НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

дистальной части киноцилии отсутствует центральная
пара микротрубочек. Киноцилия выступает из сегмен-
та клеточной цитоплазмы, лишённого кутикулярной
пластинки. Каждая волосковая клетка на апикальной
поверхности содержит 50—100 малоподвижных стерео-
цилий, не являющихся настоящими ресничками. Они
состоят из актиновых филамент, образующих с други-
ми цитоскелетными белками паракристалл. В их обра-
зовании и жизнеобеспечении участвуют многочислен-
ные белки, в том числе так называемые неконвенцион-
ные миозины.

В своём основании стереоцилии закреплены в кути-
кулярной пластинке с помощью довольно длинных ко-
решков. Самые высокие стереоцилии располагаются
ближе всего к киноцилии, последующие выстраивают-
ся по длине ступенчатообразно. Кроме того, в макуле
наблюдается изменчивость высоты киноцилии и пуч-
ков стереоцилий в зависимости от места их положения
(рисунок). Строение и функция стереоцилий волоско-
вых клеток слуховой улитки и генетический контроль
их формирования подробно рассмотрены нами ранее.
Поскольку они идентичны с таковыми для вестибуляр-
ного аппарата [23, 40, 41], мы не будем на этом оста-
навливаться. Киноцилии разных органов отличаются
несущественно, в них, скорее всего, действуют одни и
те же транскрипционные факторы семейств FOXJ1
(forkhead box J1) и RFX (regulatory factor X) [88]. Отме-
тим характерный для киноцилии белок kinocilin в вес-
тибулярных волосковых клетках, важный для стабили-
зации в ней сети микротрубочек или везикулярного
транспорта [57].

Принимая во внимание, что в органе Корти в зрелых
волосковых клетках киноцилии теряются, а в вестибу-
лярном аппарате сохраняются, можно предположить,
что в вестибулярном аппарате им отведена какая-то
определённая роль [58]. Отклонения киноцилий через
верхушечные связи должны вызывать отклонение пучка
стереоцилий, для чего киноцилии должны обладать
жёсткостью и не гнуться [86]. Показано, что киноцилия
ведёт себя как изотропный в поперечном отношении
материал. Деформация, возникающая при отклонении
киноцилии, в конечном итоге может сказываться также
и на базальном тельце киноцилии, и на кутикулярной
пластинке, в которую «встроены» стереоцилии [89]. Та-
ким образом, киноцилия, вероятно, действует как меха-
нический рычаг, передающий перемещения слоя жела-
тинозной мембраны, с которой она соединена, на стере-
оцилии, отклонения которых и обеспечивают механо-
трансдукцию в зрелых волосковых клетках.

Механотрансдукция

Вестибулярные волосковые клетки способны вос-
принимать механические осцилляции с разницей дав-
ления лишь в одну миллионную грамма [70]. По своему
строению волосковые клетки подразделяются на два
типа. Клетки первого типа (грушевидные) отличаются

округлым широким основанием, к которому примыка-
ет нервное окончание, образующее вокруг него футляр
в виде чаши. В кортиевом органе им соответствуют
внутренние волосковые клетки. Клетки второго типа
имеют призматическую форму. К их основаниям непо-
средственно примыкают точечные афферентные и эф-
ферентные нервные окончания, образующие характер-
ные синапсы. Эти клетки соответствуют наружным во-
лосковым клеткам органа Корти. В вестибулярном ап-
парате волосковые клетки 1-го типа в эллиптическом
мешочке содержат почти вдвое большее количество
стереоцилий, чем клетки П-го типа. Следовательно,
они могут отличаться по механике движения пучков
стереоцилий и величинам механоэлектрических транс-
дукционных токов [66]. Волосковые клетки 1-го типа
обнаруживают значительно меньше зависимого от ви-
тамина D белка, связывающего кальций (calcium-bin-
ding protein СаВР-28К), важного для трансдукции сиг-
налов, чем клетки 2-го типа.

При смещении стереоцилий в сторону киноцилии
клетка возбуждается, а если движение направлено в
противоположную сторону, происходит торможение.
В макулах различным образом поляризованные воло-
сковые клетки (см. выше) собираются в 4 группы, бла-
годаря чему во время скольжения отолитовой мембра-
ны в одну сторону стимулируется только группа кле-
ток, регулирующая тонус определённых мышц туло-
вища; противоположно поляризованные группы кле-
ток в это время находятся в заторможенном состоя-
нии. Импульс, полученный от афферентного синапса,
передаётся через вестибулярный нерв в соответствую-
щие части вестибулярного анализатора. Отклонение
купола, возникающее при движении эндолимфы над
гребешками полукружных каналов, стимулирует их
волосковые клетки и вызывает рефлекторный ответ
той части скелетной мускулатуры, которая выправляет
положение тела и регулирует движение глазных
мышц.

