разрядов в слуховом нерве, что
ведёт к замедлению скорости проведения сигналов по
нерву; а если же еще уменьшено количество синапсов,
то будет нарушаться передача нервных импульсов в

12

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №8

стволовой центр головного мозга. Это объясняет отсут-
ствие акустически активируемых рефлексов ствола моз-
га и тугоухость [146].

Нарушение созревания слуховых нейронов
и синоптических соединений

Мутации в гене инсулиноподобного фактора роста
1GF1 (Insulin-like growth factor 1) в гомозиготном
состоянии вызывают у человека синдромальную нейро-
сенсорную глухоту (ORPHA73272; http: // www.orp-
ha.net), замедленное пренатальное и постнатальное раз-
витие и умственную отсталость. У мышей дефицит
IGF-1 приводит к выраженной потере слуха, связанной
со снижением жизнеспособности, дифференцировки и
созревания слуховых нейронов. Благодаря своему высо-
кому сродству, IGF-I прежде всего соединяется с
IGF-I-тирозин киназным рецептором (IGF1R), а его
активность модулируется с помощью IGF-связывающих
белков (IGFBP). Дефицит IGF-I вызывает увеличение
уровней экспрессии IGF1R, увеличение активирован-
ной фосфо-р38-стресс киназы и снижение уровней ак-
тивных фосфорилированных форм Extracellular sig-
nal-regulated kinases (ERK1/2) и Akt-киназ — главных
внутриклеточных исполнителей действия IGF-I, вызы-
вая нарушение баланса между клеточной пролифера-
цией, жизнеспособностью и дифференцировкой нейро-
нов.

Этот ген занимает особое положение в развитии па-
тологии слуха, так как контролирует большое число ге-
нов, связанных с развитием тугоухости. Показано, что в
улитке мыши активность myocyte enhancer factor-2
(Mef2) А, В и D, Forkhead Box Ml (FoxMl) модулируется
IGF-I [115]. Во время нормального развития внутренне-
го уха IGF-I подавляет также экспрессию генов Six6 и
Mashl, облегчая дифференцировку нейронов. Всего
идентифицирован 231 ген, дифференциально экспрес-
сирующийся в улитке мышей Igfl'/', включая гены
Kcndl, Slcl9a2, Fgfl5 (гомолог Fgfl9 человека) и Ushlc.
Последний кодирует белок стереоцилий harmonin, мута-
ции в этом гене вызывают синдром Ашера 1С [18].

Некоторые транспортёры, важные для переноса си-
наптических пузырьков, также экспрессируются
по-иному в улитке мышей Igfl'/'. К ним относятся
транспортёры тиамина Slcl9a2 [18, 87], холина и ацетил-
холина, Slc5a7 и Slcl8a3 [12] и мембранного белка Vesic-
le-associated membrane protein 1 (Vampl), уровни кото-
рых у мыши Igfl'/' существенно ниже нормы. Напротив,
ген megalencephalic leukoencephalopathy (Mlcl), который
кодирует белок, локализующийся в афферентных во-
локнах на ВВК [123], экспрессируется в больших коли-
чествах у мышей Igfl-/-. Эти данные подтверждают
идею, что IGF-I является ключевой молекулой для со-
зревания слуховых нейронов и для совершенствования
синаптических соединений на ВВК.

В результате геномного поиска в хромосоме
2р23-р22В был картирован ген, ответственный за доре-



чевую полную нейросенсорную глухоту, обозначенный
как локус DFNB9. С локусом DFNB9 оказались сцеп-
ленными различные мутации нового гена OTOF, кото-
рый кодирует белок otoferlin, [103]. Мутации OTOFбы-
ли также описаны при несиндромальной рецессивной
слуховой невропатии, характеризуемой потерей слуха с
сохранением функции наружных волосковых клеток.
У человека ген OTOF состоит из 48 кодирующих экзо-
нов, его цитоплазматическая часть содержит три
Са2+-связывающих С2 домена. Предполагается, что
ионы кальция запускают процесс слияния мембран си-
наптических пузырьков.

Нарушения транспорта ионов

Отклонения в ионном гомеостазе и в транспорте
ионов в слуховых нейронах также связывают с дефици-
том фактора IGF-I. Отмечено, что ионные каналы
Kcnd2, Kifl7, Kcnmbl и Cacnal обнаруживают более
низкие уровни экспрессии в улитке мышей Igfl'/'. Ген
Kcnd2 кодирует калиевый канал Kv4.2, который эксп-
рессируется в нейронах, иннервирующих апикальные
части волосковых клеток, регулируя возбудимость денд-
ритов [3]. Этот канал (Kv4.2) транспортируется в денд-
риты с помощью белка kinesin Kifl 7. Нарушение транс-
порта с помощью Kifl 7 может приводить к дефекту слу-
ха [29]. У глухих мышей Igfl'/' нарушены также функции
дифференциально регулируемых генов Cldnl8 и рецеп-
тора Esrrb [27, 30], Отвечающих также за гомеостаз
ионов и везикулярный транспорт в нейронах.

