Важным для распознавания мРНК-мишени является
затравочный регион (seed region), соответствующий
2—7 нуклеотидам зрелой микроРНК [32]. Комплекс
микроРНК с белком Argonaute, соединившись с
мРНК-мишенью, вызывает обычно деградацию этой
мРНК при комплементарном взаимодействии [23].
При неполной комплементарное™ микроРНК блоки-
рует инициацию трансляции мРНК-мишени в белок
и/или ускоряет деградацию мРНК [5]. Поскольку
микроРНК часто спаривается лишь частично со свои-
ми мРНК-мишенями, то она может репрессировать
сотни генов [5, 14, 50]. Большинство мРНК содержит
множественные потенциальные сайты связывания
микроРНК на своих З'-UTRs [6, 14].

Контролируя экспрессию различных генов, мик-
роРНК, безусловно, сами находятся под генетическим
контролем. Так, ген Мус, с одной стороны, регулирует-
ся с помощью микроРНК, а, с другой стороны, контро-
лирует ряд микроРНК, включая miR141, 200, 249, важ-
ные для программ самообновления стволовых клеток.
Кроме того, контролируемые им микроРНК,
miR-17-5p и miR-20a, негативно регулируют транс-
крипционный фактор E2F1. Четыре основных транс-
крипционных фактора, необходимых для предопреде-
ления качественных особенностей стволовых клеток
(Oct4, Sox2, Nanog и ТсО), регулируют, в целом, актив-
ность 81 зрелой микроРНК [42]. Среди них находятся
кластеры микроРНК miR-9, -124, -135, -148/152,
-290/371, -302, -363, -615 и -708. Благодаря генетиче-
скому контролю многие микроРНК обнаруживают ха-
рактерные паттерны экспрессии в специфических тка-
нях и типах клеток [30, 59], т.е. определённые типы
микроРНК могут влиять на спецификацию и диффе-
ренцировку определённого типа клеток [40, 45, 62].
Так, например, у дрозофилы постсинаптическая экс-
прессия miR-8 необходима для развития нервно-мы-
шечных соединений [39], a miR-124 у млекопитающих
участвует в дифференцировке нейронов [10].

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Хорошо известно, что микроРНК могут участвовать
в патологических процессах. С одной стороны, точко-
вые мутации в генах микроРНК. могут приводить к из-
менению экспрессии соответствующих им генов-мише-
ней и тем самым вызывать патологические изменения
[31,48]. С другой стороны, мутационные изменения в
них могут приводить к возникновению модифициро-
ванных микроРНК, соединяющихся с другими несвой-
ственными мРНК-мишенями. Наконец, мутации в ге-
нах-мишенях могут приводить к возникновению сайтов
связывания новых микроРНК. Например, аллель гена
миостатина (GDF8 — growth differentiation factor 8) у Те-
xel овец с заменой нуклеотида G на А в З'-нетранслируе-
мой области гена. Он создаёт новый сайт-мишень для
связывания miRl и miR206, которые обычно экспресси-
руются на высоком уровне в скелетных мышцах и инги-
бируют ген миостатина, вызывая у овец мышечную ги-
пертрофию [11]. Подобная же картина наблюдается в ге-
не ВМР5у свиней [49].

Роль микроРНК в развитии внутреннего уха

Исследование экспрессии микроРНК в ходе постна-
тального развития выявило около сотни известных мик-
роРНК во время развития внутреннего уха у мышей, их
экспрессия сохраняется и у взрослых особей [15, 51, 58].
Дальнейший анализ методом гибридизации in situ проде-
монстрировал, что определённые микроРНК обнаружи-
вают клеточно-специфические паттерны экспрессии во
внутреннем ухе мыши. Показано, что микроРНК прежде
всего ассоциированы с механосенсорными клетками и
экспрессируются в волосковых клетках улитки и пред-
дверия [15, 57]. В одной из работ определяли экспрессию
157 микроРНК в сенсорном эпителии внутреннего уха.
Показано, что 53 микроРНК дифференциально экспрес-
сируются в сенсорном эпителии или слуховой улитки,
или вестибулярного аппарата. Подтверждено, что
miR-135b служит в качестве клеточного эффектора, уча-
ствующего в обеспечении некоторых различий между во-
лосковыми клетками улитки и преддверия [13]. Среди
2663 генов, дифференциально экспрессирующихся в раз-
ных отделах слуховой улитки вдоль тонотопической оси,
многие наборы генов микроРНК преобладают в высоко-
частотной части улитки, указывая на существование гра-
диента их тонотопической активности [18|. Следователь-
но, микроРНК, по-видимому, вносят определённый
вклад в развитие и поддержание функции внутреннего
уха. МикроРНК существенны и для поддержания стволо-
вых клеток и играют важную роль в дифференцировке
стволовых клеток в волосковые [42, 55].