Как и в органе Корти, в вестибулярной системе от-
клонение пучков стереоцилий открывает ионные транс-
дукционные каналы, расположенные на кончиках сте-
реоцилий, в результате чего катионы (в основном ионы
К⁺) поступают в волосковую клетку, генерируя рецеп-
торный потенциал. В результате происходит превраще-
ние механических движений стереоцилий в электриче-
ский импульс (механоэлектрическая трансдукция). Этот
импульс передаётся далее нервным волокнам посредст-
вом нейротрансмиттеров. Удаление излишка К⁺ из во-
лосковых клеток после деполяризации осуществляется
через ионные каналы Kcnq4. Ионы калия передаются
далее окружающим поддерживающим клеткам предпо-
ложительно посредством котранспортёра Ксс4, кодиру-
емого геном Slcl2a7. Затем с помощью калиевых кана-
лов, состоящих из субъединиц Kcnql (alpha) и Kcnel,
вестибулярные тёмные клетки секретируют К⁺ обратно
в эндолимфу.

8

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. — 2013. — №1

Нейрогенез

Возникновение отических нейронов связано, во-пер-
вых, со спецификацией отических предшественников в
нейросекреторном домене отического пузырька, во-вто-
рых, с вычленением презумптивных нейробластов в
кохлеовестибулярный ганглий и с дифференцировкой ней-
ронов, иннервирующих вестибулярный и улитковый сен-
сорные органы. Каждая ступень этого процесса характери-
зуется экспрессией определённого набора транскрипцион-
ных факторов. О выделении нейросенсорного домена гово-
рилось выше. Предполагается, что нейроны и сенсорные
клетки происходят от общего предшественника [56]. Для
ранних ступеней отического нейрогенеза критическими яв-
ляются три семейства ростовых факторов: fibroblast growth
factors (FGFs); нейротрофины, NGF-related neurotrophins
(NTs) и факторы, родственные инсулину, в частности insu-
lin-like growth factor-1 (IGF-1) [8, 19].

Вычленение предшественников отических нейронов
начинается на стадии перехода от отического бокала к пу-
зырьку. Пик миграции нейробластов из отического пу-
зырька приходится на момент закрытия отического бокала.
В клетках, локализованных в месте выделения, и в выде-
лившихся нейробластах интенсивно экспрессируется LIM
гомеодоменовый транскрипционный фактор Islet-1/2 [19].
Вычленение нейробластов у эмбрионов кур происходит на
границе доменов экспрессии генов FGF8 и Otx2 [47]. При
этом оно сопровождается дифференциальной экспрессией
молекул клеточной адгезии NCAM, BEN, и N-cadherin
[69]. Вскоре после выделения нейробласты начинают эксп-
рессировать белок L1 [39]. Время экспрессии L1 коррели-
рует с началом роста нейритов. Как известно, миграция и
терминальные митозы возникают в вестибулярном ганглии
раньше, чем в кохлеарном, что соответствует более ранней
дифференцировке вестибулярных нейронов.

Для перехода от пролиферативного состояния к ини-
циации дифференцировки нейронов и образованию ней-
ритов критическим может быть наличие ростовых факто-
ров IGF-1 и FGF2 [17, 19]. Ген NeuroD способствует выхо-
ду клеток предшественников нейробластов из клеточного
цикла и их дифференцировке в нейроны. Ранней экспрес-
сии нейральных генов предшествует экспрессия молекулы
клеточной адгезии BEN (ALCAM) [39]. Незрелые клетки
ранних ганглиев экспрессируют также и другие маркёры
дифференцировки, такие, как нейронспецифический
P-tubulin класса III (Tujl) и маркёры пролиферации такие,
как proliferating cell nuclear antigen (PCNA) и фосфогистон
НЗ [19], FGF10 или Lfng [25]. Незрелые предшественники
нейронов являются постмитотическими, но окончательно
они всё-таки ещё не дифференцированы. В них происхо-
дит подавление экспрессии большинства более ранних
нейрональных генов и начинается экспрессия другого на-
бора маркёров, связанных с образованием отростков ней-
ронов — нейритов и с обеспечением жизнеспособности
клеток. К последним относятся ген fasciculin G4, ген ассо-
циированного с нейрофиламентами антигена ЗА10 и ген
receptor tropomyosin-related kinase (TrkB/TrkC). Эти рецеп

торы для генов NT-3 (ТгкС) и BDNF (ТгкВ) обнаружива-
ются в вестибулярных нейронах на протяжении всего ней-
рогенеза и у взрослых [31, 75]. Обнаружено, что экспрес-
сия рецепторных киназ ТгкВ и ТгкС у мутантов NeuroD
подавлена [55].

