Введение

В предыдущей работе мы рассмотрели генетические локусы, мутации которых связаны с нарушением различных структур внутреннего уха и приводят к потере слуха у животных и человека [1]. Здесь мы рассмотрим известные нарушения компонентов стереоцилий волосковых клеток, приводящие к нарушениям слуха [14].

Структура и функция стереоцилий

Образование стереоцшшй

У эмбрионов человека к концу 12-й недели развития заканчивается фаза сенсорной спецификации (регионализации) кортиева органа. Происходит окончательный выбор клеточных судеб, в том числе и генетически обусловленное превращение клеток предшественников в волосковые и поддерживающие клетки [1]. Апикальная поверхность каждой сенсорной волосковой клетки покрывается микроворсинками. Они удлиняются и образуют стереоцилии сравнимой длины; на этой стадии одиночная киноцилия (первичная ресничка) располагается в центре апикальной поверхности. Затем киноцилия постепенно перемещается к периферии апикальной поверхности клетки, а стереоцилии, соседние с киноцилией, следуют в ее кильватере, выстраиваясь вслед за ней в V-образной формы ряды [19] и начинают в разной степени в зависимости от ряда удлиняться. Молекулы, которые контролируют перемещение киноцилии и полярность пучка стереоцилии, неизвестны. Кандидатами являются белки, которые регулируют плоскостную клеточную полярность. Можно полагать, что её компоненты влияют на полярность путём регуляции двигательных белков, ассоциированных с цитоскелетом. Затем стереоцилии прекращают рост, по увеличиваются в ширину благодаря добавлению актиновых филамент. Актиновые филаменты в основании стержня удлиняются базально и образуют клинообразный корешок. Затем стереоцилии начинают снова удлиняться до своего окончательного размера.

Рост стереоцилий

Рост стереоцилий сопровождается активной полимеризацией актиновых филамент. Это обеспечивается доставкой мономеров актина на плюс-концы филамент. Актиновые филаменты полимеризуются со скоростью почти в 50 раз более высокой, чем происходит удлинение стереоцилий [148]. Это указывает на то, что во время удлинения стереоцилий актиновый стержень испытывает постоянное обновление.
Миозиновые двигательные белки транспортируют компоненты аппарата сборки актина в кончики стерео-цилий. Миозин 15а (MY015A) участвует в регуляции роста стереоцилий, и он кооперирует с адапторным белком вирлином в этом процессе. Миозин 15а связывает вирлин, и оба белка транспортируются на кончики стереоцилий [9, 24, 60, 124, 130]. Вирлин привлекает ассоциированный с мембраной гуанилат киназный белок р55, Са2⁺-кальмодулин сериновую киназу, и белок 4.1R в комплексы на кончиках стереоцилий и участвует в сборке актина [86]. Установлено, что миозин 15а, вирлин и субстрат 8 для рецептора киназы эпидермального фактора (Eps8) являются интегральными компонентами комплекса на кончиках стереоцилий, где белок Eps8 является центральным регулирующим актин элементом. Более того, Eps8 присутствует в количествах, пропорциональных длине каждой стереоцилии [81].
Миозин За локализуется вокруг уплотнений на кончиках стереоцилий, его концентрация снижается к основанию [130]. Он имеет киназный домен, который позволяет ему регулировать собственное состояние фос-форилирования и обеспечивает сродство к актину [57]. Он обладает также двумя концевыми гомологичными доменами (3THDI и 3THDII). Предполагается [ 129], что домен 3THD1 участвует в транспорте изоформы 1 эспи-на на кончики стереоцилий и влияет па длину актиновых филамент. Эспин обнаруживается по всей длине стереоцилий 169, 132, 176], он содержит анкириновые

ISSN 2073-7998
3

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

повторы для связывания мономерного актина, SH3-, АТФ- и Р1Р2-домены, указывая тем самым, что белок играет активную роль в сборке актина [132, 176]. Одни изоформы эспина включаются в кончик паракристалли-ческого актинового стержня и смещаются к основанию с той же скоростью, что и актиновые мономеры, другие изоформы отвечают за удлинение пучков актина [129].
Миозин 7а — третий двигательный белок, участвующий в регуляции роста стереоцилий: Он регулирует направленное к основанию реснички перемещение фила-мент F-актина [112]. Миозин 7а может также регулировать транспорт белка, который ограничивает сборку актина. Одним из кандидатов на роль перемещаемого им груза является белок твинфилин-2, который соединяется с миозином 7а и покрывает актиновые филаменты, закрывая к ним доступ [103, 127]. В улитке мышей белок твинфилин-2 присутствует в кончиках среднего и короткого рядов стереоцилий, начиная с 5-го дня постнатального развития, это соответствует периоду, когда эти ряды прекращают свой рост. Ряды высоких стереоцилий, которые не содержат твинфилин-2 на своих кончиках, продолжают удлиняться между 5-м и 15-м днём постнатального развития. Таким образом, твинфилин-2 подавляет удлинение актиновых филамент более коротких рядов стереоцилий, создавая тем самым ступенчатообразную архитектуру пучков стереоцилий [105]. Напротив, белок фасцин-2 концентрируется на кончиках самых длинных стереоцилий и способствует росту актиновых филамент и жёсткости этих стереоцилий [139]. Относительные уровни экспрессии вирлина, эспина-1, твинфилина-2 и других актинсвязыва-ющих белков могут в конечном итоге предопределять конечную длину стереоцилий разных рядов.

Морфология стереоцилий

Морфология волосковых клеток оптимизирована для выполнения ими функции механорецепторов, т.е. преобразования механических стимулов в нервные импульсы [35]. Пучки стереоцилий всех сенсорных клеток ориентированы одинаково. Расположение разных по высоте рядов важно для функции волосковой клетки, так как делает отклонение пучка стереоцилий возможным только в направлении самой длинной стереоцилии и обеспечивает наибольшую вероятность открытия каналов механотрансдукции на верхушках стереоцилий.
Стереоцилии лишены характерных для ресничек и ки-ноцилии микротрубочек, располагающихся в виде паттерна 9+2. Вместо этого они содержат многочисленные тонкие продольные униформно поляризованные актиновые филаменты с колючими (плюс) концами, направленными к кончикам стереоцилий. Мономеры филамент известны как глобулярный актин (G-актин). Обычно это перемежающиеся (3- и у-актиновые мономеры, которые собираются в длинные нитеобразные полимеры, называемые фила-ментозным актином (F-актином). Две соседние параллельные нити F-актина поворачиваются на 166°, чтобы создать структуру двойной спирали. Стереоцилии могут

содержать свыше 200 актиновых филамент, плотно упакованных в плотный паракристалл поперечными связями. Локализация γ- и β-актиновых мономеров в стереоцилиях может быть слегка отличной [36], указывая тем самым, что они могут выполнять не перекрывающиеся роли. Филаменты из β- и γ-актина поперечно связаны с помощью молекул эспина, фимбрина/пластина1 и Т-пластина [22, 69, 153, 176]. Стереоцилии поддерживают постоянную длину в течение всей жизни. Мономеры актина включаются в актиновые филаменты на кончиках стереоцилий и смещаются в направлении тела клетки, поскольку на ми-нус-конце актин постоянно деполимеризуется (конвейерная сборка). Скорость полимеризации и деполимеризации актина скоординирована, пропорциональна длине стереоцилий и довольно медленна, примерно в 100 раз медленнее, чем в м и кро ворсинках и филоподиях. В целом, пучок стереоцилий замешается синхронно в виде конвейерной сборки [71].
За поддержание жёсткости пучков актиновых филамент отвечают белки, связывающие поперечно F-актин. Так, например, белки эспин и Ena/VASP содержат мотивы, связывающие G-актин, мотивы связывания F-актина, профилин-связывающий и богатый пролином домены [29, 133], которые участвуют в регуляции структуры актиновых пучков.

Верхушка и основание стереоцилии

Итак, на верхушке стереоцилии находится целый комплекс белков, которые отвечают за полимеризацию актина и регулируют рост актиновых филамент. Натяжение мембраны верхушки стереоцилии может механически регулировать скорость полимеризации актина на кончиках [6, 93, 113]. Удлинение концов филамент может оказывать реципрокное воздействие на мембрану и влиять на её форму 1113]. Предполагается, что полимеризация актина и удлинение выпячивания прекращаются, как только достигается баланс между противоположно направленными силами натяжения мембраны и полимеризации актина [6, 93, 113, 124]. Поскольку многие регулирующие актин белки зависят от кальция, то натяжение верхушечных связок и соответственно приток Са²⁺ может регулировать скорость полимеризации актиновых филамент стереоцилий посредством физических и химических механизмов. Наконец, нагрузка, оказываемая текториальной мембраной, может служить механической ответной реакцией, которая влияет на форму кончиков и длину стереоцилий.
Установлено, что мембранные белки α8(31 интегрин [72], тетраспан, мембранный белок стереоцилий волосковых клеток Tmhs [77] и трансмембранный белок внутреннего уха Tmie [146], которые локализуются на кончиках стереоцилий, необходимы для нормального слуха и структуры стереоцилий.
Стереоцилии сужены к своему основанию (рисунок), это свойство, важное для функции стереоцилий в качестве точки вращения каждой стереоцилии как целого во время механической стимуляции; это гарантирует син-

4

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №12

хронизированную реакцию каналов механотрансдукции в пучке стереоцилий [52, 64|. Направленный на минус-концы миозин 6 и белок тирозин фосфатазного рецептора Q (PTPRQ) располагаются в основании стерео-цилии и регулируют образование и поддержание такого сужения. Миозин 6 необходим для удержания PTPRQ и, возможно, других связывающих актин белков, таких, как радиксин [104], в области сужения, где они могут соединять мембрану стерсоцилии с цитоскелетом волосковой клетки. PTPRQ может также регулировать ремоделирова-ние в этом месте актина. Он содержит фосфатидилино-зитол фосфатазный (PIPase) и тирозин фосфатазный домены. Активность PIPase домена PTPRQ обеспечивает

гидролиз фосфатидилинозитол (4,5) бифосфата (PIP2), ключевого регулятора рециркуляции актина [147]. Вновь синтезированные в цитоплазме актиновые мономеры очень медленно встраиваются в стереоцилии in vivo [108]. Это может указывать на то, что сужение в основании стереоцилий помогает удерживать и преобразовывать большую фракцию актиновых мономеров после деполимеризации внутри стереоцилий. Мономеры здесь вновь могут соединяться с АТФ 118] и филином и снова направляться к кончикам стереоцилий. Принимая во внимание, что процессы полимеризации и деполимеризации актина независимы [112, 124], восстановление функционального актина у основания стереоцилии может обеспечивать со-

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

ответствующий пул актиновых мономеров для поддержания постоянной скорости обновления F-актина.
Основание каждой стереоцилии закреплено в кути-кулярной пластинке, которая богата актином. Актино-вые полоски, которые прикрепляются к плотным слипчивым соединениям поверхности волосковой клетки (содержащими также миозин 2), закрепляют саму кутикулярную пластинку. Сеть актиновых филамент, которая связана поперечно с помощью спектрина, находится также под боковой частью плазматической оболочки наружных частей волосковых клеток и помогает сохранять их цилиндрическую форму [131]. Микротрубочки соединяют кутикулярную пластинку с аксиальным цитоскелетом волосковой клетки.
Некоторые из актиновых филамент в основании стереоцилии образуют так называемый корешок, который прочно закрепляет стереоцилию в специализированной актиновой сети кутикулярной пластинки. Корешок представляет собой продолжение актиновых филамент стержня стереоцилии, которые больше не разделены эс-пиновыми перемычками, плотно упакованы и утолщены. Корешки содержат спектрин, тропомиозин, (3- и у-актин, но не содержат эспин и престин. Присутствие тропомиозина, покрывающего актиновые филаменты, скорее всего делает их толще и крепче [37]. В корешках стереоцилий экспрессируются все 3 изоформы ассоциируемого с актином белка TRIOBP. In vitro очищенная изоформа 4 белка TRIOBP наматывается поперёк актиновых филамент и организует их в чрезвычайно плотные пучки (рисунок) [62]. Длина корешка коррелирует с длиной стереоцилии. Некоторые корешки контактируют с плотными соединениями боковой стенки волосковых клеток. Следовательно, утолщённый в области сужения корешок ещё больше сужает эту область, он контактирует с боковой стенкой сужения, создавая дополнительное крепление стереоцилии, и, возможно, создаёт путь взаимодействия пучка с боковой стенкой волосковой клетки.