Нарушения митохондриального транспорта

Синдром Mohr-Tranebjaerg является формой синдро-
мальной потери слуха сцепленной с Х-хромосомой.
У взрослых глухота сопровождается неврологической
дегенерацией с прогрессирующей дистонией, спастич-
ностью, атаксией, дисфагией, атрофией зрительного
нерва, ведущей к слепоте, умственной отсталостью и
психиатрическими симптомами. Этот синдром называ-
ется еще синдром глухоты-дистонии и нейропатии зри-
тельного нерва. Несмотря на то, что кортиев орган вы-
глядит нормальным, обнаруживается потеря клеток
спирального ганглия, периферических и центральных
отростков и клеток ганглия Scarpa's, что указывает на
прогрессирующую, тяжёлую слуховую невропатию.
Синдром Mohr—Tranebjaerg очень редок, он вызывается
мутациями в гене TIMM8A/DDP, кодирующем пептид
deafness/dystonia, расположенном в Xq21. Мутации в ге-
не TIMM8A/DDP также ответственны за оптико-акусти-
ческую нервную атрофию при синдроме Jensen, клини-
чески очень сходном с синдромом Mohr-Tranebjaerg.
Крупные делеции в Xq22, захватывающие ген
TIMM8A/DDP и ген Bruton agammaglobulinemia tyrosine ki-
nase (ВТК), дают фенотип, сходный с таковым при синд-
роме Mohr-Tranebjaerg, но ассоциированный с агам-
маглобулинемией. Ген Т1ММ8А/DDP кодирует субъеди-
ницу TIMM8A транслоказы (mitochondrial import inner

ISSN 2073-7998

13

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

membrane translocase), этот короткий белок участвует в
процессах митохондриального транспорта в нейронах
[104].

Следует также отметить сцепленную с Y-хромосомой
наследственную глухоту (DFNY1), которая, по-видимо-
му, сцеплена с геном TBL1Y, кодирующим transducin be-
ta-like 1Y, так как мутации его функционального гомо-
лога на X хромосоме, TBL1X, могут вызывать синдрома-
льную и несиндромальную потерю слуха [104].

Представленные результаты демонстрируют, насколь-
ко широк спектр мутаций, приводящих к нарушению слу-
ха. Следует отметить, что нами не рассматривались мута-
ции, нарушающие функцию пучков стереоцилий волоско-
вых клеток. Они будут рассмотрены отдельно.

Список литературы

1. Мглинец В.А. Генетические механизмы формированияслуховой улитки и Кортиева органа // Медицинская генетика.

- 2011. - Т. 10, №5. - С. 3-14.

2. Abdelhak S., Kalatzis V., Heilig R. et al. A human homologueof the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal(BOR) syndrome and identifies a novel gene family // Nat. Genet.

- 1997. - Vol. 15. - P. 157-164.

3. Adamson C.L., Reid M.A., Mo Z.L. et al. Firing features andpotassium channel content of murine spiral ganglion neurons varywith cochlear location // J. Сотр. Neurol. — 2002. — Vol. 447. —P. 331-350.

4. Ahmad S., Chen S., Sun J., Lin X. Connexins 26 and 30 areсо- assembled to form gap junctions in the cochlea of mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 307. - P. 362-368.

5. Alsina В., Giraldez F., Pujades C. Patterning and cell fate inear development // Int. J. Dev. Biol. — 2009. — Vol. 53. —P. 1503-1513.

6. Asamura K., Abe S., Imamura Y. et al. Type IX collagen iscrucial for normal hearing // Neuroscience. — 2005. — Vol. 132. —P. 493-500.

7. Ballana E., Ventayol M., Rabionet R. et al. Connexins anddeafness // Homepage. — 2007. — http: // davinci.crg.es/deafness/

8. Baynash A.G., Hosoda K„ Giaid A. et al. Interaction of endothelin-3 with endothelin-B receptor is essential for developmentof epidermal melanocytes and enteric neurons // Cell. — 1994. —Vol. 79. - P. 1277-1285.

9. Beisel K.W., Nelson N.C., Delimont D.C., Fritzsch B. Longitudinal gradients of KCNQ4 expression in spiral ganglion and cochlear hair cells correlate with progressive hearing loss in DFNA2 //Brain Res. Mol. Brain Res. - 2000. - Vol. 82. - P. 137-149.

10. Beltramello M„ Piazza V,, Bukauskas F.F. et al. Impairedpermeability to Ins(l,4,5)P3 in a mutant connexin underlies recessive hereditary deafness // Nat. Cell Biol. - 2005. — Vol. 7. —P. 63-69.

11. Ben-Yosef Т., Belyantseva I.A., Saunders T.L. et al. Claudin14 knockout mice, a model for autosomal recessive deafnessDFNB29, are deaf due to cochlear hair cell degeneration // Hum.Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. - P. 2049-2061.

12. Bergeron A.L., Schrader A., Yang D. et al. The final stage ofcholinergic differentiation occurs below inner hair cells during development of the rodent cochlea // J. Assoc. Res. Otolaryngol. — 2005.

- Vol. 6. - P. 401-415.

13. Berggren D., Frenz D., Galinovic-Schwartz V., Van De Water T.R. Fine structure of extracellular matrix and basal laminae intwo types of abnormal collagen production: L-proline analog-treated



otocyst cultures and disproportionate micromelia (Dmm/Dmm)mutants // Hear. Res. - 1997. - Vol. 107. - P. 125-135.

14. Bermingham-McDonogh O., Oesterle E.C., Stone J.S. et al.Expression of Proxl During Mouse Cochlear Development //J. Сотр. Neurol. - 2006. - Vol. 496(2). - P. 172-186.

15. Bicego M., Morassutto S., Hernandez V.H. et al. Selectivedefects in channel permeability associated with Cx32 mutations causing X-linked Charcot—Marie—Tooth disease // Neurobiol. Dis. —2006. - Vol. 21. - P. 607-617.