После разделения кохлеовестибулярного ганглия на
два дочерних ядра жизнеспособность и дифференцировка
кохлеарного ганглия в основном зависит от функции гена
нейротрофина NT-3, вестибулярного же ганглия — от bra-
in-derived neurotrophic factor (BDNF) [5]. Рои-доменовый
фактор Pou4fl (ВтЗа) активирует ген нейротрофиновой
рецепторной киназы Ntrk2, функция которого необходима
для поддержания жизнеспособности нейронов [35]. В вес-
тибулярной системе экспериментальная замена Bdnf на
Nt-З оказывала защищающее действие на большую часть
вестибулярных нейронов [6]. Однако при этом в ампуляр-
ных гребешках наблюдалось отсутствие иннервации, а ин-
нервация макул мешочков сохранялась лишь частично,
т.е. нейроны теряют способность находить свои волоско-
вые клетки. После иннервации соответствующих мише-
ней нейроны развивающегося вестибулярного ганглия об-
наруживают чувствительность к нейротрофному фактору
glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) [45].

Вестибулярный анализатор

Периферические отростки нейронов вестибулярного
ганглия Скарпе, располагающегося во внутреннем слухо-
вом проходе, идут к сенсорным клеткам мешочков и по-
лукружных каналов, а центральные отростки составляют
вестибулярную часть VIII черепного нерва. Его ветви
идут к нейронам ядер продолговатого мозга: латерально-
го ядра Дейтерса; медиального, треугольного ядра
Швальбе; верхнеуглового ядра Бехтерева и нисходящих
ядер Роллера. Некоторые ядра получают только первич-
ные вестибулярные афферентные веточки, но большин-
ство воспринимает также афферетные веточки из моз-
жечка, ретикулярной формации, спинного мозга и конт-
ралатеральных вестибулярных ядер.

Связи ядерного вестибулярного комплекса:

1. Вестибулоспинальные — от латеральных ядер к
двигательным ядрам спинного мозга. Эти волокна за-
канчиваются вблизи клеток передних рогов на всех
уровнях спинного мозга и обеспечивают рефлексы
мышц туловища и ног;

2. Вестибулоглазодвигательные — от медиального и
нисходящего ядер — перекрещенный путь, от верхнего
ядра — неперекрещенный путь, через систему заднего
продольного пучка к глазодвигательным ядрам;

3. Вестибуловегетативные (вестибулоретикулярные)
— от медиального ядра к ядрам блуждающего нерва, ди-
энцефальной области и т.д.;

4. Вестибуломозжечковые — от нисходящих вестибуляр-
ных ядер через нижнюю ножку мозжечка до ядер мозжечка;

5. Вестибулокортикальные — от всех ядер через сис-
тему вертикальных волокон к зрительному бугру, далее
рассеянно к височной доле коры.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

Формирование костного лабиринта

Костный лабиринт внутреннего уха формируется в
процессе дифференцировки периотической мезенхимы.
Его образование — результат взаимных эпителиаль-
но-мезенхимных взаимодействий. Известен ряд генов,
экспрессирующихся в местах таких взаимодействий.
В периотической мезенхиме, прежде всего, наблюдается
экспрессия гена Tbxl. Ген Shh также играет важную
функциональную роль в формировании отической кап-
сулы. Возможно, что гены Shh и Fgf2 действуют в перио-
тической мезенхиме совместно, инициируя хондрогенез
вентральной части отической капсулы, непосредствен-
но осуществляемый с помощью генов Вгп4 и Tbxl [60,
79]. У мышей белок Втр4 хотя и локализуется в отиче-
ском эпителии, во время морфогенеза внутреннего уха,
секретируется в периотическую мезенхиму, индуцируя и
регулируя хондрогенез отической капсулы [60]. Возмож-
но, что ген Втр4 регулирует функции генов Msxl/Msx2,
которые у млекопитающих экспрессируются как раз в
зонах взаимодействия отического эпителия и периоти-
ческой мезенхимы [81].

Образование желатинозных мембран и отокониев

Как отмечалось выше, к неклеточным структурам
внутреннего уха относятся желатинозные мембраны,
купола, покрывающие гребешки в ампулах полукруж-
ных каналов, отолитические мембраны, покрывающие
макулы в эллиптическом и сферическом мешочках, и
текториальная мембрана, покрывающая орган Корти.
В каждом сенсорном эпителии эти бесклеточные струк-
туры, образуемые посредством так называемых матрич-
ных белков, выполняют свои специфические функции.
Помимо коллагенов в число компонентов матричных
белков входят отогелин (otogelin) [24], отоанкорин (oto-
ancorin) [104] и отоконин ОС90/95 [92]. Отоанкорин,
по-видимому, секретируется сенсорным эпителием и
накапливается во внутреннем слое мембраны. Белок
отоконин ОС90/95 синтезируется несенсорным эпите-
лием обоих мешочков, полукружных каналов и улитки и
секретируется в эндолимфу [92], но используется он
только на наружной поверхности отолитической мемб-
раны для продукции отокониев. Поверх отолитической
мембраны обнаруживается также белок отопетрин 1
(Otopl) [49, 87], не являющийся матричным, мРНК ко-
торого экспрессируется сенсорным эпителии. Такая ло-
кализация отопетрина1 обеспечивает его взаимодейст-
вие с отоконином ОС90/95 [91] или другими отокони-
альными матричными белками [87].