Соединение стереоцилий в пучки

Тонкие белковые филаменты соединяют стереоцилии и киноцилию волосковых клеток. Эти сцепления преобразуются во время развития. Важными соединениями в развивающихся волосковых клетках улитки мыши являются временные боковые связки, связки основания стереоцилий (ankle) и связки с киноцилией. Функционально зрелые волосковые клетки улитки содержат связки кончиков и горизонтальные верхушечные связки стереоцилий (рисунок) [44]. Связки кончиков в пучке стереоцилий открывают каналы трансдукции на верхушках стереоцилий [109].
Трансмембранные рецепторы кадгерин 23 и прото-кадгерин 15 располагаются во временных боковых связках и связках с киноцилией [5, 67, 90, 126, 141]. В волосковых клетках внутреннего уха мышей экспрессируется

несколько изоформ протокадгерина 15. Развивающиеся пучки стереоцилий экспрессируют сплайс-вариант гар-монина, который связывает кадгерин 23, протокадгерин 15, миозин 7а и F-актин, указывая тем самым, что гармонии устанавливает связь между кадгеринами и F-акти-ном 13, 12, 116, 136, 140, 152]. С белком G связанный рецептор 98 (GPCR98, VLGR1) и ашерин, скорее всего, являются компонентами связок основания стереоцилий. Вирлин соединяется с VLGR1 и ушерином и временно экспрессируется в области этих связок [24, 88]. По аналогии с ролью гармонина во временных боковых связках и связках с киноцилией вирлин может создавать соединение между связками оснований и цитоскелетом стереоцилий. Гармонии, вирлин, VLGR-1, протокадгерин 15 и ушерин проникают в стереоцилии в их основании и затем транспортируются с помощью миозина 7а [12, 68, 88, 89, 136]. Белок Sans соединяется с гармонином и миозином 7а [3, 162, 171] и необходим для локализации гармонина в стереоцилиях [68], значит, эти 3 белка являются частью транспортного комплекса. Итак, каркасные белки гармонии, Sans, вирлин и везатин вместе с трансмембранными белками кадгерином 23, протокадгерином 15, VLGR1 и ушерином образуют комплексы, которые закрепляют актиновый цитоскелет поперечными связками между соседними стерсоцилиями 114]. Кадгерин 23 взаимодействует с миозином 1с, указывая тем самым, что этот двигательный белок может также участвовать в транспорте кадгерина 23 [141]. Миозин-1с также известен своей ролью в поддержании натяжения связок между стереоцилиями, что необходимо для собственно реакции адаптации волосковых клеток на механо-электриче-скую трансдукцию [40].

Механотрансдукция

Звуковые волны заставляют волосковые клетки двигаться по отношению к покрывающей их текториальной мембране, которая наклоняет самые высокие ряды стереоцилий, в результате происходит контакт между кончиками стереоцилий из разных рядов, которые были согнуты. Это ведёт к открытию трансдукционных каналов, поступлению ионов Са²⁺ и К⁺, деполяризации волосковых клеток и высвобождению нейротрансмиттеров [41, 131]. Трансдукционные каналы, как полагают, контролируются эластическим элементом, закрывающей пружиной («gating spring»), которая растягивается в ответ на механические стимулы, наклоняющие пучки стерсоци-лий, приводя к открытию канала и к притоку ионов Са²⁺ и К⁺ в стереоцилии. После этого волосковая клетка адаптируется, чтобы сохранить свою чувствительность к последующей стимуляции. Адаптация осуществляется быстро и медленно и регулируется с помощью Са²⁺, который поступает в стереоцилии после стимуляции. Быстрая адаптация зависит от соединения Са²⁺ с трансдукционным каналом или элементом вблизи канала, это ведёт к быстрому закрытию канала. Медленная
6

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №12

адаптация зависит от адаптационного двигательного белка, который, как полагают, состоит из кластера мио-зиновых белков, прикреплённых к верхнему концу кон-чиковой связки. Предполагается, что во время активации натяжение запорной пружины увеличивается и передаётся к двигательному белку Са²⁺-зависимым образом и натяжение нормализуется [41, 53, 120, 121].
Канал механотрансдукции волосковых клеток позвоночных обладает проводимостью -100 пс [42). Молекулы, которые формируют канал, неизвестны, но его локализация в волосковых клетках определена. Известно, что канал расположен только на нижнем конце кончиковой связки [11]. Идентифицированы белки, которые регулируют функцию трансдукционного канала волосковых клеток. Среди них протокадгерин 15 и кадгерин 23, которые являются не только компонентами временных боковых связок и связок с киноцилией, но и компонентами копчиковых связок [5, 59, 141]. Верхняя часть верхушечной связки формируется с помощью гомодимеров кадгерина 23, а нижняя часть с помощью гомодимеров прокадгерина 15; два кадгерина взаимодействуют своими N концами, чтобы сформировать жёсткое волокно верхушечной связки [56, 59[. Подобное асимметричное распределение кадгерина 23 и прокадгерина 15 в кончиковых связках указывает на то, что и остальные связки могут иметь сходную асимметричную структуру.
Хотя механизм, с помощью которого гармонии влияет на пропускную способность трансдукционного канала и его адаптацию ещё неизвестен, вполне возможно, что гармонии устанавливает связь между кадгери-ном 23 и актиновым цитоскелетом и может влиять на миозин 1с и медленную адаптацию. Так как гармонии соединяется и с миозином 7а [12], то и этот последний может косвенно влиять на адаптацию [12, 68, 88, 136]. Показано также, что уровни экспрессии миозина За коррелируют с началом и созреванием способности волосковых клеток к адаптации во время механотрансдукции [155]. Все миозины, присутствующие в стереоцили-ях, как известно, обладают кальмодулинсвязывающими IQ-доменами, это указывает на роль Са2+ в регуляции их активности.

Нарушение структуры и функции стереоцилий

Нарушения формирования паттерна стереоцилий волосковых клеток

Предполагается, что киноцилия является важной ресничкой для формирования полярности пучка стереоцилий. Её окончательная позиция, а, следовательно, и полярность пучка волосков тонко контролируется, предположительно за счёт градиента Wnt [19, 115, 169]. Исследование генов, сцепленных с синдромом Барде—Бидля, цилиопатией, которая затрагивает многие органы, подтвердили эту модель. Мыши, с мутациями генов ортологов генов синдрома Барде—Бидля у человека,

имеют дезорганизованные пучки волосков [123]. Условная инактивация внутриресничкового транспортного белка lft88 в волосковых клетках ведёт к недоразвитию киноцилии и к неправильной ориентации пучков стереоцилий [55].
Предполагается, что за перемещение киноцилии и полярность пучков волосков отвечают белки плоскостной клеточной полярности. Компоненты этого пути располагаются асимметрично, а мыши с мутациями, затрагивающими эти компоненты, такими, как Dishevelled, Vangl2, Celsrl, Frizzled3 и Frizzled6, обнаруживают дефекты полярности пучков стереоцилий [18, 32, 79, 83, 95, 96, 158, 169].

Нарушения актинового аппарата стереоцилий

Белки β-актина и γ-актина обнаруживаются во многих тканях, но мутации этих генов затрагивают преимущественно пучки стереоцилий волосковых клеток [10, 111, 177]. Так, мутации в гене γ-актина (ACTG1) ассоциированы с доминантной прогрессирующей глухотой (DFNA20/26) |97, 118, 151, 177]. Замены аминокислот нарушают первичные (мутация Р332А) и вторичные сайты связывания актина с миозином (Т891), сайты связывания для α-actinin (К118М) и область, которая играет роль в стабильности или эластичности актиновых фила-мент (мутация Р332А). Мутация Т2781 в гене ACTG1 может также вызывать аутосомно доминантную потерю слуха из-за структурных изменений, нарушающих свойство полимеризации. Гены, кодирующие белки β-актина и γ-актина в мутантном состоянии ведут к глухоте и у мышей. Нокаутные по обоим генам мыши имеют нормальный слух в молодом возрасте, но со временем у них развиваются специфического типа прогрессирующая потеря слуха и патология стереоцилий, которая отличается в зависимости от потерянного белка [106].
Две мутантные линии мышей pirouette и spinner характеризуются выраженной глухотой, связанной с дегенерацией волосковых клеток в улитке. У мышей pirouette стереоцилии заметно тоньше, их пучки дезорганизованы, пучки актиновых филамент аномальны. Предполагается, что глухота у них связана с аномальной регуляцией полимеризации актина в волосковых клетках.
Гомозиготы spinner обнаруживают сходный паттерн потери волосковых клеток. Самым ранним морфологическим дефектом является аномальная структура стереоцилий у 14-дневных мышей, которые укорачиваются или теряются из наружных волосковых клеток. На 25-й день все стереоцилии в них или отсутствуют, или сильно укорочены. Локус pirouette располагается на 5-й, a spinner на 9-й хромосомах. Человеческий аналог гена pirouette мыши, скорее всего, локализован в 4р 12-14 и по положению является геном, ответственным за несиндромальную глухоту DFNB25.
Хорошо известна роль форминов в полимеризации актинов в различного рода актиновых выпячиваниях

ISSN 2073-7998
7

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

клеток. Пока известен только один член семейства форминов, mDial, который участвует в возникновении не-синдромальной прогрессирующей потери слуха DFNA1 [80]. Этот формин — человеческий гомолог гена diaphanous дрозофилы, который регулирует полимеризацию актина, тем самым участвуя в поддержании актинового цитоскелета волосковых клеток [178]. Считается, что cofilin выступает в качестве важного регулятора оборота актиновых филамент.

Нарушения поперечных соединений между актиновыми филаментами

На сборку, стабильность и структуру актиновых филамент влияют их поперечные связи. Нуклеотидная замена R109H в гене фасцина-2 (Fscn2), регулирующем поперечные связи между актиновыми филаментами в сгереоцилиях, ответствен за потерю слуха с ранним началом у мышей [139].
Специфические изменения аминокислот эспина in vitro, связанные с мутациями, приводящими к глухоте, вызывают нарушения паракристаллиновой организации в пучках актиновых филамент, снижая их способность склоняться [114]. Как известно, мутации эспина вызывают глухоту и дисфункцию вестибулярного аппарата у мутантных мышей jerker [107, 176]. То, что воло-сковые клетки мышей jerker всё же способны формировать стереоцилии в отсутствие эспина, по-видимому, обусловлено присутствием фимбрина [148].
Локус глухоты DFNB36 был картирован в двух кровно-родственных пакистанских семьях с доречевой полной потерей слуха и отсутствием вестибулярных рефлексов. Интервал сцепления на хромосоме 1рЗ6.З содержал ген ESPN [99]. Избыточная экспрессия эспина ведёт к аномальному удлинению стереоцилии и нарушению слуха [78, 129|.