16. Bicego M., Beltramello M., Melchionda S. et al. Pathogenetic role of the deafness-related M34T mutation of Cx26 // Hum.Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15. - P. 2569-2587.

17. Blauwkamp M.N., Beyer L.A., Kabara L. et al. The role ofbone morphogenetic protein 4 in inner ear development and function // Hear Res. - 2007. - Vol. 225. - P. 71-79.

18. Boeda В., El-Amraoui A., Bahloul A. et al. Myosin Vila,harmonin and cadherin 23, three Usher 1 gene products that cooperate to shape the sensory hair cell bundle // Embo. J. — 2002. —Vol. 21. - P. 6689-6699.

19. Bok J., Chang W. and Wu D.K. Pattering and morphogenesis of the vertebrate inner ear // Int. J. Dev. Biol. — 2007b. —Vol. 51. - P. 521-533.

20. Bok J., Dolson D.K., Hill P. et al. Opposing gradients of Glirepressor and activators mediate Shh signaling along the dorsoventralaxis of the inner ear // Development. — 2007c. — Vol. 134. —P. 1713-1722.

21. Braunstein E.M., Crenshaw E.B., Morrow B.E., Adams J.C.Cooperative Function of Tbxl and Brn4 in the Periotic Mesenchymeis Necessary for Cochlea Formation // J. Assoc. Res. Otolaryngol. —2008. - Vol. 9. - P. 33-43.

22. Bruzzone R., Cohen-Salmon M. Hearing the messenger:Ins(l,4,5)P3 and deafness // Nat. Cell. Biol. - 2005. - Vol. 7. P. 14-16.

23. Buniello A., Montanaro D., Volinia S. et al. An expressionatlas of connexin genes in the mouse // Genomics. — 2004. —Vol. 83. - P. 812-820.

24. Casimiro M.C., Knollmann B.C., Ebert S.N. et al. Targeteddisruption of the Kcnql gene produces a mouse model of Jervell andLange—Nielsen Syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 2001. —Vol. 98. - P. 2526-2531.

25. Chang W., ten Dijke P., Wu D.K. BMP pathways are involved in otic capsule formation and epithelial-mesenchymal signalingin the developing chicken inner ear // Dev. Biol. — 2002. —Vol. 251. - P. 380-394.

26. Chen J., Nathans J. Estrogen-related receptor beta/NR3B2controls epithelial cell fate and endolymph production by the striavascularis // Dev. Cell - 2007. - Vol. 13. - P. 325-337.

27. Chen P., Segil N. p27(Kipl) Links Cell Proliferation toMorphogenesis in the Developing Organ of Corti // Development.

- 1999. - Vol. 126(8). - P. 1581-1590.

28. Cho H., Yamada Y., Yoo T.J. Ultrastructural changes ofcochlea in mice with hereditary chondrodysplasia (cho/cho) // Ann.N. Y. Acad. Sci. - 1991. - Vol. 630. - P. 259-261.

29. Chu P.J., Rivera J.F., Arnold D.B.A role for Kifl7 in transport of Kv4.2 //J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 365-373.

30. Collin R.W., Kalay E., Tariq M. et al. Mutations of ESRRBencoding estrogen-related receptor beta cause autosomal-recessivenonsyndromic hearing impairment DFNB35 // Am. J. Hum.Genet.

- 2008. - Vol. 82. - P. 125-138.

31. Cosgrove D., Meehan D.T., Grunkemeyer J.A. et al. Collagen COL4A3 knockout: a mouse model for autosomal Alport syndrome // Genes Dev. - 1996. - Vol. 10. - P. 2981-2992.

32. Cosgrove D., Samuelson G., Meehan D.T. et al. Ultrastructural, physiological and molecular defects in the inner ear of a ge-

14

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №8

ne-knockout mouse model for autosomal Alport syndrome // Hear.Res. - 1998. - Vol. 121. - P. 84-98.

33. Dabdoub A., Puligilla C., Jones J.M. et al. Sox2 signaling inprosensory domain specification and subsequent hair cell differentiation in the developing cochlea // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —2008. - Vol. 105. - P. 18396-18401.

34. Daudet N., Lewis J. Two Contrasting Roles for Notch Activity in Chick Inner Ear Development: Specification of ProsensoryPatchcsand Lateral Inhibition of Hair-Cell Differentiation // Development. - 2005. - Vol. 132(3). - P. 541-551.

35. Delprat В., Ruel J., Guitton M.J. et al. Deafness and cochlear fibrocyte alterations in mice deficient for the inner ear proteinotospiralin // Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 847-853.

36. Doetzlhofer A., Basch M.L., Ohyama T. et al. Hey2 Regulation by Fgf Provides a Notch-Independent Mechanism for Maintaining Pillar Cell Fate in the Organ of Corti // Dev Cell. - 2009. Vol. 16(1). - P. 58-69.

37. Donahue L.R., Chang В., Mohan S. et al. A missense mutation in the mouse Col2al gene causes spondyloepiphyseal dysplasiacongenita, hearing loss and retinoschisis // J. Bone Miner. Res. —2003. - Vol. 18. - P. 1612-1621.

38. Driver E.C., Pryor S.P., Hill P. et al. Hedgehog SignalingRegulates Sensory Cell Formation and Auditory Function in Miceand Humans//J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P. 7350-7358.

39. D'Souza В., Miyamoto A., Weinmaster G. The Many Facetsof Notch Ligands // Oncogene. — 2008. - Vol. 27(38). P. 5148-5167.