Для образования отокониев (отолитов) важны осмо-
тические свойства эндолимфатической жидкости. Пен-
дрин, являющийся членом семейства транспортёров so-
lute carrier protein (SLC), как известно, экспрессируется
в переходном слое клеток, которые окружают сенсор-
ный эпителий мешочков (рисунок), он транспортирует
несколько отличающихся анионов, включая Cl~, I",
НСО3", и остаток муравьиной кислоты (formate) [84, 85].

Функционируя во внутреннем ухе в качестве транспор-
тера ионов С1~/НСОз~, он переносит бикарбонат, ней-
трализующий ионы Н⁺, в эндолимфу, способствуя её за-
буффериванию и сохранению нормального рН. С по-
мощью Са²⁺-АТФазы плазматической мембраны
(Ршса2) регулируется внутриклеточная концентрация
свободного Са²⁺ путём выведения его излишков из во-
лосковых клеток в эндолимфу. Считается, что этот каль-
ций используется для образования и поддержания ото-
кониев [98]. Напротив, кальциевые ионные каналы
Trpv5 и Trpv6 эпителиальных клеток преддверия и улит-
ки резорбируют излишки ионов кальция из эндолимфы.
Активность этих каналов ингибируется низким рН эн-
долимфы.

Формирование ушных камней, отокониев, происхо-
дит вне клеток и поэтому зависит от секреции в эндо-
лимфатическое пространство компонентов, необходи-
мых для их сборки [48], в частности ионов Са²⁺. Отоко-
нии состоят из бикарбоната кальция и скрепляющего
белка отоконина. Отоконии из кальцита впервые появ-
ляются во внутреннем ухе амфибий, при этом кальцито-
вые кристаллы обнаруживаются в эллиптическом ме-
шочке, а арагонитовые отоконии — в сферическом ме-
шочке и эндолимфатическом мешочках. Хрящекостные
рыбы имеют ватеритовые и/или арагонитовые кристал-
лы, костистые (teleostean) рыбы имеют только арагони-
товые отолиты, а млекопитающие и птицы — отоконии
исключительно из кальцита. У млекопитающих каркас-
ным белком служит отоконин 90. Он секретируется в
эндолимфу поддерживающими клетками несенсорного
эпителия, а резорбируется с помощью тёмных клеток
[29]. Таким образом, осуществляется медленное заме-
щение состава отокониев.

Зачатки отокониев у мыши обнаруживаются на эмб-
риональной стадии Е14.5, после чего начинается интен-
сивный рост минералов с максимальной скоростью
кальцификации на стадии Е15-16. В постнатальном пе-
риоде, на 7-й день, отоконии достигают своего оконча-
тельного размера. Главной неорганической фракцией
отокониев у птиц и млекопитающих является кальцит,
главным стержневым белком отокония — отоконин 90,
известный также как отоконин 95 [91]. Он составляет
более 90% массы отокония, характеризуется большими
количествами отрицательно заряженных аминокислот-
ных остатков и имеет два региона гомологии с секретор-
ной фосфолипазой А2 (PLA2). Гомологичный PLA2 до-
мен белка 0с90 лишён ферментативной активности, но
обладает функцией связывания кальция [76]. Тонкий
баланс между органическими и неорганическими ком-
понентами отоконий, включая их пространственное и
временное распределение, предопределяет скорость ро-
ста, форму и состав минерала кальцита, что является
определяющим для создания оптимальной массы, лежа-
щей поверх каждой индивидуальной волосковой клетки
и важно для её корректной стимуляции. У мышей дико-
го типа белок отоконин 90 секретируется в эндолимфу

10

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. — 2013. — №1

до образования зародышей отоконий и участвует в росте
этих крошечных минералов [87]. Считается, что локаль-
ному расположению зародышей отокониев только на
отокониевых мембранах способствует белок отопте-
рин 1 [49, 87].

Зависимость формирования отолитов (аналогов ото-
коний) у рыб от функции первичных подвижных ресни-
чек клеток вестибулярного эпителия обнаруживается
уже на стадии отического пузырька [37].

Заключение

Итак, многочисленные гомеобоксные гены участву-
ют в формировании компартментов отического зачатка.
После компартментализации поэтапно происходят спе-
цификация и дифференцировка определённых типов
клеток вестибулярного аппарата. При этом некоторые
сигнальные системы и некоторые гены могут действо-
вать на нескольких разных этапах морфогенетического
развития. Например, сигналы ретиноевой кислоты и ак-
тивность генов Shh, Wnt, Gbx2, BMPs, Nkx5-1, Dlx5 уча-
ствуют в процессах не только регионализации, но и спе-
цификации и морфогенеза вестибулярных структур. Это
обстоятельство усложняет понимание сути соответству-
ющих процессов спецификации и дифференцировки.
Следует отметить, что пока речь идёт в основном о со-
ставлении списков генов, экспрессирующихся на раз-
ных этапах и в разных частях вестибулярного аппарата,
тогда как наши знания относительно молекулярных ме-
ханизмов действия таких генов минимальны. Несмотря
на общее происхождение и общие морфогенетические
процессы, лежащие в основе развития слуховой и вести-
булярной систем [1, 2], морфологически и функцио-
нально они различаются. Однако в основе функциони-
рования обеих систем лежат сенсорные волосковые
клетки, организованные, в целом, сходным образом, с
одинаковым механизмом механотрансдукции. Благода-
ря этому общему звену в структуре вестибулярной и слу-
ховой систем некоторые мутационные изменения затра-
гивают одновременно обе эти системы. Мутации, влия-
ющие на морфогенез вестибулярного аппарата, будут
рассмотрены в отдельной статье.