На участие микроРНК в регуляции развития и функ-
ционирования внутреннего уха указывают и нарушения
функции слуха в результате постепенного истощения
зрелых микроРНК с помощью зависимого от условий
нокаута Dicer I — гена, необходимого для процессинга
всех микроРНК [52]. Для эктопической экспрессии гена
Dicer 1 в разных работах использовали специфические

для развития внутреннего уха промоторы генов, эксп-
рессируемые в разное время и поэтому влияющие или
на всю слуховую плакоду (Рах2), сенсорный эпителий
внутреннего уха (Pou4f3), или только на волосковые
клетки кортиева органа (Atoh 1). Так, нокаут гена Dicer 7,
находящегося под контролем промотора Рах2, приводит
к исчезновению микроРНК уже на стадии слуховой пла-
коды и к серьёзным дефектам нейрогенеза кохлеовести-
булярного ганглия и морфогистогенеза органа Корти и
вестибулярного аппарата во внутреннем ухе эмбрионов
мыши [26, 52]. В свою очередь, использование другого
промотора Pou4f3 для контроля активности Dicer 1 вы-
зывает подавление Dicer 1 гена позднее и приводит к
тяжёлой дегенерации волосковых клеток кохлеарного и
вестибулярного органов, к нейросенсорной глухоте и
поведению «вальсирования» мышей [15]. Наконец, но-
каут промотора Atohl, используемого для контроля гена
Dicer 1, вызывает специфичное только для волосковых
клеток органа Корти и относительно медленное исто-
щение микроРНК [58]. Волосковые клетки, при этом,
по-видимому, развиваются нормально, но обнаружива-
ют слабую степень дегенерации и потери на 28-й пост-
натальный день. Эти модели демонстрируют, что, в це-
лом, микроРНК играют критическую роль как в разви-
тии, так и в поддержании волосковых клеток. Степень
развития волосковых клеток в истощённом по мик-
роРНК сенсорном эпителии, по-видимому, коррелиру-
ет с остаточной экспрессией микроРНК, указывая на
постоянную потребность в них для поддержания судьбы
волосковых клеток. Сравнение эффектов истощения
всех микроРНК в моделях нокаута Dicer 1 с эффектом
потери только одной miR-96 у гомозиготных Diminuen-
do мышей [33] указывает на то, что члены кластера
miR-183 играют критическую роль в раннем развитии
волосковых клеток.

Роль семейства miR-183

У позвоночных семейство микроРНК miR-183
(miR-183, miR-96 и miR-182) экспрессируется в нейро-
сенсорных клетках, включая волосковые клетки внут-
реннего уха и волосковые клетки органа боковой линии
рыбок Danio rerio [59], краниальные и спинальные ганг-
лии кур и мышей [12, 28] и глазные фоторецепторы и
волосковые клетки внутреннего уха мыши [57, 61]. Три
микроРНК совместно экспрессируются и возникают из
одного и того же первичного транскрипта miR-183 [47,
57]. У немлекопитающих нокдаун miR183 вызывает по-
терю или уменьшение количества волосковых клеток и
клеток сенсорных ганглиев [34, 35]. Более того,
miR-183-родственные микроРНК, включая miR-228 и
miR-263b, демонстрируют у разных видов исключитель-
ную экспрессию в снабжённых ресничками нейросен-
сорных клетках и органах [46]. Недавние исследования
продемонстрировали, что мутации в гене miR-96 влияют
на функцию снабжённых ресничками (стереоцилиями)
нейросенсорных клеток и вызывают наследственную

12

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №2

глухоту у человека и мыши [33, 44, 56]. Две отдельные
мутации в критической (seed) области miR-96оказались
сцеплены с прогрессивной глухотой у человека
(DFNA50) [44]. Мутантные мыши с точковой мутацией
в критической области miR-96 также обнаруживают по-
терю слуха и дегенерацию волосковых клеток [33]. Взаи-
модействие мутантной miR-96 с новыми мишенями [33]
может объяснить, почему оставшиеся два члена семей-
ства miR-183 не способны компенсировать мутацию
miR-96, несмотря на сходство (хотя и не идентичность)
их критических регионов.