40. Eiberger J., Kibschull M., Strenzke N. et al. Expression pattern and functional characterization of connexin29 in transgenic mice // Glia. - 2006. - Vol. 53. - P. 601-611.

41. El-Amraoui A., Cohen-Salmon M., Petit C. et al. Spatiotemporal Expression of Otogelin in the Developing and Adult MouseInner Ear// Hear Res. - 2001. - Vol. 158(12). - P. 151-159.

42. Everett L.A., Belyantseva I.A., Noben-Trauth K. et al. Targeted disruption of mouse Pds provides insight about the inner-eardefects encountered in Pendred syndrome // Hum. Mol. Genet. —2001. - Vol. 10. - P. 153-161.

43. Everett L.A., Glaser В., Beck J.C. et al. Pendred syndrome iscaused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS) //Nat. Genet. - 1997. - Vol. 17. - P. 411-422.

44. Frenz D.A., Liu W., Cappare U.M. Role of BMP-2a in oticcapsule chondrogenesis // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1996. —Vol. 785. - P. 256-258,

45. Friedman L.M., Dror A.A., Avraham K.B. Mouse models tostudy inner ear development and hereditary hearing loss // Int. J.Dev. Biol. - 2007. - Vol. 51. - P. 609-631.

46. Friedmann I., FraserG.R., Froggat T.P. Pathology of the earin the cardioauditory syndrome of Jervell and Lange—Nielsen (recessive deafness with electrocardiographic abnormalities) // J. Laryngol. Otol. - 1966. - Vol. 80. - P. 451-470.

47. Glaser B. Pendred syndrome // Pediatr. Endocrinol. Rev. —2003. - Vol. 1. - Suppl. 2. - P. 199-204.

48. Griffith A.J., Sprunger L.K., Sirko-Osadsa D.A. et al. Marshall syndrome associated with a splicing defect at the COL11A1 locus // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. - P. 816-823.

49. Hagstrom S.A., Pauer G.J., Reid J. et al. Sox2 Mutation Causes Anophthalmia, Hearing Loss, and Brain Anomalies // Am. J.Med. Genet. A. - 2005. - Vol. 138A(2). - P. 95-98.

50. Hartman B.H., Hayashi Т., Nelson B.R. et al. D113 Is Expressed in Developing Hair Cells in the Mammalian Cochlea // Dev.Dyn. - 2007. - Vol. 236(10). - P. 2875-2883.

51. Hayashi Т., Cunningham D., Bermingham-McDonogh O.Loss of Fgfr3 leads to excess hair cell development in the mouse organ of Corti // Dev. Dyn. - 2007. - Vol. 236. - P. 525-533.



52. Hayashi Т., Kokubo H., Hartman B.H. et al. Hesrl andHesr2 May Act as Early Effectors of Notch Signaling in the Developing Cochlea // Dev. Biol. - 2008a. - Vol. 316(1). - P. 87-99.

53. Hayashi Т., Ray C.A., Younkins C., Bermingham-McDonogh O. Expression patterns of FGF receptors in the developingmammalian cochlea // Devel. Dyn. — 2010. — Vol. 239(3). —P. 1019-1026.

54. Hayashi Т., Ray C.A., Bermingham-McDonogh O. Fgf20 isrequired for sensory epithelial specification in the developing cochlea// J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28(23). - P. 5991-5999.

55. Hertzano R., Montcouquiol M., Rashi-Elkeles S. et al.Transcription profiling of inner ears from Pou4f3(ddl/ddl) identifiesGfil as a target of the Pou4D deafness gene // Hum. Mol. Genet. —2004. - Vol. 13. - P. 2143-2153.

56. Hertzano R., Dror A.A., Montcouquiol M. et al. Lhx3, aLIM domain transcription factor, is regulated by Pou4B in the auditory but not in the vestibular system // Eur. J. Neurosci. — 2007. —Vol. 25. - P. 999-1005.

57. Hoth C.F., Milunsky A., Lipsky N. et al. Mutations in thepaired domain of the human PAX3 gene cause Klein—Waardenburgsyndrome (WS-III) as well as Waardenburgsyndrome type I (WS-I)// Am. J. Hum.Genet. - 1993. - Vol. 52. - P. 455-462.

58. Hudspeth A.J. Making an effort to listen: mechanical amplification in the ear // Neuron. - 2008.. - Vol. 59. - P. 530-545.

59. Hulander M., Kiernan A.E., Blomqvist S.R. et al. Lack ofpendrin expression leads to deafness and expansion of the endolymphatic compartment in inner ears of Foxil null mutant mice // Development - 2003. - Vol. 130. - P. 2013-2025.

60. Jacques B.E., Montcouquiol M.E., Layman E.M. et al. Fgf8induces pillar cell fate and regulatescellular patterning in the mammalian cochlea // Development — 2007. — Vol. 134. —P. 3021-3029.

61. Jagger D.J., Forge A. Compartmentalized and Signal-Selective Gap Junctional Coupling in the Hearing Cochlea //J. Neurosci.

- 2006. - Vol. 26(4). - P. 1260-1268.

62. Jones J.M., Montcouquiol M., Dabdoub A. et al. Inhibitorsof Differentiation and DNA Binding (Ids) Regulate Mathl and HairCell Formation During the Development of the Organ of Corti //J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26(2). - P. 550-558.

63. Kalatzis V., Sahly I., El-Amraoui A., Petit C. Eyal expression in the developing ear and kidney: towards the understanding ofthe pathogenesis of Branchio-Oto-Renal (BOR) syndrome // Dev.Dyn. - 1998. - Vol. 213. - P. 486-499.