Список литературы

1. Мглинец В.А. Генетика морфогенеза внутреннего уха по-
звоночных // Медицинская генетика. — 2010. — Т. 9(5). —
С. 3-11.

2. Мглинец В.А. Генетические механизмы формирования
слуховой улитки и кортиева органа // Медицинская генетика.
- 2011. - Т. 10(5). - С. 3-14.

3. Acampora D., Merlo G.R., Paleari L. et al. Craniofacial, ves-
tibular and bone defects in mice lacking the Distal-less-related gene
Dlx5 // Development. - 1999. - Vol. 126. - P. 3795-3809.

4. Adamska M., Herbrand H., Adamski M. et al. FGFs control
patterning of the inner ear but are not able to induce the full ear pro-
gram // Mech. Dev. - 2001a. - Vol. 109. - P. 303-313.

5. Adamson C.L., Reid M.A., Davis R.L. Opposite actions of
brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 on firing fea-
tures and ion channel composition of murine spiral ganglion neurons
// J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 1385-1396.

6. Agerman K., Hjerling-Leffler J., Blanchard M.P. et al. BDNF
gene replacement reveals multiple mechanisms for establishing neu-
rotrophin specificity during sensory nervous system development //
Development. - 2003. - Vol. 130. - P. 1479-1491.

7. Axelrod J.D. Basal bodies, kinocilia and planar cell polarity //
Nature Genetics. - 2008. - Vol. 40. - P. 10-11.

8. Begbie J., Ballivef M., Graham A. Early steps in the producti-
on of sensory neurons by the neurogenic placodes // Mol. Cell Neu-
rosci. - 2002. - Vol. 21. - P. 502-511.

9. Bermingham N.A., Hassan B.A., Price S.D. et al. Mathl: An
essential gene for the generation of inner ear hair cells // Science. —
1999. - Vol. 284. - P. 1837-1841.

10. Bober E., Rinkwitz S., Herbrand H. Molecular basis of otic
commitment and morphogenesis: A role for homeodomain-contai-
ning transcription factors and signaling molecules // Current Topics
in Developmental Biology. - 2003. — Vol. 57. - P. 151-175.

11. Bok J., Bronner-Fraser M., Wu D.K. Role of the hindbrain
in dorsoventral but not anteroposterior axial specification of the in-
ner ear// Development. - 2005. - Vol. 132. - P. 2115-2124.

12. Bok J., Dolson D.K., Hill P. et al. Opposing gradients of Gli
repressor and activators mediate Shh signaling along the dorsoventral
axis of the inner ear // Development. — 2007. — Vol. 134. —
P. 1713-1722.

13. Boka J., Raftb S., Konga K.-A. et al. Transient retinoic acid
signaling confers anterior-posterior polarity to the inner car //
PNAS. - 2011. - Vol. 108(1). - P. 161-166.

14. Brigande J.V., Iten L.E., Fekete D. A fate map of chick otic
cup closure reveals lineage boundaries in the dorsal otocyst //' Dev.
Biol. - 2000a. - Vol. 227. - P. 256-270.

15. Brigande J.V., Kiernan A.E., Gao X. et al. Molecular gene-
tics of pattern formation in the inner ear: do compartment boundari-
es play a role? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. - Vol. 97. -
P. 11700-11706.

16. Brooker R., Hozumi K., Lewis J. Notch ligands with cont-
rasting functions: Jagged 1 and Delta 1 in the mouse inner ear // De-
velopment. - 2006. - Vol. 133. - P. 1277-1286.

17. Brumwell C.L., Hossain W.A., Morest D.K., Bernd P. Role
for basic fibroblast growth factor (FGF-2) in tyrosine kinase (TrkB)
expression in the early development and innervation of the auditory
receptor: In vitro and in situ studies // Exp. Neurol. — 2000. —
Vol. 162. - P. 121-145.

18. Bryant J., Goodyear R.J., Richardson G.P. Sensory organ
development in the inner ear: Molecular and cellular mechanisms //
Br. Med. Bull. - 2002. - Vol. 63. - P. 39-57.

19. Camarero G., Leon Y., Villar A. et al. Insulin-like growth
factor 1 is required for survival of transit-amplifying neuroblasts and
differentiation of otic neurons // Dev. Biol. — 2003. — Vol. 262(2).
- P. 242-253.