Выявлены высокий уровень экспрессии членов се-
мейства miR-183 во время развития у рыбок Danio rerio
[35] в механосенсорных волосковых клетках и слабая
экспрессия в нейронах кохлеовестибулярного ганг-
лия; оба типа клеток имеют общее клональное проис-
хождение. Избыточная экспрессия синтезированных
микроРНК miR-96 или miR-182 у эмбрионов рыбок
данио вызывала удвоение отоцистов, появление экто-
пических или увеличенных сенсорных участков и до-
бавочных волосковых клеток, тогда как морфогенез
кохлеовестибулярного ганглия повреждался в мень-
шей степени [35]. Напротив, нокдаун miR-183, miR-96
и miR-182, вызываемый антисмысловыми морфолино
олигонуклеотидами, приводил к снижению количест-
ва волосковых клеток во внутреннем ухе, уменьшению
кохлеовестибулярного ганглия, к дефектам полукруж-
ных каналов и аномалиям задней части боковой ли-
нии рыб [35]. Полученные данные подтверждают
предположение, что разные уровни экспрессии чле-
нов семейства miR-183 в волосковых клетках и нейро-
нах кохлеовестибулярного ганглия помогают детерми-
нировать соответствующие клеточные судьбы и что
роли семейства miR-183 в сенсорных органах внутрен-
него уха и в ганглиях различаются. Это указывает на
то, что некоторые из генов-мишеней для микроРНК,
которые должны быть строго репрессированы в за-
рождающихся волосковых клетках, могут, тем не ме-
нее, быть необходимы, по крайней мере, на умерен-
ном уровне в нейронах.

Предполагается, что miRNA-182 и -96 способствуют
выбору судьбы волосковых клеток, действуя косвенно,
активируя гены волосковых клеток или репрессируя ге-
ны поддерживающих клеток. Кроме того, они могут по-
давлять трансляцию белков, необходимых для пролифе-
рации, или репрессировать белки, которые способству-
ют становлению просенсорного и пронейрального со-
стояния клеток предшественников во внутреннем ухе.
Полученные на эмбрионах рыбок Danio rerio результаты
трактуются авторами [35] как подтверждение общепри-
нятой оценки функции микроРНК, согласно которой
они оперирует не как переключатели при выборе между
разными клеточными судьбами, а, скорее, как реостат,
модулируя уровни экспрессии генов-мишеней, необхо-
димых или для приобретения или поддержания опре-
делённой клеточной судьбы.

Сходные исследования этого семейства микроРНК
были проведены на мышах [58]. В слуховой улитке экс-
прессия этих микроРНК также обнаруживается в спи-
ральном гангли. Отдельная полоска экспрессии наблю-
дается от основания к верхушке органа Корти, демон-
стрируя, что микроРНК сначала экспрессируются во
внутренних волосковых клетках, дифференцировка ко-
торых предшествует дифференцировке наружных во-
лосковых клеток. После функционального созревания
волосковых клеток слуховой улитки члены семейства
miR-183 демонстрируют заметный базально-апикаль-
ный градиент экспрессии в этих клетках [58]. Время эк-
спрессии членов семейства miR-183 в сенсорных ней-
ронах, начиная со стадии эмбриогенеза Е 12.5 у мышей,
и в волосковых клетках со стадии Е14.5 соответствует
времени спецификации сенсорных нейронов кохлеове-
стибулярного ганглия и волосковых клеток во всем
внутреннем ухе [16, 25]. Показано, что экспрессия этих
микроРНК зависит от контроля со стороны генов Neu-
rogl и Atohl, необходимых соответственно для специ-
фикации сенсорных нейронов ганглиев и механосен-
сорных волосковых клеток. Следовательно, члены се-
мейства miR-183 участвуют в спецификации типов
нейросенсорных клеток и, таким образом, по-видимо-
му, и оказывают своё самое значительное воздействие
на дифференцировку сенсорных и нервных клеток в
раннем развитии.