Нарушение формирования структуры и функции сужения стереоцилии

Миозин 6 и PTPRQ располагаются в основании сте-реоцилий, а мутации их генов ведут к глухоте, связанной с потерей сужений стереоцилий и образованием гигантских стереоцилий [43,128]. Белок радиксин семейства ezrin/radixin/moesin (ERM) закрепляет минус-концы актиновых филамент на плазматической мембране сужения стереоцилий [104], поперечно связывая актиновые филаменты с плазматической оболочкой. Дефицитные по радиксину (Rdx^-/-) взрослые мыши характеризуются глухотой [61]. Функция радиксипа у мышей Rdx^-/+, по-видимому, частично компенсируется эзрином.
Спонтанная мутация jbg, которая ведёт к нарушению слуха и вестибулярной дисфункции у мышей jitterbug, картирована в гене Clic5. Этот белок принадлежит к семейству хлорных внутриклеточных каналов. Мыши jitterbug обнаруживают аберрантные стереоцилии и прогрессирующую дегенерацию волосковых клеток, это

указывает на то, что белок Clic5, по-видимому, ассоциируется с радиксином в основании стереоцилий и участвует в формировании или стабилизации соединений между плазматической оболочкой стереоцилий и их ак-тиновой сердцевиной [38].
Тропомиозин на минус-концах актина в корешках стереоцилий замедляет деполимеризацию актиновых филамент in vitro [13], что важно для стабильности корешков. Влияние мутаций тропомиозина в корешке на функцию стереоцилий пока неизвестно, но известна роль другого белка, связывающего утолщённые актиновые филаменты корешка, — TR10BP. Мутантные мыши Triobp имеют выраженную глухоту. Стереоцилии мышей Triobp^ex8/ex8 развиваются нормально, но неспособны формировать корешки и легко гнутся и повреждаются [62]. Мутантный белок TR10BP вызывает у человека наследственную глухоту DFNB28 (MIM #609823) [119, 137].

Нарушения мембран стереоцилий

Белок LOXHD1 состоит целиком из PLAT (polycystin/Iipoxygenase/alpha-toxin) доменов и экспрессируется вдоль оболочки стереоцилий волосковых клеток. Выявлена мутация в гене LOXHD1, которая вызывала прогрессирующую форму аутосомно-рецессивной несинд-ромальной тугоухости DFNB77. Кроме того, мутации генов МУОЗа и PJVK оказались сцепленными с прогрессирующей потерей слуха. Все эти 3 гена необходимы для функционирования волосковых клеток [47]. Установлено, что мутантный мембранный белок, интегрин α8β1, вызывает нарушения функции стереоцилий [72]. Сходным образом миссенс-мутация других мембранных белков — Tmhs [77] и Tmie [91] вызывают глухоту у мышей и человека. Так, мутации в гене Tmie ответственны за потерю слуха и вестибулярную дисфункцию у мышей spinner, а мутации в гене-ортологе человека TMIE были выявлены в пяти семьях с глухотой DFNB6. Регуляция внутриклеточной концентрации Са²⁺ жизненно важна для функции волосковых клеток. Например, мутация сплайс-изоформы Са²⁺ ATP-ase-2 (Ртса2) насоса плазматической мембраны [45, 145, 170] обусловливает глухоту у мышей [63, 145]. Идентифицирована и вызывающая глухоту миссенс-мутация в гене РМСА2 у человека [34]. Оболочки стереоцилий, кроме того, участвуют в создании связок между стерсоцилиями. Очевидно, что при перемещении связок вниз вместе с F-актином должна перестраиваться мембрана стереоцилий.

Нарушения связок между стереоцилиями

Пучки волосков теряют свою механическую чувствительность, когда верхушечные связки разорваны [174]. Описаны три клинических субтипа синдрома Ашера. Они отличаются началом и тяжестью потери слуха, временем начала пигментного ретинита и характером вестибулярной дисфункции 1101]. Мутации девяти генов сцеплены с синдромом Ашера у людей; пять из них сцеплены с наиболее тяжёлой несиндромальной поте-

8

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №12

рей слуха у людей USHl: USHIB (MYOVUA), USII 1C (Harmonin), USHID (CDH23), USHIF (PCDH15) и USHIG (sans) [65, 150). Роль этих генов в формировании и функции стереоцилий описана выше.
Мутации в генах, сцепленных с синдромом USH2, менее тяжёлой формой заболевания, также влияют на морфологию пучков стереоцилий и у мышей [76, 82, 85]. Эти гены кодируют GPCR98, или связанный с очень крупным G-белком рецептор-1 (VLGR1); белок уше-рин, который экспрессируется в виде секретируемой и трансмембранной изоформ; и белок вирлин, который является адапторным белком с гомологией к гармонину [31,33, 163, 1641. Антитела к VLGR1 и ушерину окрашивают основание развивающихся стереоцилий и связки оснований стереоцилий и отсутствуют у VLGRl-дефи-цитных мышей [2, 82, 88).
Белки, кодируемые генами, вызывающими синдром Ашера, принадлежат разным классам и выполняют разные функции. Однако все эти белки играют роль в молекулярной функции, развитии и/или поддержании пучков стереоцилий волосковых клеток. Установлено, что все сцепленные с синдромом Ашера белки связаны (непосредственно или косвенно) между собой посредством PDZ доменов гармонина и формируют мультибелковую единицу, которая может перемещаться (посредством миозинов 7а и/или миозина 15а) вдоль актиновых фила-мент волосковых клеток к месту её действия в стереоци-лиях [65, 117].
Четыре сцепленных с синдромом Ашера гена кодируют адгезивные белки связок между стереоцилиями (кадгерин 23 (USH1D); протокадгерин 15 (USH1F); VLGR1/MASS1 и ушерин (USH2A)), существенные для механотрансдукции.
Кадгерин 23 (известный также как отокадгерин) и протокадгерин 15 являются трансмембранными белками сверхсемейства кадгеринов с коротким внутриклеточным и длинным внеклеточным доменом. Они экспрессируются в развивающихся пучках волосков, где располагаются во временных боковых связках и связках с киноцилией. Они содержат кадгериновые домены (ЕС) в своей внеклеточной части, которая обеспечивает Са2+-зависимую димеризацию кадгериновых молекул и образует связки [117]. На своем цитоплазматическом конце кадгерин 23 и протокадгерин 15 содержат PDZ-связывающие мотивы класса 1 (РВМ), которые могут связывать PDZ-содержащие белки. Следовательно, они могут связывать гармонии (USH1C), образуя мультибелковые единицы, сцепленные с цитоскелетны-ми актиновыми филаментами [3, 140].
Ген USHIC содержит 28 экзонов и кодирует PDZ-до-менсодержащий белок гармонии, который выявляется в цитоплазме и стереоцилиях волосковых клеток. Идентифицировано 8 разных транскриптов во внутреннем ухе мышей. Гармонии устанавливает связь между кадге-ринами связок и F-актиновыми филаментами 13, 116, 136, 140].

Доречевая, полная, несиндромальная, нейросен-сорная глухота была картирована в хромосоме 11р15.1-р14 (DFNB18), что соответствует локусу синдрома Ашера типа 1C (USH1C). Мутации в мышином гене-ортологе Ushlc вызывают врождённую глухоту и тяжёлые нарушения равновесия. Патология внутреннего уха мутантных мышей deaf circler указывает на прогрессирующую потерю волосковых клеток и вторичную дегенерацию клеток спирального ганглия. Дегенерации волосковых клеток предшествует дезорганизация стереоцилий 1107].
До 5% несиндромальной глухоты вызывается мутациями в гене CDH23. Почти все пациенты с атипическими фенотипами синдрома Ашера обнаруживают одну или две укорачивающие мутации, в то время как все пациенты с DFNВ 12-глухотой обнаруживают 2 мис-сенс-мутации. Потеря слуха при DFNB12 варьирует от умеренной до полной глухоты и по возрасту начала между 3 мес. и 6 годами.
Четыре различные мутации в кадгерине 23 возникли спонтанно у мышей: waltzer [25, 26, 67, 165], waltzer nii-gata 1154], modifier of deafwaddler [15] и age- related hearing loss — Ahl (102]. Эти Cdh23-MyTaHTHbie линии мышей (исключая Ahl) обладают сходным фенотипом: несиндромальная потеря слуха с поведением кружения, качанием головы и беспорядочными движениями, которые появляются у гомозигот с рождения. Гетерозиготы выглядят нормально при рождении, но обнаруживают тенденцию к прогрессирующей потере слуха в более зрелом возрасте и высокую чувствительность к индуцируемой шумовыми воздействиями потере слуха [51]. Аллель Ahl Cdh23G753A связан с замещением гуанозина 753 на аденозин, это вызывает пропуск экзона 7, что приводит к развитию прогрессирующей потери слуха во время старения и к высокой чувствительности к вызываемой звуковыми воздействиями потере слуха [23, 102]. Вальсирующие мутантные мыши (waltzer) обладают прогрессирующей дезорганизацией пучков волосков. Кроме того, киноцилия размещается неправильно. С возрастом стереоцилии утолщаются и сливаются, приводя к дегенерации волосковых клеток [26, 51, 154]. Мыши, гомозиготные по аллелю Ahl, обнаруживают дегенерацию волосковых клеток в апикальной части улитки. Наблюдается также дегенерация эфферентных нервных волокон [92]. У мышей waltzer мутантный кадгерин 23 отсутствует только в боковых связках. Волосковые клетки дефицитны по кадгерину 23 у рыбок данио, лишены копчиковых связок, и у этих рыб наблюдаются дефекты равновесия и слуха [143].
После скрининга 400 семей с аутосомно-рецессив-ной доречевой потерей слуха в двух семьях тугоухость оказалась сцепленной с регионом протекадгерина 15 (DFNB23). Анализ последовательностей продемонстрировал гомозиготность по миссенс-мутациям протокад-герина 15. Первой моделью с мутацией в гене Pcdh 15 у животных были мыши ames-waltzer (av), несущие спон-