20. Cantos R., Cole L.K., Acampora D. et al. Patterning of the
mammalian cochlea // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. —
Vol. 97. - P. 11707-11713.

21. Chang W., Nunes F.D., De Jesus-Escobar J.M. et al. Ecto-
pic noggin blocks sensory and nonsensory organ morphogenesis in
the chicken inner ear // Dev. Biol. — 1999. — Vol. 216. —
P. 369-381.

22. Chang W., Lin Z., Kulessa H. et al. Bmp4 is essential for the
formation of the vestibular apparatus that detects angular head mo-
vements // PLoS Genetics. — 2008. — Vol. 4: el000050.

23. Ciuman R.R. Auditory and vestibular hair cell stereocilia: re-
lationship between functionality and inner ear disease // J. Laryngo-
logy & Otology. - 2011. - Vol. 125. - P. 991-1003.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

24. Cohen-Salmon М., El-Amraoui A., Leibovici М., Petit С.
Otogelin: a glycoprotein specific to the acellular membranes of the
inner ear // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94. —
P. 14450-14455.

25. Cole L.K., Le Roux I., Nunes F. et al. Sensory organ genera-
tion in the chicken inner ear: Contributions of bone morphogenetic
protein 4, serrate 1, and lunatic fringe //J. Сотр. Neurol. — 2000.

- Vol. 424. - P. 509-520.

26. Dabdoub A., Puligilla C., Jones J.M. et al. Sox2 signaling in
prosensory domain specification and subsequent hair cell differentia-
tion in the developing cochlea // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —
2008. - Vol. 105. - P. 18396-18401.

27. Deans M.R., Antic D., Suyama K. et al. Asymmetric distri-
bution of prickle-like 2 reveals an early underlying polarization of
vestibular sensory epithelia in the inner ear // J. Neurosci. — 2007.

- Vol. 27. - P. 3139-3147.

28. Denman-Johnson K., Forge A. Establishment of hair bundle
polarity and orientation in the developing vestibular system of the mo-
use // J. Neurocytol. - 1999. - Vol. 28(10-11). - P. 821-835.

29. Dror A.A., Politi Y., Shahin H. et al. Calcium Oxalate Stone
Formation in the Inner Ear as a Result of an Slc26a4 Mutation //
J. Biol. Chm. - 2010. - Vol. 285(28). - P. 21724-21735.

30. Elkan-Miller Т., Ulitsky I., Hertzano R. et al. Integration of
Transcriptomics, Proteomics, and MicroRNA Analyses Reveals No-
vel MicroRNA Regulation of Targets in the Mammalian Inner Ear
// PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6(4). - P. el8195.

31. Farinas I., Jones K.R., Tessarollo L. et al. Spatial shaping of
cochlear innervation by temporally regulated neurotrophin expressi-
on // J. Neurosci. - 2001. - Vol. 21. - P. 6170-6180.

32. Fekete D.M., Homburger S.A., Waring M.T. et al. Involve-
ment of programmed cell death in morphogenesis of the vertebrate in-
ner ear // Development. - 1997. — Vol. 124. — P. 2451—2461.

33. Fekete D.M., Wu D.K. Revisiting cell fate specification in
the inner ear // Curr. Opin. Neurobiol. — 2002. — Vol. 12. —
P. 35-42.

34. Fritzsch В., Signore M., Simeone A. Otxl null mutant mice
show partial segregation of sensory epithelia comparable to lamprey
ears // Dev. Genes Evol. - 2001. - Vol. 211. - P. 388-396.

35. Fritzsch В., Tessarollo L., Coppola E., Reichardt L.F. Neu-
rotrophins in the ear: their roles in sensory neuron survival and fiber
guidance // Prog. Brain Res. — 2004. - Vol. 146. - P. 265-278.

36. Gao W.-Q. Hair cell development in higher vertebrates //
Current Topics in Developmental Biology. — 2003. — Vol. 57. —
P. 293-319.

37. Gap C„ Wang G., Amack J.D., Mitchell D.R. Odal6/Wdr69
Is Essential for Axonemal Dynein Assembly and Ciliary Motility Du-
ring Zebrafish Embryogenesis // Dev. Dyn. — 2010. — Vol. 239. —
P. 2190-2197.

38. Gerlach L.M., Hutson M.R., Germiller J.A. et al. Addition
of the BMP antagonist, noggin, disrupts avian inner ear development
// Development. - 2000. - Vol. 127. - P. 45-54.

39. Goodyear R.J., Kwan Т., Oh S.H. et al. The cell adhesion
molecule BEN defines a prosensory patch in the developing avian
otocyst // J. Сотр. Neurol. - 2001. - Vol. 434. - P. 275-288.

40. Goodyear R.J., Forge A., Legan P.K., Richardson G.P.
Symmetric distribution of cadherin 23 and protocadherin 15 in the
kinocilial links of avian sensory hair cells // J. Compar. Neurology.

- 2010. - Vol. 518(21). - P. 4288-4297.