Результаты проведённых исследований показали
чёткое влияние микроРНК волосковых клеток на эксп-
рессию специфических генов улитки, отвечающих за
поддержание и жизнеспособность волосковых клеток.
Среди многочисленных генов-мишеней, посредством
которых члены семейства miR-183 осуществляют свое
влияние,ген Sox2, экспрессия которого сохраняется в
поддерживающих клетках, репрессируется в предшест-
венниках волосковых клеток с помощью miR-182 [58].
Эти данные согласуются с предположением, что члены
семейства miR-183 способствуют выбору судьбы и диф-
ференцировке волосковых клеток, частично репресси-
руя генетическую программу поддерживающих клеток
нейросенсорного эпителия [51].

Гены-мишени для семейства miR-183 были предсказа-
ны с помощью базы данных miRBase (http: // microrna.san-
ger.ac.uk/targets/v5/), которая использует алгоритм miRan-
da. Генами-мишенями для семейства микроРНК miR-183
оказались гены Sox2, Islet-lw Proxl. Когда микроРНК это-
го семейства подавляются в разных комбинациях, то на-
блюдается изменчивость в силе фенотипических отклоне-
ний. Это указывает на то, что 3 микроРНК функциональ-
но перекрываются в волосковых клетках, где общий уро-
вень экспрессии этих трёх генов должен быть важным для
финального фенотипа. Уникальные фенотипы, возникаю-
щие после избыточной экспрессии определённых членов
семейства микроРНК, показывают, что 3 микроРНК име-
ют также и различающиеся гены-мишени. Это заключе-
ние о некоторых общих генах-мишенях подтверждается

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

базирующимися на биоинформатике предсказаниями ге-
нов-мишеней [61].

Другие микроРНК, включая miR15, 99, 100, 125, 133,
также могут играть важную роль в развитии и поддержа-
нии волосковых клеток [15, 57]. Сравнение профилей
генной экспрессии в пролиферируюшем и покоящемся
слуховом эпителии цыплят указывает на активацию
множественных микроРНК в пролиферируюшем эпите-
лии, наиболее существенной из них оказалась экспрес-
сия microRNA181a [17]. Эта микроРНК. может стимули-
ровать пролиферацию с продукцией некоторых новых
волосковых клеток и, по-видимому, играет ключевую
роль в регенерации клеток после повреждений. Она и
другие микроРНК могут обладать терапевтическим эф-
фектом у индивидов с некоторыми формами нейросен-
сорной потери слуха [17].

Уже применяются терапевтические подходы стимули-
рования регенерации волосковых клеток и восстановления
слуха путём активации стволовых клеток и клеток-предше-
ственников или путём индукции трансдифференцировки
[7, 8, 22]. Они могут быть существенно улучшены с приме-
нением терапевтических подходов, базирующихся на ис-
пользовании микроРНК [24]. МикроРНК могут быть ис-
пользованы для коррекции онтогенетических процессов и
процессов регенерации во внутреннем ухе человека для
поддержания и функционирования волосковых клеток у
взрослых с дефектами слуха. Обильная экспрессия семей-
ства miR-183 в волосковых клетках вместе со способностью
члена этого семейства, miR-182, индуцировать добавочные
волосковые клетки слуховой улитки говорит в пользу по-
тенциальной терапевтической роли этого семейства в обес-
печении регенерации волосковых клеток.

Список литературы

1. Мглинец В.А. Генетические механизмы формирования
слуховой улитки и Кортиева органа // Медицинская генетика.

- 2011. - Т. 10, №5. - С. 3-14.

2. Мглинец В.А. Нейросенсорная глухота. Генетические
нарушения разных компонентов улитки // Медицинская гене-
тика. - 2011. - Т. 10, №8. - С. 3-18.

3. Мглинец В.А. Нейросенсорная глухота. 2. Генетические
нарушения стероцилий волосковых клеток // Медицинская ге-
нетика. — 2011. (В печати).