ISSN 2073-7998 9

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

танцую рецессивную мутацию, вызывающую глухоту, поведение кружения, трясение головой и гиперактивность. В улитке наблюдается также вторичная дегенерация нейронов спирального ганглия. У других спонтанных Pcdh 15-мутантов, возникших в результате инсер-ции остатка цитозина, которая приводила к сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона, фенотип был очень схожим, хотя мыши были тугоухими [48, 159].
Ген Vlgrl/Massl у мышей транскрибируется в виде нескольких сплайс-вариантов, которые кодируют интегральные и секретируемые белки. Самая длинная из изоформ, Vlgrlb, транслируется в самый крупный из известных белков клеточной поверхности (-6300 аминокислот), содержащий крупный внеклеточный домен. Этот домен содержит мотив РВМ, который может взаимодействовать с доменом PDZ гармонина. Massl — самый маленький сплайс-вариант Vlgrl. Мутантные транскрипты Vlgrlb и Massl оказываются ассоциированными с судорогами на звуковую стимуляцию у мышей 184, 98, 142, 168] и у людей |98]. Внеклеточные домены рецепторов Vlgrl содержат множественные повторяющиеся единицы, Са1Х-бета модули, которые связывают катионы Са²⁺ и могут играть роль в Са2+-зависи-мой межклеточной адгезии. Предполагается, что эти модули могут отслеживать уровни внеклеточного Са2+ и участвовать в трафике внутри- и внеклеточного Са²⁺ [100,164]. Дополнительные мотивы во внеклеточных доменах белков Vlgrl, как полагают, взаимодействуют с другими связанными с синдромом Ашера белками [117]. Инбредная линия мышей BUB/BnJ является гомозиготной по Massl^Frings мутации и обладает как судорогами на звуковую стимуляцию, так и прогрессирующей потерей слуха, которая начинается постнатально и прогрессирует до полной глухоты [141,175]. Ассоциация мутаций VLGR1 с наследственной потерей слуха встречается у человека при синдроме Ашера типа II [164]. У молодых мышей BUB/BnJ стереоцилии развиваются аномально и остаются незрелыми, они разъединены, а в наиболее тяжело повреждённых пучках теряют свою полярность и градированную высоту. С возрастом волосковые клетки и клетки спиральных ганглиев дегенерируют [54]. В во-лосковых клетках Vlgrl-рецепторы экспрессируются только в основании развивающихся стереоцилий. Гомозиготные мыши Vlgrl погибают из-за отсутствия связок в основании стереоцилии волосковых клеток [2, 82, 881. Они обнаруживают выраженную глухоту на третьей неделе жизни и с этого возраста имеют дезорганизованные пучки стереоцилий, включая смещение киноцилии, что ведёт к искажённому развитию стереоцилий.
Другие гены, сцепленные с синдромом Ашера второго типа, кодируют белки ушерин (Ush2a и вирлин) [31, 33, 164]. У людей мутации USH2A ответственны за наиболее распространённую генетическую форму синдрома Ашера [33]. Нокаутные по гену Ush2a мыши обладают прогрессирующей дегенерацией фоторецепторных кле-

ок, их слух повреждается лишь незначительно, присутствует умеренное непрогрессирующее нарушение слуха на высокие частоты. Мыши Ush2a^-/- имеют нормальные пучки волосков и теряют только наружные волосковые клетки в базальном витке улитки [2, 76].
Локус DFNB31 для доречевой, полной потери слуха в хромосоме 9q32-q34, синтеничен интервалу на хромосоме 4 мыши и локусу whirlin (wi), который в гомозиготном состоянии у взрослых вызывает синдром трясения-вальсирования: глухота и круговращение с потряхиваниями головы [50, 85]. Интересно, что аномально короткие стереоцилии во внутренних волосковых клетках shaker-2 всё ещё способны к механотрансдукции в культуре клеток [144], несмотря на это, мыши глухие [110]. Анализ последовательностей гена Whrn, кодирующего вирлин, идентифицировал делению у мышей wi и гомозиготную нонсенс-мутацию в гене WHRN в семье с глухотой DFNB31. Вирлин соединяется с белками VLGR1 и ушерином, экспрессируется в области связок в основании стереоцилий [24, 88] и может создавать соединение между этими связками и цитоскелетом. Поэтому его экспрессия в раннем развитии пучков стсреоци-лий является существенной для их корректного образования, созревания, функционирования и жизнеспособности.

Нарушения миозинов

Нестандартные миозины регулируют внутриклеточный транспорт. Рассмотренные выше белки — гармонии, вирлин, VLGR-1, протокадгерин 15 и ушерин — транспортируются с помощью миозина 7а [68, 88, 136]. Миозин 7а также соединяется с гармонином и адаптор-ным белком Sans (USH1G) [3,171] и оказывается необходимым для локализации гармонина в стереоцилиях [68|. Помимо упомянутых выше грузов, переносимых этим миозином, ещё одним из кандидатов на роль бел-ка-груза является твинфилин-2 [103, 127]. Твинфилин не доставляется на кончики стереоцилий у Муо7а-де-фицитных мышей [105, 127]. Белок кадгерин 23 взаимодействует с миозином 1с, осуществляющим его транспорт [141]. Биофизическая характеристика мутаций другой изоформы миозина 1а, которые вызывают несиндромальную глухоту, только начата 127, 172]. Итак, эти миозиновые двигательные белки доставляют компоненты для аппарата сборки актиповых филамент на их колючих концах в кончиках стереоцилий. Они превращают химическую энергию в силу, позволяющую им перемещаться вдоль актиновых филамент. Нестандартные миозины содержат актиисвязывающую область на своём N-тсрминальиом моторном домене. Используя АТФ в качестве источника энергии, они могут двигаться вдоль актиновых филамент. Нестандартные миозины обладают также сайтами связывания для белков на своём С-терминальном конце и тем самым перемешают белки-грузы к их местам назначения в клетке 1149]. Так, мутации упомянутого выше миозина

10

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №12

7А обусловливают глухоту DFNB2 у пациентов с синдромом Ашера типа IB и у мышей shakerl (Муо7а) [39, 135, 160]. В то время как мыши, гомозиготные по нулевым мутациям Муо7а, глухи, гетерозиготы имеют нормальный фенотип. Правда, миссенс-мутация гена Муо7а у мышей, трясущих головой (Hdb), вызывает фенотипические отклонения вестибулярного аппарата и умеренную потерю слуха также у гетерозигот, в результате удлинения и слияния стереоцилий волосковых клеток. Гомозиготы по этой мутации имеют более тяжёлый фенотип [122].
Более 50 самостоятельных мутаций MY07A было описано для синдрома Ашера USH1B, четыре разные мутации были найдены при рецессивной DFNB2 и две — при доминантной глухоте DFNA11. Мутации в гене MY07A ведут к потере слуха, дефектам морфологии пучка стереоцилий и избыточному удлинению стереоцилий [39, 73, 74, 161]. Наработка актина возрастает в отсутствие миозина 7А, указывая тем самым, что он регулирует перемещение F-актиновых филамент в стере-оцилиях [112).
Внутреннее ухо млекопитающих помимо упомянутого выше миозина Муо7а экспрессирует ещё несколько нестандартных миозинов, каждый из которых имеет уникальный паттерн экспрессии и функцию во внутреннем ухе. Мутации в генах миозинов (Myola, МуоЗа, Муо6 и Муо15а) также ассоциированы с наследственной потерей слуха у людей и мышей. Так, ген человека MY015 был идентифицирован и картирован в критической области для DFNB3, а анализ последовательностей MY015выявил мутации в трёх родственных семьях. Глухота и присутствие аномальных актин содержащих структур в слуховых волосковых клетках мышей shaker2 и короткие стереоцилии на их поверхности указывает на то, что этот миозин участвует в поддержании организации актина [110, 124].
Связь между миозином 15А, вирлином и регулирующим актин белком Eps8 была продемонстрирована у людей, несущих мутацию в миозине 15А и вирлине, у мышей с мутациями в гомологичных генах [85], и у мышей с отсутствием белка Eps8 [81]. Белок вирлин и Eps8 отсутствует в кончиках стереоцилий у Муо15а-дефицитных мышей, указывая тем самым, что Муо15а участвует в их транспорте [9, 81]. Избыточная экспрессия Муо15а ведёт как к удлинению стерсоцилий, так и к усиленному накоплению Eps8 на кончиках стереоцилий.
Ген MY03A картирован в области DFNB30, сцепленной с потерей слуха во второй декаде жизни [ 156]. Сначала затрагиваются высокие частоты и к 50 годам наступает тяжёлая потеря восприятия высоких и средних частот и умеренная потеря восприятия низких частот. Описаны 3 разные мутации потери функции миозина ЗА. Миозин За является актинзависимым двигательным белком, относящимся к классу III нестандартных миозинов. Мутации в генах миозина За и эспина вызывают

потерю слуха у людей [28, 99, 156], и оба белка участвуют в росте стереоцилий [124, 125, 129, 130, 132]. Мутантные мыши МуоЗа не были описаны, но мутантные мыши Espn имели аномальные пучки волосков [125]. Эти находки указывают на то, что миозин ЗА транспортирует эспин-1 на кончики стереоцилий, чтобы регулировать их длину.
Нулевые мутации Муо6 [Snell’s waltzer (sv)] [7| дают сходные с Муо7а [shakerl] и Муо15а [shaker2| вальсирующие фенотипы у гомозигот (глухота и вестибулярная дисфункция). Миозин 6 экспрессируется специфически в апикальной части плазматической мембраны волосковых клеток у основания стереоцилий 158, 135]. Гомозиготные мыши sv обнаруживают прогрессирующую дегенерацию волосковых клеток внутреннего уха. Стереоцилии аномально сливаются, чтобы сформировать гигантские не функциональные конгломераты [58, 135]. Сходный фенотип наблюдается у рыбок данио с мутацией гена Муо6b (мутанты satellite) из-за дезорганизации пучков волосков, в которых стереоцилии в конечном счёте сливаются [134].
Мутации в гене MY06 у человека сцеплены как с доминантной [87], так и рецессивной несиндромальной потерей слуха [4], а также с доминантной синдромальной тугоухостью, которая включает гипертрофию миокарда и удлинение интервала QT в дополнение к нейро-сенсорной наследственной потере слуха [94]. Область сцепления несиндромальной глухоты с локусом DFNB37 включает ген MY06. Мутации в MY06, как известно, ответственны также за аутосомно-доминантную форму прогрессирующей глухоты с поздним началом (DFNA22). Миссенс-мутация в высококонсервативном моторном домене гена MY06 оказалась ассоциированной с аутосомно-доминантной нейросенсорной потерей слуха, передающейся по наследству вместе с гипертрофической кардиомиопатией и удлинением интервала QT в одной родословной.
Показано, что миозин 6 и рецептор PTPRQ регулируют образование и поддержание сужения у основания стереоцилий. У Муоб-дефицитных мышей белок PTPRQ широко распределён по всем стереоцилиям [128], указывая тем самым, что миозин 6 необходим для удерживания PTPRQ и, возможно, других белков, таких, как радиксин в основании стереоцилий.
Миозин 7А, как и миозин 6, также присутствует в ку-тикулярной пластинке, так что он должны служить в этом месте для закрепления стереоцилий [7, 49, 135]. Возможно, что миозин 7А, который также присутствует внутри стереоцилий, может участвовать и в формировании боковых поперечных связей, удерживающих стерс-оцилии [49].
Следует отметить, что рассмотренные миозины, по-видимому, переносят компоненты сборки и поддержания актиновых филамент, но нет указаний на то, каким образом осуществляется транспорт мономеров актина.
ISSN 2073-7998
11

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Гены с неизвестной функцией Мутации гена стереоцилина STRC вызывают нарушения в локусе DFNB16, сцепленного с хромосомой 15ql5-q21, отвечающего за несиндромальную, аутосом-но-рецессивную глухоту. Ген STRC экспрессируется почти исключительно во внутреннем ухе и совпадает с некоторыми геномными клонами из хромосомной области человека DFNB16. Показано, что локус DFNB16 может содержать второй ген глухоты. Ген STRC содержит 29 кодирующих экзонов и, как было установлено, является тап-демно удвоенным со стоп-кодоном в 20-м экзоне в копии В, которая может быть псевдогеном. Предполагаемый белок стереоцилин не обнаруживает существенной гомологии с другими известными белками. Иммунофлюоресцен-тные исследования показали, что во внутреннем ухе мышей стереоцилин экспрессируется только в сенсорных во-лосковых клетках с интенсивным окрашиванием пучков стереоцилий [107]. Функция белка пока неизвестна.