41. Grati M., Kachar B. Myosin Vila and sans localization at
stereocilia upper tip-link density implicates these Usher syndrome
proteins in mechanotransduction // PNAS. — 2011. — Vol. 108(28).

- P. 11476-11481.

42. Hammond K.L., Loynes H.E., Folarin A.A. et al. Hedgehog
signalling is required for correct anteroposterior patterning of the

zebrafish otic vesicle // Development. — 2003. — Vol. 130. —
P. 1403-1417.

43. Hashino E., Dolnick R.Y., Cohan C.S. Developing vestibu-
lar ganglion neurons switch trophic sensitivity from BDNF to
GDNF after target innervation //J. Neurobiol. — 1999a. — Vol. 38.
_ p. 414-427.

44. Haugas M., Lillevali K., Hakanen J., Salminen M. Gata2 Is
Required for the Development of Inner Ear Semicircular Ducts and
the Surrounding Perilymphatic Space // Dev. Dyn. — 2010. —
Vol. 239. - P. 2452-2469.

45. Herbrand H., Guthrie S., Hadrys T. et al. Two regulatory ge-
nes, cNkx5-l and cPax2, show different responses to local signals
during otic placode and vesicle formation in the chick embryo //
Development. - 1998. - Vol. 125. - P. 645-654.

46. Hertzano R., Dror A.A., Montcouquiol M. et al. Lhx3, a
LIM domain transcription factor, is regulated by Pou4f3 in the audi-
tory but not in the vestibular system // Eur. J. Neurosci. — 2007. —
Vol. 25. - P. 999-1005.

47. Hidalgo-Sanchez M., Alvarado-Mallart R., Alvarez I.S.
Pax2, Otx2, Gbx2 and Fgf8 expression in early otic vesicle develop-
ment // Mech. Dev. - 2000. - Vol. 95. - P. 225-229.

48. Hughes I., Thalmann I., Thalmann R., Ornitz D.M. Mixing
model systems: using zebrafish and mouse inner ear mutants and ot-
her organ systems to unravel the mystery of otoconial development
// Brain Res. - 2006. - Vol. 1091. - P. 58-74.

49. Hughes I., Binkley J., Hurle B.B. Identification of the Oto-
petrin Domain, a conserved domain in vertebrate otopetrins and in-
vertebrate otopetrin-like family members // BMC Evolutionary Bio-
logy. - 2008. - Vol. 8. - P. 4.

50. Hwang C.H., Simeone A., Lai E., Wu D.K. Foxgl is requi-
red for proper separation and formation of sensory cristae during in-
ner ear development // Dev Dyn. — 2009. — Vol. 238. —
P. 2725-2734.

51. Karis A., Pata I., Van Doorninck J.H. et al. Transcription
factor GATA-3 alters pathway selection of olivocochlear neurons
and affects morphogenesis of the ear // J. Сотр. Neurol. — 2001. —
Vol. 429. - P. 615-630.

52. Kawakami Y., Capdevila J., Buscher D. et al. WNT signals
control FGF-dependent limb initiation and AER induction in the
chick embryo // Cell. - 2001. - Vol. 104. - P. 891-900.

53. Kiernan A.E., Steel K.P., Fekete D.M. Development of the
mouse inner ear // Mouse Development: Patterning Morphogenesis
and Organogenesis / J. Rossant, P. Tarn, Eds. — 2002. —
P. 539—566. — San Diego: Academic Press.

54. Kiernan A.E., Pelling A.L., Leung K.K. et al. Sox2 Is Requi-
red for Sensory Organ Development in the Mammalian Inner Ear //
Nature. - 2005. - Vol. 434(7036). - P. 1031-1035.

55. Kim W.Y., Fritzsch В., Serls A. et al. NeuroD-null mice are
deaf due to a severe loss of the inner ear sensory neurons during de-
velopment// Development. - 2001. — Vol. 128. — P. 417-426.

56. Lang H., Fekete D.M. Lineage analysis in the chicken inner
ear shows differences in clonal dispersion for epithelial, neuronal,
and mesenchymal cells // Dev. Biol. — 2001. — Vol. 234. —
P. 120-137.

57. Leibovici M., Verpya E., Goodyear R.J. et al. Initial charac-
terization of kinocilin, a protein of the hair cell kinocilium // Hea-
ring Research. - 2005. - Vol. 203(1-2). - P. 144-153.

58. Li S„ Price S.M., Cahill H., Ryugo D.K. et al. Hearing loss
caused by progressive degeneration of cochlear hair cells in mice de-
ficient for the Barhll homeobox gene // Development. — 2002. —
Vol. 129. - P. 3523-3532.

59. Lin Z., Cantos R., Patente M., Wu D.K. Gbx2 is required for
the morphogenesis of the mouse inner ear: a downstream candidate
of hindbrain signaling // Development. — 2005. — Vol. 132: —
P. 2309-2318.