4. Anand S., Majeti В. К., Acevedo L.M. et al.
MicroRNA-132-mediated loss of pl20RasGAP activates the endo-
thelium to facilitate pathological angiogenesis // Nat. Med. — 2010.

- Vol. 16. - P. 909-914.

5. Baek D., Villen J., Shin C. et al. The impact of microRNAs
on protein output // Nature. — 2008. — Vol. 455. — P. 64—71.

6. Bartel D.P. MicroRNAs: target recognition and regulatory
functions // Cell. - 2009. - Vol. 136. - P. 215-233.

7. Beisel K., Hansen L., Soukup G., Fritzsch B. Regenerating
cochlear hair cells: quo vadis stem cell // Cell Tissue Res. — 2008. —
Vol. 333. - P. 373-379.

8. Brigande J.V., Heller S. Quo vadis, hair cell regeneration? //
Nat. Neurosci. - 2009. - Vol. 12. - P. 679-685.

9. Care A., Catalucci D., Felicetti F. et al. MicroRNA-133 controls
cardiac hypertrophy // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 613-618.

10. Cheng L.C., Pastrana E., Tavazoie M.,Doetsch F. miR-124
regulates adult neurogenesis in the subventricular zone stem cell
niche // Nat. Neurosci. - 2009. - Vol. 12. - P. 399-408.

11. Clop A., Marcq F., Takeda H. et al. A mutation creating a poten-
tial illegitimate microRNA target site in the myostatin gene affects muscu-
larity in sheep // Nature Genetics. - 2006. — Vol. 38. — P. 813 — 818.

12. Darnell D.K., Kaur S., Stanislaw S. et al. MicroRNA expres-
sion during chick embryo development // Dev. Dyn. — 2006. —
Vol. 235. - P. 3156-3165.

13. Elkan-Miller Т., Ulitsky I., Hertzano R. et al. Integration of
Transcriptomics, Proteomics, and MicroRNA Analyses Reveals
Novel MicroRNA Regulation of Targets in the Mammalian Inner
Ear// PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6(4). - P. e 18195.

14. Friedman R.C., Farh K.K., Burge C.B., Bartel D.P. Most
mammalian mRNAs are conserved targets of miRNAs // Genome
Res. - 2009a. - Vol. 19. - P. 92-105.

15. Friedman L.M., Dror A.A., Мог E. et al. MicroRNAs are essen-
tial for development and function of inner ear hair cells in vertebrates //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009b. - Vol. 106. - P. 7915-7920.

16. Fritzsch В., Eberl D.F., Beisel K.W. The role ofbHLH genes
in ear development and evolution: revisiting a Юуеаг-old hypothesis
// Cell Mol. Life Sci. - 2010. - Vol. 67(18). - P. 3089-3099.

17. Frucht C.S., Santos-Sacchi J., Navaratnam D.S.
MicroRNAI81a plays a key role in hair cell regeneration in the avian
auditory epithelium // Neuroscience Letters. — 2011. —
Vol. 493(1-2). - P. 1-5.

18. Frucht C.S., Uduman M., Kleinstein S.H. et al. Gene Ex-
pression Gradients along the Tonotopic Axis of the Chicken Audi-
tory Epithelium // J. Assoc. Res. Otolaryngol. — 2011b. —
Vol. 12(4). - P. 423-435.

19. Gabriely G„ Wurdinger Т., Kesari S. et al. MicroRNA 21
promotes glioma invasion by targeting matrix metalloproteinase reg-
ulators // Mol. Cell. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 5369-5380.

20. Griffiths-Jones S., Grocock R.J, van Dongen S. et al.
miRBase: microRNA sequences, targets and gene nomenclature //
Nucleic Acids Res. - 2006. - Vol. 34. - P. D140-144.

21. Griffiths-Jones S., Saini H.K., van Dongen S., Enright A.J.
miRBase: tools for microRNA genomics // Nucleic Acids Res. —
2008. - Vol. 36. - P. D154-158.