Нарушения механоэлектрической трансдукции

Как указывалось выше, функцию трансдукционных каналов волосковых клеток контролирует несколько белков. Среди них протокадгерин 15 и кадгерин 23, которые являются не только компонентами временных боковых связок и связок с киноцилией, но и элементами кончиковых связок [5, 59, 141]. Гармонии, который может связывать кадгерин 23 и протокадгерин 15, концентрируется на верхнем конце кончиковых связок в зрелых пучках стереоцилий [46]. У мышей, которые экспрессируют белок гармонии с мутацией в его домене связывания F-актина, замедляется кинетика активации тока трансдукции и адаптации в волосковых клетках. Хотя механизм, с помощью которого гармонии влияет на пропускную способность и адаптацию канала трансдукции, всё ещё не установлен, вполне возможно, что гармонии устанавливает соединение между кадгери-ном 23 и акта новым цитоскелетом и может влиять на медленную адаптацию двигательного белка. Известно, что адаптационный двигательный комплекс состоит из кластера молекул миозина 1C. Гармонии может влиять на активность миозина 1C и его взаимодействие с цитоскелетом, но может действовать и другими способами. Например, адаптация нарушена у Муо7а мутантных мышей [66]. Так как гармонии связывает миозин 7А, он может влиять на его активность. Однако миозин 7А может и косвенно влиять на адаптацию, так как ои необходим для транспорта в стереоцилин некоторых белков, включая гармонии [68, 88, 136]. О глухоте, вызываемой нарушениями этих компонентов сигнальной трансдукции, мы говорили выше.
Ген Gipc (GAIP interacting protein, С terminus) кодирует небольшое семейство белков, характеризующихся одиночным, центрально расположенным PDZ-доме-ном. Идентифицирован полиморфизм последовательностей в PDZ-домене гена Gipc3 как причина нейросенсорной потери слуха (ahl5) и чувствительности к судорогам

на звуковую стимуляцию (jamsl) у мышей BLSW, а мутации у человека в гене GIPC3 вызывали рецессивную потерю слуха (DFNB15 и DFNB95). Миссенс-мутация в PDZ-домене ослабляет эффект механотрансдукции и ток К+ в зрелых внутренних волосковых клетках. Аллель Gipc3(343А) нарушает структуру пучков стереоцилий и повреждает долговременную функцию слуховых волосковых клеток и нейронов спиральных ганглиев [16].
Престин является интегральным белком, который экспрессируется только в наружных волосковых клетках улитки. Молекулы престина, как мономеры, так и тетрамеры, обильно экспрессируются вдоль боковой части мембраны наружных волосковых клеток и в меньшей степени — в базальной части мембраны. Онтогенетическая экспрессия престина совпадает с появлением электроподвижности [8, 173, 176]. Хотя престин относится к семейству переносчиков анионов SLC26 и имеет сходную структуру с другими членами этого семейства, имеющиеся доказательства демонстрируют, что он действует как зависимый от электрического напряжения двигательный белок (меняет свою конформацию), ответственный за электроподвижность наружных волосковых клеток [176]. Мутации престина вызывают потерю слуха у людей [75] и мышей из-за нарушений электроподвижности [21]. Так, нокаутные мыши Slc26a5 не обнаруживают электроподвижности наружных волосковых клеток. Наблюдается потеря чувствительности улитки к 40—60 децибелам без нарушения пучков стереоцилий наружных волосковых клеток и механоэлектрической передачи слуховых сигналов. У Slc26a5-нулевых мышей в возрасте 4—9 недель обнаруживается вторичный апоп-тоз наружных волосковых клеток в базальной четверти улитки у 5/с26а5-нулевых мышей, сопровождаемый дегенерацией внутренних волосковых клеток, хотя они не экспрессируют престин. Потеря слуха предшествует дегенерации волосковых клеток, указывая тем самым, что электроподвижность служит первичной причиной потери слуха [17, 70, 167]. Недавно типичное распределение престина вдоль латеральной части мембраны наружных волосковых клеток обнаружило зависимость от рецептора тиреоидного гормона [166]. Его функция ассоциирована с типичным нелинейным ёмкостным сопротивлением [20, 30].
Итак, генетически обусловленные нарушения структуры и функции стереоцилий, составляющих лишь незначительную часть волосковых клеток нейросенсорного эпителия внутреннего уха, могут приводить к серьёзным последствиям, вплоть до потери слуха. Это указывает на то, что эти реснички выполняют очень важную функцию в передаче звуковой информации волосковым клеткам и далее — в головной мозг. Не менее важна роль и самих волосковых клеток в этом процессе. Это видно на примере мутаций только одного белка — престина. Безусловно, в этих клетках действует целый комплекс и других важных белков, участвующих, например, в обмене ионами, в передаче сигналов нервным клеткам [1].
12

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №12 < hr />

Список литературы

1. Мглинец В.А. Нейросенсорная глухота. 1. Генетические нарушения разных компонентов улитки // Медицинская генетика. - 2011. - Т. 10, №№3, 5, 8.
2. Adato A., Lefevre G., Delprat В. et al. Uslierin, the defective protein in Usher syndrome type IIA, is likely to be a component of interstereocilia ankle links in the inner ear sensory cells // Hum. Mol. Genet. - 2005a. - Vol. N. - P. 3921-3932.
3. Adato A., Michel V., Kikkawa Y.J. el al. Interactions in the network of Usher syndrome type 1 proteins // Hum. Mol. Genet. — 2005b. - Vol. 14. - P. 347-356.
4. Ahmed Z.M., Morell R.J., Riazuddin S. et al. Mutations of MY06 are associated with recessive deafness, DFNB37 // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72(5). - P. 1315-1322.
5. Ahmed Z.M., Goodyear R., Riazuddin S. et al. The tip-link antigen, a protein associated with the transduction complex of sensory hair cells, is protocadherin-15 // J. Neurosci. — 2006. — Vol. 26. - P. 7022-7034.
6. Atilgan E., Wirtz D., Sun S.X. Mechanics and dynamics of actin-driven thin membrane protrusions // Biophvs. J. — 2006. — Vol. 90(1). - P. 65-76.
7. Avraham K.B., Hasson Т., Steel K.P. et al. The mouse Snell’s waltzer deafness gene encodes an unconventional myosin required for structural integrity of inner ear hair cells // Nat Genet. — 1995.- Vol. 11. - P. 369-375.
8. Belyantseva 1.А., Adler H.J., Curi R. et al. Expression and localization of prestin and the sugar transporter GLUT-5 during development of electromotility in cochlear outer hair cells // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - RC116.
9. Belyantseva 1.А., Boger E.T., Naz S. et al. Myosin-XVa is required for tip localization of whirlin and differential elongation of hair-cell stereocilia // Nat. Cell Biol. - 2005. - Vol. 7. - P. 148-156.
10. Belyantseva I.A., Perrin B.J., Sonnemann K.J. et al. Gam-ma-actin is required for cytoskeletal maintenance but not development // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 9703-9708.
11. Beurg М., Fettiplace R., Nam J.H., Ricci A.J. Localization of inner hair cell mechanotransducer channels using high-speed calcium imaging // Nat. Neurosci. — 2009. — Vol. 12. — P. 553—558.
12. Boeda B., El-Amraoui A., Bahloul A. et al. Myosin Vila, harmonin and cadherin 23, three Usher 1 gene products that cooperate to shape the sensory hair cell bundle // EM BO J. — 2002. — Vol. 21. - P. 6689-6699.
13. Broschat K.O. Tropomyosin prevents depolymerization of actin filaments from the pointed end // J. Biol. Chem. — 1990. — Vol. 265(34). - P. 21323-21329.
14. Brown S.D., Hardisty-Hughes R.E., Mburu P. Quiet as a mouse: dissecting the molecular and genetic basis of hearing // Nat. Rev. Genet. - 2008. - Vol. 9(4). - P. 277-290.
15. Biyda E.C., Kim H.J., Legare M.E. et al. High-resolution genetic and physical mapping of modifier-of-deaftvaddler (mdfw) and Waltzer (Cdh23v) // Genomics. - 2001. - Vol. 73(3). - P. 338-342.
16. Charizopoulou N.. Lelli A., Schraders M. et al. Gipc3 mutations associated with audiogenic seizures and sensorineural hearing loss in mouse and human // Nat. Commun. — 2011. — Vol. 2. — P. 201.
17. Cheatham M.A., Huynh K.H., Gao J. et al. Cochlear function in Prestin knockout mice // The Journal of Physiology. — 2004.- Vol. 560(3). - P. 821-830.
18. Curtin J.A., Quint E., Tsipouri V. et al. Mutation of Celsrl dis-nipts planar polarity of inner ear hair cells and causes severe neural tube defects in the mouse // Curr. Biol. — 2003. — Vol. 13. — P. 1129—1133.
19. Dabdoub A., Kelley M.W. Planar cell polarity and a potential role fora Wnt morphogen gradient in stereociliary bundle orientation in the mammalian inner ear //J. Neurobiol. — 2005, — Vol. 64. _ p. 446-457.

20. Dallos P., Zheng J., Cheatham M.A. Prestin and the cochlear amplifier // J. Physiol. — 2006. — Vol. 576 (1). — P. 37—42.
21. Dallos P., Wu X., Cheatham M.A. et al. Prestin-based outer hair cell motility is necessary for mammalian cochlear amplification // Neuron. - 2008. - Vol. 58. - P. 333-339.
22. Daudet N., Lebart M.C. Transient expression of the t-isoform of plastins/fmibrin in the stereocilia of developing auditorv hair cells // Cell Motil. Cytoskeleton. - 2002. - Vol. 53. - P. 326-336.
23. Davis A., Reeve K., Hind S.B.J. Children with mild and unilateral hearing loss // R.C. Seewald, J.S. Gravel (Eds.). A Sound foundation through early amplification 2001: Proceedings of the Second International Conference. — St. Edmundsbury Press, Great Britain, 2001. - P. 179-186.
24. Delprat B., Michel V., Goodyear R. et al. Myosin XVa and whirlin, two deafness gene products required for hair bundle growth, are located at the stereocilia tips and interact directly // Hum. Mol. Genet. - 2005. - Vol. 14. - P. 401-410.
25. Deol M. S. and Margaret C. Green Snell's waltzer, a new mutation affecting behaviour and the inner ear in the mouse // Ge-netical Res. - 1966. - Vol. 8. - P. 339-345.
26. Di Palma F., Holme R.H., Bryda E C. et al. Mutations in Cdh23, encoding a new type of cadherin, cause stereocilia disorganization in waltzer, the mouse model for Usher svndrome type 1D // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 27. - P. 103-107.
27. Donaudy F., Ferrara A., Esposito L. et al. Multiple mutations of MYOIA, a cochlear-expressed gene, in sensorineural hearing loss // Am. J. Hum. Genet. — 2003. — Vol. 72(6). — P. 1571-1577.
28. Donaudy F., Zheng L., Ficarella R. et al. Espin gene (ESPN) mutations associated with autosomal dominant hearing loss cause defects in microvillar elongation or organisation // J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 43. - P. 157-161.
29. Drees F., Gertler F.B. Ena/VASP: proteins at the tip of the nervous system // Curr. Opin. Neurobiol. — 2008. — Vol. 18(1). — P. 53-59.
30. Drexl М., Lagarde M.M., Zuo J. et al. The role of prestin in the generation of electrically evoked otoacoustic emissions in mice // J. Neurophysiol. - 2008. - Vol. 99. - P. 1607-1615.
31. Ebermann I., Scholl H.P., Charbel Issa P. et al. A novel gene for Usher syndrome type 2: mutations in the long isoform of whirlin are associated with retinitis pigmentosa and sensorineural hearing loss // Hum. Genet. — . - Vol. 121. - P. 203-211.
32. Etheridge S.L., Ray S., Li S. et al. Murine dishevelled 3 functions in redundant pathways with dishevelled 1 and 2 in normal cardiac outflow tract, cochlea, and neural tube development // PLoS Genet. - 2008. - Vol. 4:e 1000259.
33. Eudy J.D., Weston M.D., Yao S. et al. Mutation of a gene encoding a protein with extracellular matrix motifs in Usher syndrome type I la // Science. — 1998. — Vol. 280. — P. 1753—1757.
34. Ficarella, Di Leva F., Bortolozzi M. et al. A functional study of plasma-membrane calcium-pump isoform 2 mutants causing digenic deafness // PNAS. - 2007. - Vol. 104(5) - P. 1517-1521.
35. Frolenkov G.I., Belyantseva 1.А., Friedman T.B., Griffith A.J. Genetic insights into the morphogenesis of inner ear hair cells // Nat. Rev. Genet. - 2004. - Vol. 5(7). - P. 489-498.
36. Furness D.N., Katori Y., Mahendrasingam S., Hackney C.M. Differential distribution of beta- and gamma-actin in guinea-pig cochlear sensory and supporting cells // Hear Res. — 2005. - Vol. 207(1-2). - P. 22-34.
37. Furness D.N., Mahendrasingam S., Ohashi M. et al. The Dimensions and Composition of Stereociliary Rootlets in Mammalian Cochlear Hair Cells: Comparison between High- and Low-Frequency Cells and Evidence for a Connection to the Lateral Membrane // The Journal of Neuroscience. — 2008. — Vol. 28(25). — P. 6342-6353.