64. Kang S„ Graham J.M., Jr, Olney A.H. et al. Gli3 FrameshiftMutations Cause Autosomal Dominant Pallister— Hall Syndrome //Nat Genet. - 1997. - Vol. 15(3). - P. 266-268.

65. Karet F.E., Finberg K.E., Nelson R.D. et al. Mutations inthe gene encoding B1 subunit of H+-ATPase cause renal tubular acidosis with sensorineural deafness // Nat. Genet. — 1999. — Vol. 21.

- P. 84-90.

66. Kelberman D., Rizzoti K., Avilion A. et al. Mutations withinSox2/Sox2 Are Associated with Abnormalities in the Hypothalamo-Pituitary-Gonadal Axis in Mice and Humans // J. Clin. Invest.

- 2006. - Vol. 116(9). - P. 2442-2455.

67. Kelley M.W., Driver E.C., Puligilla C. Regulation of cell fateand patterning in the developing mammalian cochlea // Curr. Opin.Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2009. - Vol. 17. - P. 381-387.

68. Kharkovets Т., Dedek K., Maier H. et al. Mice with alteredKCNQ4 K+ channels implicate sensory outer hair cells in humanprogressive deafness // Embo J. — 2006. — Vol. 25. — P. 642—652.

69. Kharkovets Т., Hardelin J.P., Safieddine S. et al. KCNQ4, aK+ channel mutated in a form of dominant deafness, is expressed inthe inner ear and the central auditory pathway // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 4333-4338.

ISSN 2073-7998

15

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

70. Kiernan А.Е., Pelling A.L., Leung К.К. et al. Sox2 Is Required for Sensory Organ Development in the Mammalian Inner Ear //Nature. - 2005b. - Vol. 434(7036). - P. 1031-1035.

71. Kiernan A.E., Xu J., Gridley T. The Notch Ligand JAG1 IsRequired for Sensory Progenitor Development in the MammalianInner Ear // PLoS Genet. - 2006. - Vol. 2. - P. e4.

72. Kikuchi Т., Kimura R.S., Paul D.L. et al. Gap junctions inthe rat cochlea: immunohistochemical and ultrastructural analysis //Anat. Embryol. (Berl.). - 1995. - Vol. 191. - P. 101-118.

73. Kirjavainen A., Sulg M., Heyd F. et al. Proxl Interacts withAtohl and Gfil, and Regulates Cellular Differentiation in the InnerEar Sensory Epithelia // Dev. Biol. - 2008. - Vol. 322(1). P. 33-45.

74. Kohlhase J., Wischermann A., Reichenbach H. et al. Mutations in the SALL1 putative transcription factor gene cause Townes—Brocks syndrome // Nat. Genet. — 1998. — Vol. 18. —P. 81-83.

75. Kondoh M., Takahashi A., Fujii M. et al. A novel strategy fora drug delivery system using a claudin modulator // Biol. Pharm.Bull. - 2006. - Vol. 29. - P. 1783-1789.

76. Kubisch C., Schroeder B.C., Friedrich T. et al. KCNQ4, anovel potassium channel expressed in sensory outer hair cells, is mutated in dominant deafness // Cell. — 1999. — Vol. 96. —P. 437-446.

77. Kudo Т., Kure S., Ikeda K. et al. Transgenic expression of adominant-negative connexin26 causes degeneration of the organ ofCorti and non-syndromic deafness // Hum. Mol. Genet. — 2003. —Vol. 12. - P. 995-1004.

78. Ladher R.K., Wright T.J., Moon A.M. et al. FGF8 initiatesinner ear induction in chick and mouse // Genes Dev. — 2005. —Vol. 19. - P. 603-613.

79. Lanford P.J., Lan Y., Jiang R. et al. Notch Signalling Pathway Mediates Hair Cell Development in Mammalian Cochlea //Nat. Genet. - 1999. - Vol. 21(3). - P. 289-292.

80. Lanford P.J., Shailam R., Norton C.R. et al. Expression ofMathl and Hes5 in the Cochleae ofWildtype and Jag2 Mutant Mice//J. Assoc. Res. Otolaryngol. - 2000. - Vol. 1(2). - P. 161-171.

81. Le Caignec C., Lefevre M., Schott J.J. et al. Familial Deafness, Congenital Heart Defects, and Posterior Embiyotoxon Causedby Cysteine Substitution in the First Epidermal-Growth-Factor-Like Domain of Jagged 1 //Am. J. Hum.Genet. - 2002. - Vol. 71(1).

- P. 180-186.

82. Legan P.K., Lukashkina V.A., Goodyear R.J. et al. A deafness mutation isolates a second role for the tectorial membrane inhearing // Nat. Neurosci. - 2005. - Vol. 8. - P. 1035-1042.

83. Letts V.A., Valenzuela A., Dunbar C. et al. A new spontaneous mouse mutation in the Kcnel gene // Mamm. Genome. —2000. - Vol. 11. - P. 831-835.

84. Li S., Mark S., Radde-Gallwitz K. et al. Hey2 Functions inParallel with Hesl and Hes5 for Mammalian Auditory Sensory Organ Development // BMC Dev. Biol. - 2008. - Vol. 8(1). - P. 20.

85. Li S.W., Takanosu M., Arita M. et al. Targeted disruption ofCollla2 produces a mild cartilage phenotype in transgenic mice:comparison with the human disorder otospondylomegaepiphysealdysplasia (OSMED) // Dev. Dyn. - 2001. - Vol. 222. P. 141-152.