22. Groves A.K. The challenge of hair cell regeneration // Exp.
Biol. Med. - 2010. - Vol. 235. - P. 434-446.

23. Guo H., Ingolia N.T., Weissman J.S., Bartel D.P. Mamma-
lian microRNAs predominantly actto decrease target mRNA levels
// Nature. - 2010. - Vol. 466. - P. 835-840.

24. Hammond S.M. MicroRNA therapeutics: a new niche for
antisense nucleic acids // Trends Mol. Med. — 2006. — Vol. 12. —
P. 99-101.

25. Kelley M.W. Cellular commitment and differentiation in the
organ of Corti // Int J Dev Biol. - 2007. — Vol. 51. - P. 571-583.

26. Kersigo J., D'Angelo A., Gray B. et al. The role of sensory
organs and the forebrain for the development of the craniofacial
shape as revealed by Foxgl-cre mediated microRNA loss // Genesis.
- 2011. - Vol. 49(4). - P. 326-341.

27. Kloosterman W.P., Plasterk R.H. The diverse functions of
microRNAs in animal development and disease // Dev. Cell. —
2006. - Vol. 11. - P. 441-450.

28. Kloosterman W.P., Wienholds E., de Bruijn E. et al. In situ detec-
tion of miRNAs in animal embryos using LNA-modified oligonucleotide
probes // Nat. Methods. - 2006. - Vol. 3. - P. 27-29.

29. Kota J., Chivukula R.R., O'Donnell K.A et al. Therapeutic
microRNA delivery suppresses tumorigenesis in a murine liver can-
cer model // Cell. - 2009. - Vol. 137. - P. 1005-1017.

30. Landgraf P., Rusu M., Sheridan R., et al A mammalian
microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing
// Cell. - 2007. - Vol. 129. - P. 1401-1414.

14

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №2

31. Lee Н._:С., Yang C.-W., Chen C.-Y., Au L.-C. Single point
mutation of microRNA may cause butterfly effect on alteration of
global gene expression // Biochem. Biophys. Res. Commun. —
2011. - Vol. 404(4). - P. 1065-1069.

32. Lewis B.P., Burge C.B., Bartel D.P. Conserved seed pairing,
often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes
are microRNA targets // Cell. - 2005. - Vol. 120. - P. 15-20.

33. Lewis M.A., Quint E., Glazier A.M. et al. An ENU-induced
mutation of miR-96 associated with progressive hearing loss in mice
// Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 614-618.

34. Li H., Fekete D.M. MicroRNAs in hair cell development
and deafness // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2010.

- Vol. 18. - P. 459-465.

35. Li H., Kloosterman W., and Fekete D. M. MicroRNA-183
family members regulate sensorineural fates in the inner ear //
J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30(9). - P. 3254-3263.

36. Li H., Xie H., Liu W. et al. A novel microRNA targeting
HDAC₅ regulates osteoblast differentiation in mice and contributes
to primary osteoporosis in humans // J. Clin. Investig. — 2009. —
Vol. 119. - P. 3666-3677.

37. Li W., Duan R., Kooy F. et al Germline mutation of
microRNA-125a is associated with breast cancer // J. Med. Genet.

- 2009. - Vol. 46. - P. 358-360.

38. Li Y., Wang F., Lee J.A., Gao F.B. MicroRNA-9a ensures
the precise specification of sensory organ precursors in Drosophila //
Genes Dev. - 2006. - Vol. 20. - P. 2793-2805.

39. Loya C.M., Lu C.S., Van Vactor D., Fulga T.A. Transgenic
microRNA inhibition with spatiotemporal specificity in intact organ-
isms // Nat. Methods. - 2009. - Vol. 6. - P. 897-903.

40. Lu L.F., Liston A. MicroRNA in the immune system,
microRNA as an immune system // Immunology. — 2009. —
Vol. 127. - P. 291-298.

41. Luo X., Liu J., Cheng S.Y. The role of microRNA during the
genesis of medulloblastomas induced by the hedgehog pathway //
J. Biomed. Res. - 2011. - Vol. 25(1). - P. 42-48.

42. Marson A., Levine S.S., Cole M.F. et al. Connecting
microRNA genes to the core transcriptional regulatory circuitry of em-
bryonic stem cells // Cell. - 2008. - Vol. 134. - P. 521-533.