ISSN 2073-7998
13

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

38. Gagnon L.H., Lohgo-Guess С.М., Berryman M. et al. The Chloride Intracellular Channel Protein CLIC5 Is Expressed at High Levels in Hair Cell Stereocilia and Is Essential for Normal Inner Ear Function // The Journal of Neuroscience. — 2006. — Vol. 26(40). — P. 10188-10198.
39. Gibson F., Walsh J., Mburu P. et al. A type Vll myosin encoded by the mouse deafness gene shaker-1 // Nature. — 1995. — Vol. 374. - P. 62-64.
40. Gillespie P.G., CyrJ.L. Myosin-lc, the hair cell’s adaptation inotor // Annu. Rev. Physiol. — 2004. — Vol. 66. — P. 521—545.
41. Gillespie P.G., Muller U. Mechanotransduction by hair cells: models, molecules, and mechanisms // Cell. — 2009. — Vol. 139. - P. 33-44.
42. Geleoc G.S., Lennan G.W., Richardson G.P., Kros C.J. A quantitative comparison of mechanoelectrical transduction in vestibular and auditory hair cells of neonatal mice // Proc. Biol. Sci. — 1997. - Vol. 264.’- P. 611-621.
43. Goodyear R.J., Legan P.K., Wright M.B. et al. A receptor-li-ke inositol lipid phosphatase is required for the maturation of developing cochlear hair bundles // J. Neurosci. — 2003. — Vol. 23. — P. 9208-9219.
44. Goodyear R.J., Marcotti W., Kros C.J., Richardson G.P. Development and properties of stereociliary link types in hair cells of the mouse cochlea // J. Comp. Neurol. — 2005. — Vol. 485. — P. 75—85.
45. Grati М., Schneider M.E., Lipkow K. et al. Rapid turnover of stereocilia membrane proteins: evidence from the trafficking and mobility of plasma membrane Ca(2+)-ATPase 2 // J. Neurosci. — 2006. - Vol. 26(23). - P. 6386-6395.
46. Grillet N., Xiong W., Reynolds A. et al. Harmonin mutations cause mechanotransduction defects in cochlear hair cells // Neuron. - 2009. - Vol. 62. - P. 375-387.
47. Grillet N., Schwander М., Hildebrand M.S. et al. Mutations in LOXHD1, an Evolutionarily Conserved Stereociliary Protein, Disrupt Hair Cell Function in Mice and Cause Progressive Hearing Loss in Humans // Am. J. Human Genet. — 2009b. — Vol. 85(3). — P. 328-337.
48. Hampton L.L., Wright C.G., Alagramam K.N. et al. A new spontaneous mutation in the mouse Ames waltzer gene, Pedhl5 // Hear. Res. - 2003. - Vol. 180. - P. 67-75.
49. Hasson Т., Gillespie P.G., Garcia J.A. et al. Unconventional myosins in inner-ear sensory epithelia // J. Cell. Biol. — 1997. — Vol. 137. - P. 1287-1307.
50. Holme R.H.. Kiernan B.W., Brown S.D., Steel K.P. Elongation of hair cell stereocilia is defective in the mouse mutant whirler// J. Comp. Neurol. — 2002. — Vol. 450(1). — P. 94—102.
51. Holme R.H., Steel K.P. Progressive hearing loss and increased susceptibility to noise-induced hearing loss in mice carrying a Cdh23 but not a Myo7a mutation // J. Assoc. Res. Otolaryngol. — 2004. - Vol. 5(1). - P. 66-79.
52. Hudspeth A.J.. Corey D.P. Sensitivity, polarity, and conductance change in the response of vertebrate hair cells to controlled mechanical stimuli // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1977. — Vol. 74. - P. 2407-2411.
53. Jia S., Dallos P., He D.Z. Mechanoelectric transduction of adult inner hair cells // J. Neurosci. — 2007. — Vol. 27. — P. 1006-1014.
54. Johnson K.R., Zheng Q.Y., Weston M.D. et al. The Masslfrings mutation underlies early onset hearing impairment in BUB/BnJ mice, a model for the auditory pathology of Usher syndrome 1IC // Genomics - 2005. - Vol. 85. - P. 582-590.
55. Jones C., Roper W.C., Fouclier 1. et al. Ciliary proteins link basal body polarization to planar cell polarity regulation 11 Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. 69-77.

56. Kachar B., Parakkal М., Kurc M. et al. High-resolution structure of hair-cell tip links // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. - Vol. 97. - P. 13336-13341.
57. Kambara Т., Komaba S., Ikebe M. Human myosin III is a motor having an extremely high affinity for actin // J. Biol Chem. — 2006. - Vol. 281(49). - P. 37291-37301.
58. Kappler J.A., Starr C.J., Chan D. K. et al. A nonsense mutation in the gene encoding a zebrafish myosin VI isoform causes defects in hair-cell mechanotransduction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101(35). - P. 13056-13061
59. Kazmierczak P., Sakaguchi H., Tokita J. et al. Cadherin 23 and protocadherin 15 interact to form tip-link filaments in sensory hair cells // Nature. — 2007. — Vol. 449. — P. 87—91.
60. Kikkawa Y., Mburu P., Morse S. et al. Mutant analysis reveals whirlin as a dynamic organizer in the growing hair cell stereocili-um // Hum. Mol. Genet. — 2005. — Vol. 14. — P. 391—400.
61. Kitajiri S., Fukumoto K., Hata M. et al. Radixin deficiency causes deafness associated with progressive degeneration of cochlcar stereocilia // JCB . — 2004. — Vol. 166(4) . — P. 559—570.
62. Kitajiri S., Sakamoto T. , Belyantseva I. A. et al. Actin-Bun-dling Protein TRIOBP Forms Resilient Rootlets of Hair Cell Stereocilia Essential for Hearing // Cell. — 2010. — Vol. 141(5). — P. 786-798.
63. Kozel P.J., Friedman R.A., Erway L.C. et al. Balance and hearing deficits in mice with a null mutation in the gene encoding plasma membrane Ca2+-ATPase isoform 2 // J. Biol. Chem. — 1998. - Vol. 273. - P. 18693-18696.
64. Kozlov A.S., Risler Т., Hudspeth A.J. Coherent motion of stereocilia assures the concerted gating of hair-cell transduction channels // Nat. Neurosci. — 2007. — Vol. 10. — P. 87—92.
65. Kremer H., van Wijk E., Marker T. et al. Usher syndrome: molecular links of pathogenesis, proteins and pathways // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15 (Spec. №2). - R262-R270.
66. Kros C.J., Marcotti W., van Netten S.M. et al. Reduced climbing and increased slipping adaptation in cochlear hair cells of mice with Myo7a mutations // Nat. Neurosci. — 2002. — 2002. — Vol. 5. - P. 41-47.
67. Lagziel A., Ahmed Z.M., Schultz J.M. et al. Spatiotemporal pattern and isoforms of cadherin 23 in wild type and waltzer mice during inner ear hair cell development // Dev Biol. — 2005. — Vol. 280. - P. 295-306.
68. Lefevre G., Michel V., Weil D. et al. A core cochlear phenotype in USH1 mouse mutants implicates fibrous links of the hair bundle in its cohesion, orientation and differential growth // Development. - 2008. - Vol. 135. - P. 1427-1437.
69. Li H., Liu H., Balt S. et al. Correlation of expression of the actin filament-bundling protein espin with stereociliary bundle formation in the developing inner ear // J. Comp. Neurol. — 2004. — Vol. 468. - P. 125-134.
70. Liberman M.C., Gao J., He D.Z. et al. Prestin is required for electromotility of the outer hair cell and for the cochlear amplifier // Nature, - 2002. - Vol. 419. - P. 300-304.
71. Lin H.W., Schneider M E., Kachar B. When size matters: the dynamic regulation of stereocilia lengths // Curr.Opin. Cell. Biol. - 2005. - Vol. 17. - P. 55-61.
72. Littlewood E.A., Muller U. Stereocilia defects in the sensory hair cells of the inner ear in mice deficient in integrin alpha8betal // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 24(4). - P. 424-428.
73. Liu X.Z., Walsh J., Mburu P. et al. Mutations in the myosin VIIA gene cause non-syndromic recessive deafness // Nat. Genet. — 1997a. - Vol. 16. - P. 188-190.
74. Liu X.Z., Walsh J., Tamagawa Y. et al. Autosomal dominant non-syndromic deafness caused by a mutation in the myosin VI IA gene // Nat. Genet. — 1997b. — Vol. 17. — P. 268—269.
14