86. Liang J.K., Bok J., Wu D.K. Distinct contributions from thehindbrain and mesenchyme to inner ear morphogenesis // Dev. Biol.

- 2010. - Vol. 337. - P. 324-334.

87. Liberman M.C., Tartaglini E., Fleming J.C., Neufeld E.J.Deletion of SLC19A2, the high affinity thiamine transporter, causesselective inner hair cell loss and an auditory neuropathy phenotype// J. Assoc. Res. Otolaryngol. - 2006. - Vol. 7. - P. 211-217.

88. Liu W., Oh S.H., Kang Y.Y. et al. Bone morphogenetic protein 4 (BMP4): a regulator of capsule chondrogenesis in the develo



ping mouse inner ear // Dev. Dyn. — 2003. — Vol. 226. —P. 427-438.

89. Liu X.Z., Ouyang X.M., Xia X.J. et al. Prestin, a cochlearmotor protein, is defective in non-syndromic hearing loss // Hum.Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. - P. 1155-1162.

90. Maddox B.K., Garofalo S., Horton W.A. et al. Craniofacialand otic capsule abnormalities in a transgenic mouse strain with aCol2al mutation // J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. — 1998. —Vol. 18. - P. 195-201.

91. Marcus D.C., Sunose H., Liu J. et al. Protein kinase С mediates P2U purinergic receptor inhibition of K+ channel in apicalmembrane of strial marginal cells // Hear. Res. — 1998. — Vol. 115.

- P. 82-92.

92. Marcus D.C., Wu Т., Wangemann P., Kofuji P. KCNJ10(Kir4.1) potassium channel knockout abolishes endocochlear potential // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2002. - Vol. 282. P. C403-407.

93. Maricich S.M., Xia A., Mathes E.L. et al. Atohl-lineal neurons are required for hearing and for the survival of neurons in thespiral ganglion and brainstem accessory auditory nuclei // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29. - P. 11123-11133.

94. McGuirt W.T., Prasad S.D., Griffith A.J. et al. Mutations inCOL11A2 cause non-syndromic hearing loss (DFNA13) // Nat.Genet. - 1999. - Vol. 23. - P. 413-419.

95. Murata J., Tokunaga A., Okano H. et al. Mapping of NotchActivation During Cochlear Development in Mice: Implications forDetermination of Prosensory Domain and Cell Fate Diversification// J. Сотр. Neurol. - 2006. - Vol. 497(3). - P. 502-518.

96. Mustapha M., Weil D., Chardenoux S. et al. An a-tectoringene defect causes a newly identified autosomal recessive form ofsensorineural pre-lingual non-syndromic deafness, DFNB21 //Hum. Mol. Genet. - 1999. - Vol. 8. - P. 409-412.

97. Neyroud N., Tesson F., Denjoy I. et al. A novel mutation inthe potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange—Nielsen cardioauditory syndrome // Nat. Genet. — 1997. —Vol. 15. - P. 186-189.

98. Nicolas M., Dememes D., Martin A. et al. KCNQ1/KCNE1potassium channels in mammalian vestibular dark cells // Hear. Res.

- 2001. - Vol. 153. - P. 132-145.

99. Nowotny M., Gummer A.W. Nanomechanics of the subtectorial space caused by electromechanics of cochlear outer hair cells// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103. P. 2120-2125.

100. Ohyama Т., Groves A.K., Martin K. The first steps towardshearing: mechanisms of otic placode induction // Int. J. Dev. Biol.

- 2007. - Vol. 51. - P. 463-472.

101. Opdecamp K, Nakayama A., Nguyen M.T. et al. Melanocyte development in vivo and in neural crest cell cultures: crucial dependence on the Mitf basic-helix-loop-helix-zipper transcriptionfactor // Development. - 1997. - Vol. 124. - P. 2377-2386.

102. Pace J.M., Li Y., Seegmiller R.E. et al. Disproportionatemicromelia (Dmm) in mice caused by a mutation in the C-propeptide coding region of Col2al // Dev. Dyn. — 1997. - Vol. 208. P. 25-33.

103. Petersen M.B., Willems P.J. Non-syndromic, autosomal-recessive deafness // Clin. Genet. — 2006. — Vol. 69(5). —P. 371-392.

104. Petersen M.B. Wang Q., Willems P.J. Sex-linked deafness// Clin. Genet. - 2008. - Vol. 73(1). - P. 14-23.

105. Pingault V., Bondurand N., Kuhlbrodt K. et al. SOXIO mutations in patients with Waardenburg—Hirschsprung disease // Nat.Genet. - 1998. - Vol. 18. - P. 171-173.

106. Pirvola U., Ylikoski J., Trokovic R. et al. FGFR1 is required for the development of the auditory sensory epithelium // Neuron. - 2002. - Vol. 35. - P. 671-680.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2011. №8

107. Puligilla С., Feng F., Ishikawa К. et al. Disruption of fibroblast growth factor receptor 3 signaling results in defects in cellulardifferentiation, neuronal patterning, and hearing impairment // Dev.Dyn. - 2007. - Vol. 236. - P. 1905-1917.

108. Riccomagno M.M., Martinu L., Mulheisen M. et al. Specification of the Mammalian Cochlea Is Dependent on Sonic Hedgehog // Genes Dev. - 2002. - Vol. 16(18). - P. 2365-2378.