43. Medina P.P., Nolde M., Slack F.J. OncomiR addiction in an
in vivo model of microRNA21 -induced pre-B-cell lymphoma //
Nature. - 2010. - Vol. 467. - P. 86-90.

44. Mencia A., Modamio-Hoybjor S., Redshaw N. et al. Muta-
tions in the seed region of miR-96 are responsible for nonsyndromic
progressive hearing loss // Nat. Genet. — 2009. — Vol. 41. —
P. 609-613.

45. Papagiannakopoulos Т., Kosik K.S. MicroRNAs: regulators of
oncogenesis and sternness // BMC Med. — 2008. — Vol. — P. 6:15.

46. Pierce M.L., Weston M.D., Fritzsch B. et al.
MicroRNA-183 family onservation and ciliated neurosensory organ
expression // Evol. Dev. - 2008. - Vol. 10. - P. 106-113.

47. Saini H.K., Enright A.J., Griffiths-Jones S. Annotation of
mammalian primary microRNAs // BMC Genomics. — 2008. —
Vol. 9. - P. 564.

48. Salzman D.W., Weidhaas J.B. miRNAs in the spotlight:
Making 'silent' mutations speak up // Nature Medicine. — 20II. —
Vol. 17. - P. 934-935.

49. Shao G.C., Luo L.F., Jiang S.W. et al A C/l mutation in
microRNA target sites in BMP5 gene is potentially associated with fat-
ness in pigs // Meat Science. — 2011. - Vol. 87(3). - P. 299—303.

50. Selbach M., Schwanhausser В., Thierfelder N. et al. Wide-
spread changes in protein synthesis induced by microRNAs // Na-
ture. - 2008. - Vol. 455. - P. 58-63.

51. Soukup G.A Little but loud: Small RNAs have a resounding affect
on ear development // Brain Res. — 2009. — Vol. 1277. - P. 104-114.

52. Soukup G.A., Fritzsch В., Pierce M.L. et al. Residual
microRNA expression dictates the extent of inner ear development
in conditional Dicer knockout mice // Dev. Biol. — 2009. —
Vol. 328. - P. 328-341.

53. Stern-Ginossar N., Elefant N., Zimmermann A. et al. Host
immune system gene targeting by a viral miRNA // Science. — 2007.

- Vol. 317. - P. 376-381.

54. Trang P., Medina P.P., Wiggins J.F. et al. Regression of
murine lung tumors by the let-7 microRNA // Oncogene. — 2010.

- Vol. 29. - P. 1580-1587.

55. Wang Y., Medvid R., Melton C. et al. DGCR8 is essential
for microRNA biogenesis and silencing of embryonic stem cell
self-renewal // Nat. Genet. - 2007. — Vol. 39. - P. 380-385.

56. Weston M.D., Soukup G.A. MicroRNAs sound ofT// Ge-
nome Med. — 2009. — Vol. 1. — P. 59.

57. Weston M.D., Pierce M.L., Rocha-Sanchez S. et al.
MicroRNA gene expression in the mouse inner ear // Brain Res. —
2006. - Vol. 1111(1). - P. 95-104.

58. Weston M.D., Pierce M.L., Jensen-Smith H.C. et al.
MicroRNA-183 Family Expression in Hair Cell Development and
Requirement of microRNAs for Hair Cell Maintenance and Survival
// Dev. Dyn. - 2011. - Vol. 240. - P. 808-819.

59. Wienholds E., Kloosterman W.P., Miska E. et al.
MicroRNA expression in zebrafish embryonic development // Sci-
ence. - 2005. - Vol. 309. - P. 310-311.

60. Wu M., Jolicoeur N. Li et al. Genetic variations of microRNAs
in human cancer and their effects on the expression of miRNAs //
Carcinogenesis. - 2008. - Vol. 29(9). — P. 1710-1716.

61. Xu S., Witmer P.D., Lumayag S. et al. MicroRNA (miRNA)
transcriptome of mouse retina and identification of a sensory or-
gan-specific miRNA cluster // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282.

- P. 25053-25066.

62. Zorio E., Medina P., Rueda J. et al. Insights into the role of
microRNAs in cardiac diseases:from biological signaling to thera-
peutic targets // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. — 2009.

- Vol. 7. - P. 82-90.