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №12

75. Liu X.Z., Ouyang Х.М., Xia X.J. et al. Prestin, a cochlear motor protein, is defective in non-syndromic hearing loss // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. - P. 1155-1162.
76. Liu X., Bulgakov O.V., Darrow K.N. et al. Usherin is required for maintenance of retinal photoreceptors and normal development of cochlear hair cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007.- Vol. 104. - P. 4413-441 S.
77. Longo-Guess C.M., Gagnon L.H., Cook S.A. et al. A mis-sense mutation in the previously undescribed gene Tmhs underlies deafness in hurry-scurry (hscy) mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2005. - Vol. 102(22). - P. 7894-7899.
78. Loomis P.A.. Zheng L., Sekerkova G. et al. Espin cross-links cause the elongation of microvillus-type parallel actin bundles in vivo //J. Cell Biol. - 2003. - Vol. 163(5). - P. 1045-1055.
79. Lu X., Borchers A.G., Jolicoeur C. et al. PTK7/CCK-4 is a novel regulator of planar cell polarity in vertebrates // Nature. — 2004. - Vol. 430. - P. 93-98.
80. Lynch E.D., Lee M.K., Morrow J.E. et al. Nonsyndromic deafness DFNAI associated with mutation of a human homolog of the Drosophila gene diaphanous // Science. — 1997. — Vol. 278. — P. 1315-1318.
81. Manor U., Disanza A., Grati M. et al. Regulation of stereocilia length by mvosin XVa and whirlin depends on the actin-regulatory protein Eps8 // Cunr. Biol. - 2011. - Vol. 25; 21(2). - P. 167-172.
82. McGee J., Goodyear R.J., McMillan D.R. et al. The very large G-protein-coupled receptor VLGR1; a component of the ankle link complex required for the normal development of auditory hair bundles // J. Neurosci. — 2006. — Vol. 26. — P. 6543—6553.
83. McKenzie E., Krupin A., Kelley M.W. Cellular growth and rearrangement during the development of the mammalian organ of Corti // Dev. Dyn. - 2004. - Vol. 229. - P. 802-812.
84. McMillan D R.. White P.C. Loss of the transmembrane and cytoplasmic domains of the very large G-protein-coupled receptor-1 (VLGR1 or Massl) causes audiogenic seizures in mice // Mol. Cell. Neurosci. - 2004. - Vol. 26. - P. 322-329.
85. Mburu P., Mustapha М., Varela A. et al. Defects in whirlin, a PDZ domain molecule involved in stereocilia elongation, cause deafness in the whirler mouse and families with DFNB31 // Nat. Genet. - 2003. - Vol. 34. - P. 421-428.
86. Mburu P., Kikkawa Y., Townsend S.R. et al. Whirlin complexes with p55 at the stereocilia tip during hair cell development // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103. - P. 10973-10978.
87. Melchionda S., Ahituv N., Bisceglia L. et al. MY06, the human homologue of the gene responsible for deafness in Snell's walt-zer mice, is mutated in autosomal dominant nonsyndromic hearing loss // Am J Hum Genet. — 2001. — Vol. 69(3). — P. 635—640.
88. Michalski N.. Michel V.. Bahloul A. et al. Molecular characterization of the ankle-link complex in cochlear hair cells and its role in the hair bundle functioning // J. Neurosci. — 2007. — Vol. 27. — P. 6478-6488.
89. Michalski N.. Michel V., E. Caberlotto, et al. Harmonin-b, an actin-binding scaffold protein, is involved in the adaptation of mechanoelectrical transduction by sensory hair cells // Pflugers Arch. - 2009. - Vol. 459. - P. 115-130.
90. Michel V., Goodyear R.J., Weil D. et al. Cadherin 23 is a component of the transient lateral links in the developing hair bundles of cochlear sensory cells // Dev. Biol. — 2005. — Vol. 2S0. — P. 281-294.
91. Mitchem K.L., Hibbard E., Beyer L.A. et al. Mutation of the novel gene Tmie results in sensory cell defects in the inner ear of spinner, a mouse model of human hearing loss DFNB6 // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11(16). - P. 1887-1898.
92. Mlzuta K,. Nozawa O., Morita H. and Hoshino T. Scanning electron microscopy of age-related changes in the C57BL/6J mouse cochlea // Scanning Microsc. — 1993. — Vol. 7. — P. 889—896.

93. Mogilner A., Oster G. Force generation by actin polymerization II: the elastic ratchet and tethered filaments // Biophvs J. — 2003. - Vol. 84(3). - P. 1591-1605.
94. Mohiddin S.A., Ahmed Z.M., Griffith A.J. et al. Novel association of hypertrophic cardiomyopathy, sensorineural deafness and a mutation in unconventional myosin VI (MY06) // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41. - P. 309-314.
95. Montcotiquiol М., Rachel R.A., Lanford P.J. et al. Identification of Vangl2 and Scrbl as planar polarity genes in mammals // Nature. - 2003. - Vol. 423. - P. 173-177.
96. Montcouquiol М., Sans N., Huss D. et al. Asymmetric localization of Vangl2 and Fz3 indicate novel mechanisms for planar cell polarity in mammals // J. Neurosci. — 2006. — Vol. 26. — P. 5265—5275.
97. Morell R.J., Friderici K.H., Wei S. et al. A new locus for la-te-onset, progressive, hereditary hearing loss DFNA20 maps to 17q25 // Genomics. - 2000. - Vol. 63(1). - P. 1-6.
98. Nakayama J., Fu Y.H., Clark A.M. et al. A nonsense mutation of the MASS 1 gene in a family with febrile and afebrile seizures // Ann. Neurol. - 2002. - Vol. 52. - P. 654-657.
99. Naz S.. Griffith A.J., Riazuddin S. et al. Mutations of ESPN cause autosomal recessive deafness and vestibular dvsfunction // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41. - P. 591-595.
100. Nikkila H., Mcmillan D.R.. Nunez B.S. et al. Sequence similarities between a novel putative G proteincoupled receptor and Na+/Ca2+ exchangers define a cation binding domain // Mol. Endocrinol. - 2000. - Vol. 14. - P. 1351-1364.
101. Nikolopoulos T.P., Liourni D., Stamataki S. and O’Donog-hue G.M. Evidence-based overview of ophthalmic disorders in deaf children: a literature update // Otol. Neurotol. — 2006. — Vol. 27. — SI-24.
102. Noben-Trauth K., Zheng Q.Y., Johnson K.R. Association of cadherin 23 with polygenic inheritance and genetic modification of sensorineural hearing loss // Nature Genetics. — 2003. — Vol. 35(1). - P. 21-23.
103. Paavilainen V.O., Heilman М., Heifer E. et al. Structural basis and evolutionary origin of actin filament capping by twinfilin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. — P. 3113-3118.
104. Pataky F., Pironkova R., Hudspeth A.J. Radixin is a constituent of stereocilia in hair cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. - Vol. 101. - P. 2601-2606.
105. Peng A.W., Belyantseva I.A., Hsu P.D. et al. Twinfilin 2 regulates actin filament lengths in cochlear stereocilia // J. Neurosci.- 2009. - Vol. 29(48). - P. 15083-15088.
106. Perrin B.J., Sonnemann K.J., Ervasti J.M. b-Actin and g-Actin Are Each Dispensable for Auditory Hair Cell Development But Required for Stereocilia Maintenance // PLoS Genet. — 2010. - Vol. 6(10). - elOOl 158.
107. Petersen M.B., Willems P.J. Non-syndromic, autoso-mal-recessive deafness // Clinical Genetics. — 2006. — Vol. 69(5). - P. 371-392(22)
108. Piazza V, Zhang D.-S., McMahon G. et al. Multi-Isotope Imaging Mass Spectrometry (MIMS) Mapping of Protein Turnover in Hair Cells Reveals Highly Stable Stereocilia; Association for Research in Otolaryngology 30th midwinter research meeting; February 10—15 2007, Denver, Colorado, USA.
109. Pickles J.O., Comis S.D., Osborne M.P. Cross-links between stereocilia in the guinea pig organ of Corti, and their possible relation to sensory transduction// Hear. Res. — 1984. — Vol. 15. — P. 103—112.
110. Probst F.J., Fridell R.A., Raphael Y. et al. Correction of deafness in shaker-2 mice by an unconventional myosin in а ВАС transgene // Science. — 1998. — Vol. 280. — P. 1444—1447.
111. Procaccio V., Salazar G., Ono S., M.L. et al. A mutation of bcta-actin that alters depolymerization dynamics is associated with autosomal dominant developmental malformations, deafness, and dystonia //Am. J. Hum. Genet. — 2006. — Vol. 78. — P. 947—960.

ISSN 2073-7998
15

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

112. Prosser Н.М., Rzadzinska А.К., Steel К.P., Bradley А Mosaic complementation demonstrates a regulatory role for myosin Vila in actin dynamics of stereocilia // Mol. Cell. Biol. — 2008. — Vol. 28. - P. 1702-1712.
113. Prost J., Barbetta C., Joanny J.F. Dynamical control of the shape and size of stereocilia and microvilli // Biophys. J. — 2007. — Vol. 93(4). — P. 1124-1133.
114. Purdy K.R., Bartles J R., Wong G.C. Stmctural polymorphism of the actin-espin system: a prototypical system of filaments and linkers in stereocilia // Phys. Rev. Lett. - 2007. - Vol. 98(5). - P. 058105.
115. Qian D., Jones C., Rzadzinska A. et al. Wnt5a functions in planar ccll polarity regulation in mice // Dev. Biol. — 2007. — Vol. 306. - P. 121-133.
116. Reiners J., Marker Т., Jurgens K. et al. Photoreceptor expression of the Usher syndrome type 1 protein protocadherin 15 (USH1F) and its interaction with the scaffold protein harmonin (USH1C) // Mol. Vis. - 2005. - Vol. 11. - P. 347-355.
117. Reiners J., Nagel-Wolfrum K., Jurgens K. et al. Molecular basis of human Usher syndrome: deciphering the meshes of the Usher protein network provides insights into the pathomechanisms of the Usher disease // Exp. Eye Res. — 2006. — Vol. 83. — P. 97—119.
118. Rendtorff N.D., Zhu М., Fagerheim T. et al. A novel mis-sense mutation in ACTG1 causcs dominant deafness in a Norwegian DFNA20/26 family, but ACTG1 mutations are not frequent among families with hereditary hearing impairment // Eur. J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 14(10). - P. 1097-1105.
119. Riazuddin S., Khan S.N., Ahmed Z.M. et al. Mutations in TRIOBP, which encodes a putative cytoskeletal-organizing protein, are associated with nonsyndromic recessive deafness // Am. J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 78. - P. 137-143.
120. Ricci A.J., Crawford A.C., Fettiplace R. Tonotopic variation in the conductance of the hair cell mechanotransducer channel // Neuron. - 2003. - Vol. 40. - P. 983-990.
121. Ricci A.J., Kachar B., Gale J., Van Netten S.M. Mecha-no-electrical transduction: new insights into old ideas // J. Membr. Biol. - 2006. - Vol. 209. - P. 71-88.
122. Rhodes C.R., Hertzano R., Fuchs H. et al. A Myo7a mutation cosegregates withstereocilia defects and low-frequency hearing impairment // Mamm. Genome. — 2004. — Vol. 15. — P. 686—697.
123. Ross A.J., May-Simera H., Eichers E.R. et al. Disruption of Bardet—Biedl syndrome ciliary proteins perturbs planar cell polarity in vertebrates // Nat. Genet. — 2005. — Vol. 37. — P. 1135—1140.
124. Rzadzinska A.K., Schneider M.E., Davies C. et al. An actin molecular treadmill and myosins maintain stereocilia functional architecture and self-renewal // J. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 164. — P. 887-897.
125. Rzadzinska A., Schneider М., Noben-Trauth K. et al. Balanced levels of Espin are critical for stereociliary growth and length maintenance // Cell Motil. Cytoskeleton. - 2005a . - Vol. 62. - P. 157-165.
126. Rzadzinska A.K., Derr A., Kachar B., Noben-Trauth K. Sustained cadherin 23 expression in young and adult cochlea of normal and hearing-impaired mice// Hear. Res. — 2005b. — Vol. 208. — P. 114—121.
127. Rzadzinska A.K., Nevalainen E.M., Prosser H.M. et al. Myosin VI la interacts with Twinfilin-2 at the tips of mechanosensory stereo-cilia in the inner ear // PLoS One. — 2009. — Vol. 4. — e7097.
128. Sakaguchi H., Tokita J., Naoz M. et al. Dynamic compart-mentalization of protein tyrosine phosphatase receptor Q at the proximal end of stereocilia: implication of myosin Vi-based transport // Cell Motil. Cytoskeleton. — 2008. — Vol. 65. — P. 528—538.
129. Salles F.T., Merritt R.C. Jr., Manor U. et al. Myosin Ilia boosts elongation of stereocilia by transporting espin 1 to the plus ends of actin filaments// Nat. Cell. Biol. — 2009. — 2009. Vol.II. — P. 443—450.
130. Schneider M.E., Dose A.C., Salles F.T. et al. A new compartment at stereocilia tips defined by spatial and temporal patterns of mvosin Ilia expression // J. Ncurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 10243-10252.