109. Richards A.J., Yates J.R., Williams R. et al. A family withStickler syndrome type 2 has a mutation in the COL 11A1 gene resulting in the substitution of glycine 97 by valine in alpha 1 (XI) collagen // Hum. Mol. Genet. - 1996. - Vol. 5. - P. 1339-1343.

110. Rivas A., Francis H.W. Inner ear abnormalities in a Kcnql(Kvlqtl) knockout mouse: a model of Jervell and Lange—Nielsensyndrome // Otol. Neurotol. - 2005. — Vol. 26. — P. 415—424.

111. Rocha-Sanchez S.M., Morris K.A., Kachar B. et al. Developmental expression of Kcnq4 in vestibular neurons and neurosensory epithelia // Brain Res. - 2007. - Vol. 1139. - P. 117-125.

112. Royaux I.E., Bclyantscva I.A., Wu T. et al. Localizationand functional studies of pendrin in the mouse inner ear provide insight about the etiology of deafness in pendred syndrome // J. Assoc.Res. Otolaryngol. - 2003. - Vol. 4. - P. 394-404.

113. Russell I.J., Legan P.K., Lukashkina V.A. et al. Sharpenedcochlear tuning in a mouse with a genetically modified tectorialmembrane // Nat. Neurosci. - 2007. - Vol. 10. - P. 215-223.

114. Sage C., Huang M., Vollrath M. A. et al. Essential role ofretinoblastoma protein in mammalian hair cell development and hearing // PNAS. - 2006. - Vol. 103(19). - P. 7345-7350.

115. Sanchez-Calderon H., Rodriguez-de la Rosa L., Milo M. etal. RNA Microarray Analysis in Prenatal Mouse Cochlea RevealsNovel IGF-I Target Genes: Implication of MEF2 and FOXM1Transcription Factors // PLoS ONE. — 2010. — Vol. 5(1). —P. e8699.

116. Scott D.A., Karniski L.P. Human pendrin expressed in Xenopus laevis oocytes mediates chloride/formate exchange // Am. J.Physiol. Cell Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. 207-211.

117. Shim K., Minowada G., Coling D.E., Martin G.R. Sprouty2, a mouse deafness gene, regulates cell fate decisions in the auditory sensory epithelium by antagonizing FGF signaling // Dev. Cell.- 2005. - Vol. 8. - P. 553-564.

118. Southard-Smith E.M., Kos L., Pavan W.J. Sox 10 mutationdisrupts neural crest development in DomHirschsprung mouse modelI I Nat. Genet. - 1998. - Vol. 18. - P. 60-64.

119. Steel K.P., Barkway C.Another role for melanocytes: theirimportance for normal stria vascularis development in the mammalian inner ear//Development. - 1989. —Vol. 107. - P. 453—463.

120. Suzuki N., Asamura K., Kikuchi Y. et al. Type IX collagenknock out mouse shows progressive hearing loss // Neurosci. Res. —2005. - Vol. 51. - P. 293-298.

121. Tang W., Zhang Y., Chang Q. et al. Connexin29 is highlyexpressed in cochlear Schwann cells and it is required for the normaldevelopment and function of the auditory nerve of mice // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 1991-1999.

122. Tassabehji M., Newton V.E., Read A.P. Waardenburg syndrome type 2 caused by mutations in the human microphthalmia(MITF) gene // Nat. Genet. - 1994. - Vol. 8. - P. 251-255.

123. Teijido O., Casaroli-Marano R., Kharkovets T. et al. Expression patterns of MLC1 protein in the central and peripheral nervous systems // Neurobiol. Dis. - 2007. - Vol. 26. - P. 532-545.

124. Teubner В., Michel V., Pesch J. et al. Connexin30 (Gjb6)deficiency causes severe hearing impairment and lack of endocochlear potential // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. — P. 13-21.

125. Tiveron M.C., Pattvn A., Hirsch M.R., Brunet J.F. Role ofPhox2b and Mashl in the generation of the vestibular efferent nucleus // Dev. Biol. - 2003. - Vol. 260. - P. 46-57.



126. Trowe M.O., Maier H., Schweizer M., Kispert A. Deafnessin mice lacking the T-box transcription factor Tbxl8 in otic fibrocytes // Development. - 2008. - Vol. 135. - P. 1725-1734.

127. Tyson J., Tranebjaerg L., Bellman S. et al. IsK andKvLQTl: mutation in either of the two subunits of the slow component of the delayed rectifier potassium channel can cause Jervell andLange—Nielsen syndrome // Hum. Mol. Genet. — 1997. — Vol. 6.

- P. 2179-2185.

128. Usami S., Abe S., Weston M.D. et al. Non-syndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct is caused byPDS mutations//Hum. Genet.— 1999,-Vol. 104.-P. 188—192.

129. Vahava O., Morell R., Lynch E.D. et al. Mutation in transcription factor POU4F3 associated with inherited progressive hearing loss in humans // Science. — 1998. — Vol. 279. —P. 1950-1954.

130. Van Camp G., Smith R. Hereditary Hearing Loss Homepage. On World Wide Web URL: http: // dnalab-www.uia.ac.be/dna-lab/hhh/

131. Verhoeven K.., Van Laer L., Kirschhofer K. et al. Mutations inthe human a-tectorin gene cause autosomal dominant nonsyndromic hearing impairment // Nat. Genet. — 1998. — Vol. 19. — P. 60-62.

132. Vetter D.E., Mann J.R., Wangemann P. et al. Inner ear defects induced by null mutation of the isk gene // Neuron. — 1996. —Vol. 17. - P. 1251-1264.