131. Schwander М., Kachar B., Muller U. The cell biology of hearing // JCB. - 2010. - Vol. 190(1). - P. 9-20.
132. Sekerkova G., Zheng L., Loomis P.A. et al. Espinsare multifunctional actin cytoskeletal regulatory proteins in the microvilli of chemosensory and mechanosensory cells // J. Neurosci. — 2004. — Vol. 24. - P. 5445-5456.
133. Sekerkova G., Zheng L., Loomis P.A. et al. Espins and the actin cytoskeleton of hair cell stereocilia and sensory cell microvilli // Cell. Mol. Life Sci. - 2006. - Vol. 63(19-20). - P. 2329-2341.
134. Seiler C., Ben-David O., Sidi S. et al. Myosin VI is required for structural integrity of the apical surface of sensory hair cells in zebrafish // Dev. Biol. - 2004. - Vol. 272. - P. 328-338.
135. Self T.J., Mahony M„ Fleming J. et al. Shaker-1 mutations reveal roles for myosin VIIA in both development and function of cochlear hair cells// Development. — 1998. — Vol. 125. — P. 557—566.
136. Senften М., Schwander М., Kazmierczak P. et al. Physical and functional interaction between protocadherin 15 and myosin Vila in mechanosensory haircells//J. Neurosci. — 2006. — Vol. 26.- P. 2060-2071.
137. Shahin H., Walsh Т., Sobe T. et al. Mutations in a novel isoform of TRIOBP that encodes a filamentous-actin binding protein are responsible for DFNB28 recessive nonsyndromic hearing loss // Am. J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 78. - P. 144-152.
138. Shin J.B., Streijger F., Beynon A. et al. Hair bundles are specialized for ATP delivery via creatine kinase // Neuron. — 2007.- Vol. 53(3). - P. 371-386.
139. Shin J.B., Longo-Guess C.M., Gagnon L.H. et al. The R109H Variant of Fascin-2, a Developmentally Regulated Actin Crosslinker in Hair-Cell Stereocilia, Underlies Early-Onset Hearing Loss of DBA/2J Mice // J. Neurosci. — 2010. — Vol. 30(29). — P. 9683-9694.
140. Siemens J., Kazmierczak P., Reynolds A. et al. The Usher syndrome proteins cadherin 23 and harmonin form a complex by means of PDZ-domain interactions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 14946-14951.
141. Siemens J., Lillo C., Dumont R.A. et al. Cadherin 23 is a component of the tip link in hair-cell stereocilia // Nature. — 2004.- Vol. 428. - P. 950-955.
142. Skradski S.L., Clark A.M., Jiang H. et al. A novel gene causing a mendelian audiogenic mouse epilepsy // Neuron. — 2001. — 2001. - Vol. 31. - P. 537-544.
143. Sollner C., Rauch G.J., Siemens J. et al. Mutations in cadherin 23 affect tip links in zebrafish sensory hair cells // Nature. — 2004. - Vol. 428. - P. 955-959.
144. Stepanyan R., Belyantseva 1.А., Griffith A.J. et al. Auditory mechanotransduction in the absence of functional myosin-XVa // J. Physiol. - 2006. - Vol. 576(3). - P. 801-808.
145. Street V.A., McKee-Johnson J.W., Fonseca R.C. et al. Mutations in a plasma membrane Ca2+-ATPase gene cause deafness in deafwaddlermice//Nat. Genet. — 1998. — Vol. 19. — P. 390—394.
146. Su M.C., Yang J.J., Chou M.Y. et al. Expression and localization of Tmie in adult rat cochlea // Histochem. Cell. Biol. — 2008. - Vol. 130(1). - P. 119-126.
147. Takenawa Т.. Itoh T. Phosphoinositides, key molecules for regulation of actin cytoskeletal organization and membrane traffic from the plasma membrane // Biochim. Biophys. Acta. — 2001. — Vol. 1533. - P. 190-206.
148. Tilney L.G., Tilney M.S., DeRosier DJ. Actin filaments, stereocilia, and hair cells: how cells count and measure // Annu. Rev. Cell. Biol. - 1992. - Vol. 8. - P. 257-274.
149. Titus M.A. Unconventional myosins: New frontiers in ac-tin-based motors // Trends Cell. Biol. — 1997. — Vol. 7. — P. 119-123.
150. Van Camp G., Smith R.J.H. Hereditary Hearing Loss Homepage // http: // webhost.ua.ac.be/hhh/ — 2006.
16

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. 2012. №12

151. van Wijk Е., Krieger Е., Kemperman М.Н. е( al. A mutation in the gamma actin 1 (ACTG1) gene causes autosomal dominant hearing loss (DFNA20/26) // J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 40(12). - P. 879-884.
152. Verpy E., Leibovici М., Zwaenepoel !. et al. A defect in harmonin, a PDZ domain-containing protein expressed in the inner ear sensory hair cells, underlies Usher syndrome tvpe 1C // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 26. - P. 51-55.
153. Volkmann N.. DeRosier D., Matsudaira P., Hanein D. An atomic model of actin filaments cross-linked by fimbrin and its implications for bundle assembly and function // J. Cell. Biol. — 2001. - Vol. 153(5). - P. 947-956.
154. Wada Т., Wakabayashi Y., Takahashi S. et al. A point mutation in a cadherin gene, Cdh23, causes deafness in a novel mutant, Waltzer mouse niigata // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. - Vol. 283. - P. 113-117.
155.Waguespack J., Salles F.T., Kachar B., Ricci A.J. Stepwise morphological and functional maturation of mechanotransduction in rat outer hair cells // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27(50). - P. 13890-13902.
156. Walsh Т., Walsh V., Vreugdc S. et al. From flies’ eyesto our ears: mutations in a human class 111 myosin cause progressive non-syndromic hearing loss DFNB30 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. - Vol. 99. - P. 7518-7523.
157. Wang J., Mark S., Zhang X. et al. Regulation of polarized extension and planar cell polarity in the cochlea by the vertebrate PCP pathway // Nat. Genet. - 2005. - Vol. 37. - P. 980-985.
158. Wang Y., Guo N., Nathans J. The role of Frizzled3 and Friz-zled6 in neural tube closure and in the planar polarity of inner-ear sensory hair cells // J. Neurosci. — 2006. — Vol. 26. — P. 2147—2156.
159. Washington J.L., Pitts D., Wright C.G. et al. Characterization of a new allele of Ames waltzer generated by ENU mutagenesis // Hear. Res. - 2005. - Vol. 202. - P. 161-169.
160. Weil D., Blanchard S., Kaplan J. et al. Defective myosin VHA gene responsible for Usher syndrome type IB // Nature. — 1995. - Vol. 374. - P. 60-61.
161. Weil D., Kussel P.. Blanchard S. et al. The autosomal recessive isolated deafness, DFNB2, and the Usher IB syndrome are allelic defects of the myosin-VllA gene // Nat. Genet. — 1997. — Vol. 16. - P. 191-193.
162. Weil D.. El-Amraoui A., Masmoudi S. et al. Usher syndrome type I G (USH1G) is caused by mutations in the gene encoding SANS, a protein that associates with the USH 1C protein, harmonin // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. - P. 463-471.
163. Weston M.D., Eudy J.D.. Fujita S. et al. Genomic structure and identification of novel mutations in usherin, the gene responsible for Usher syndrome type 11a // Am. J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 66. - P. 1199-1210.
164. Weston M.D.. Luijendijk M.W., Humphrey K.D. et al. Mutations in the VLGR1 gene implicate G-protein signaling in the pathogenesis of Usher syndrome type II // Am. J. Hum. Genet. — 2004. - Vol. 74. - P. 357-366.

165. Wilson S.М., Householder D.B., Coppola V. et al. Mutations in Cdh23 cause nonsyndromic hearing loss in waltzer mice // Genomics. — 2001. — Vol. 74. — P. 228—233.
166. Winter H., Braig C., Zimmermann U. et al. Thyroid hormone receptors TRalphal and TRbeta differentially regulate gene expression of Kcnq4 and prestin during final differentiation of outer hair cells // J. Cell. Sci. — 2006. — Vol. 119. — P. 2975—2984.
167. Wu X., Gao J., Guo Y., Zuo J. Hearing threshold elevation precedes hair-cell loss in prestin knockout mice // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2004. - Vol. 126. - P. 30-37.
168. Yagi H., Takamura Y., Yoneda T. et al. Vlgrl knockout mice show audiogenic seizure susceptibility // J. Neurochem. — 2005. - Vol. 92. - P. 191-202.
169. Yamamoto S., Nishimura O., Misaki K. et al. Cthrcl selectively activates the planar cell polarity pathway of Wnt signaling by stabilizing the Wnt-receptor complex // Dev. Cell. — 2008. — Vol. 15. - P. 23-36.
170. Yamoah E.N., Lumpkin E.A., Dumont R.A. et al. Plasma membrane Ca2+-ATPase extrudes Ca2+ from hair cell stereocilia // J. Neurosci - 1998. - Vol. 18. - P. 610-624.
171. Yan J., Pan L., Chen X. et al. The structure of the harmo-nin/sans complex reveals an unexpected interaction mode of the two Usher syndrome proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2010. — Vol. 107. - P. 4040-4045.
172. Yengo C.M., Ananthanarayanan S.K., Brosey C.A. et al. Human deafness mutation E385D disrupts the mechanochemica! coupling and subcellular targeting of myosin-la // Biophys. J. — 2008. - Vol. 94(2). - L5-L7.
173. Yu N., Zhu M.L., Zhao H.B. Prestin is expressed on the whole outer hair cell basolateral surface // Brain Res. — 2006. — 2006. - Vol. 1095. - P. 51-58.
174. Zhao Y., Yamoah E.N., Gillespie P.G. Regeneration of broken tip links and restoration of mechanical transduction in hair cclls // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 15469-15474.
175. Zheng Q.Y., Johnson K.R., Erway L.C. Assessment of hearing in 80 inbred strains of mice by ABR threshold analyses // Hear. Res. - 1999. - Vol. 130. - P. 94-107.
176. Zheng L., Sekerkova G., Vranich K. et al. The deaf jerker mouse has a mutation in the gene encoding the espin actin-bundling proteins of hair cell stereocilia and lacks espins // Cell. — 2000. — Vol. 102. - P. 377-385.
177. Zhu М., T. Yang S., Wei A.T. et al. Mutations in the gam-ma-actin gene (ACTG1) are associated with dominant progressive deafness (DFNA20/26) // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 73. - P. 1082-1091.
178. Zigmond S. Formin’ adherens junctions // Nat. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 6. - P. 12-14.