133. Vikkula M., Mariman E.C., Lui V.C. et al. Autosomal dominant and recessive osteochondrodysplasias associated with theCOL11A2 locus // Cell. - 1995. - Vol. 80. - P. 431-437.

134. Wang J., Mark S., Zhang X. et al. Regulation of polarizedextension and planar cell polarity in the cochlea by the vertebratePCP pathway // Nat. Genet. - 2005. - Vol. 37. - P. 980-985.

135. Wang S.J., Furusho M., D'sa C. et al. Inactivation of fibriblast growth factor receptor signaling in myelinating glial cells result insignificant loss of adult spiral ganglion neurons accompaining byage-related hearing impairment // J. Neurosci. Res. — 2009. —Vol. 87. - P. 3428-3437.

136. Wangemann P., Itza E.M., Albrecht B. et al. Loss ofKCNJ10 protein expression abolishes endocochlear potential andcauses deafness in Pendred syndrome mouse model // BMC Med. —2004. - Vol. 2. - P. 30.

137. Wangemann P., Nakaya K., Wu T. et al. Loss of cochlearHCO3- secretion causes deafness via endolymphatic acidification and inhibition of Ca2+ reabsorption in a Pendred syndrome mouse model //Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. 1345-1353.

138. Wangemann P. K+ cycling and the endocochlear potential// Hear. Res. - 2002. - Vol. 165. - P. 1-9.

139. Wilcox E.R., Burton Q.L., Naz S. et al. Mutations in thegene encoding tight junction claudin-14 cause autosomal recessivedeafness DFNB29 // Cell. - 2001. - Vol. 104. - P. 165-172.

140. Winter H., Braig C., Zimmermann U. et al. Thyroid hormone receptors TRalphal and TRbeta differentially regulate geneexpression of Kcnq4 and prestin during final differentiation of outerhair cells // J. Cell Sci. - 2006. - Vol. 119. - P. 2975-2984.

141. Woods C., Montcouquiol M., Kelley M.W. Mathl Regulates Development of the Sensory Epithelium in the Mammalian Cochlea // Nat. Neurosci. - 2004. - Vol. 7(12). - P. 1310-1318.

142. Wright T.J., Mansour S.L. Fgf3 and FgflO are required formouse otic placode induction // Development. — 2003. — Vol. 130.

- P. 3379-3390.

143. Xiang M., Gan L., Li D. et al. Essential role of POU-domainfactor Bm-Зс in auditory and vestibular hair cell development // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 9445-9450.

144. Xiang M., Gao W.Q., Hasson Т., Shin J.J. Requirement forBrn-3c in maturation and survival, but not in fate determination ofinnerear hair cells // Development. — 1998. — Vol. 125. —P. 3935-3946.

ISSN 2073-7998

17

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

145. Yang J.J., Huang S.H., Chou K.H. et al. Identification ofMutations in Members of the Connexin Gene Family as a Cause ofNonsyndromic Deafness in Taiwan // Audiol. Neurootol. — 2007.- Vol. 12. - P. 198-208.

146. Yang S.M., Guo W.W., Hu Y.Y. et al. Smad5 haploinsufficiency leads to hair cell and hearing loss // Dev. Neurobiol. —2009b. - Vol. 69. - P. 153-161.

147. Yang S.M., Hou Z., Yang G. et al. Chondrocyte-SpecificSmad4 Gene Conditional Knockout Results in Hearing Loss and Inner Ear Malformation in Mice // Dev. Dyn. 2009a. — Vol. 238. —P. 1897-1908.

148. Yoshino Т., Sato E., Nakashima T. et al. Distribution of pendrin in the organ of Corti of mice observed by electron immunomicroscopy // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2006. - Vol. 263. - P. 699-704.



149. Zhao H.B., Kikuchi Т., Ngezahayo A., White T.W. Gapjunctions and cochlear homeostasis // J. Membr. Biol. — 2006. —Vol. 209. - P. 177-186.

150. Zheng J.L., Gao W.Q. Overexpression of Mathl InducesRobust Production of Extra Hair Cells in Postnatal Rat Inner Ears //Nat. Neurosci. - 2000. - Vol. 3(6). - P. 580-586.

151. Zine A., Aubert A., Qiu J. et al. Hesl and Hes5 ActivitiesAre Required for the Normal Development of the Hair Cells in theMammalian Inner Ear // J. Neurosci. — 2001. — Vol. 21(13). —P. 4712-4720.

152. Zou D., Erickson C., Kim E.-H. et al. Eyel gene dosage critically affects the development of sensory epithelia in the mammalian inner ear // Human Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17(21). - P. 3340-3356.

Sensorineural deafness.

1. Genetic infringements different components of cohlea

Mglinets V.A.

Research Centre for Medical Genetics, Russian Academy of Medical Sciences,

115478, 1 Moskvorechie St., Moscow, Russia. E-mail: mglinetz@med-gen.ru

Analyzed genetically caused various forms of syndromal and non-syndromal hearing loss in humans and animal models. Are con-
sidered genetic disorders of individual links in the chain of development and functioning of the organ of hearing. Mutations in these
genes cause both syndromic and non-syndromic deafness, both recessive and dominant forms. Distinguished group of genes that
regulate, for example, extracellular matrix, ion homeostasis and morphogenesis of various types of cells that are important for audi-
tory perception, as well as genes of auditory neuropathy.

Key words: sensorineural deafness, syndromal and non-syndromal hearing loss, genes, mutations

18