12

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА. — 2013. — №1

60. Liu W., Oh S.H., Kang Y.et al. Bone morphogenetic protein
4 (BMP4): a regulator of capsule chondrogenesis in the developing
mouse inner ear// Dev. Dyn. — 2003. — Vol. 226. — P. 427—438.

61. Mahmood R., Mason I.J., Morriss-Kay G.M. Expression of
Fgf-3 in relation to hindbrain segmentation, otic pit position and pha-
ryngeal arch morphology in normal and retinoic acid-exposed mouse
embryos//Anat. Embryol. - 1996. — Vol. 194. - P. 13-22.

62. Martin P., Swanson G.J. Descriptive and experimental ana-
lysis of the epithelial remodellings that control semicircular canal
formation in the developing mouse inner ear // Dev. Biol. — 1993.
-Vol. 159. - P. 549-558.

63. McKay I.J., Lewis J., Lumsden A. The role of FGF-3 in ear-
ly inner ear development: An analysis in normal and kreisler mutant
mice// Dev. Biol. - 1996. - Vol. 174. - P. 370-378.

64. Merlo G.R., Paleari L., Mantero S. et al. The Dlx5 homeo-
box gene is essential for vestibular morphogenesis in the mouse emb-
ryo through a BMP4-mediated pathway // Dev. Biol. — 2002. —
Vol. 248. - P. 157-169.

65. Meyers E.N., Lewandoski M., Martin G.R. An Fgf8 mutant
allelic series generated by Cre- and Flp-mediated recombination //
Nat. Genet. - 1998. - Vol. 18. - P. 136-141.

66. Moravec W.J., Peterson E.H. Differences Between Stereoci-
lia Numbers on Type I and Type II Vestibular Hair Cells // J. Neu-
rophysiol. - 2004. - Vol. 92(5). - P. 3153-3160.

67. Morsli H., Choo D., Ryan A., Johnson R., Wu D.K. Deve-
lopment of the mouse inner ear and origin of its sensory organs //
J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - P. 3327-3335.

68. Morsli H., Tuorto F., Choo D. et al. Otxland Otx2 activities
are required for the normal development of the mouse inner ear //
Development. - 1999. — Vol. 126. - P. 2335-2343.

69. Mothe A.J., Brown I.R. Expression of mRNA encoding ext-
racellular matrix glycoproteins SPARC and SCI is temporally and
spatially regulated in the developing cochlea of the rat inner ear //
Hear Res. - 2001. - Vol. 155. - P. 161-174.

70. Narins P.M., Lewis E.R. The vertebrate ear as an exquisite
seismic sensor // J. Acoust. Soc. Am. — 1984. — Vol. 76. —
P. 1384-1387.

71. Pasqualetti M., Neun R., Davenne M., Rijli F.M. Retinoic
acid rescues inner ear defects in Hoxal deficient mice // Nature ge-
netics. - 2001. - Vol. 29(1). - P. 34-39.

72. Pauley S., Wright T.J., Pirvola U. Expression and function of
FGF10 in mammalian inner ear development // Dev. Dyn. — 2003.
-Vol. 227. - P. 203-215.

73. Pirvola U., Spencer-Dene В., Xing-Qun L. et al.
FGF/FGFR-2(IIIb) signaling is essential for inner ear morphogene-
sis // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - P. 6125-6134.

74. Ponnio Т., Burton Q., Pereira F.A. The nuclear receptor
Nor-1 is essential for proliferation of the semicircular canals of the
mouse inner ear // Mol. Cell. Biol. — 2002. - Vol. 22. —
P. 935-945.

75. Postigo A., Calella A.M., Fritzsch B. et al. Distinct require-
ments for TrkB and TrkC signaling in target innervation by sensory
neurons// Genes Dev. - 2002. - Vol. 16. - P. 633-645.

76. Pote K.G., Ross M.D. Each Otoconia polymorph has a pro-
tein unique to that polymorph // Сотр. Biochem. Physiol. B. —
1991. - Vol. 98. - P. 287-295.

77. Raft S., Nowotschin S., Liao J., Morrow B.E. Suppression of
neural fate and control of inner ear morphogenesis by Tbxl // Deve-
lopment. - 2004. - Vol. 131. - P. 1801-1812.

78. Raphael Y., Volk Т., Crossin K.L. et al. The modulation of
cell adhesion molecule expression and intercellular junction formati-
on in the developing avian inner ear // Dev. Biol. — 1988. —
Vol. 128. - P. 222-235.

79. Riccomagno M.M., Martinu L., Mulheisen M. et al. Specifi-
cation of the mammalian cochlea is dependent on Sonic hedgehog
// Genes Dev. - 2002. - Vol. 16. - P. 2365-2378.

80. Riccomagno M.M., Takada S., Epstein D.J. Wnt-dependent
regulation of inner ear morphogenesis is balanced by the opposing
and supporting roles of Shh // Genes Dev. — 2005. — Vol. 19. —
P. 1612-1623.

81. Robledo R.F., Lufkin T. Dlx5 and Dlx6 homeobox genes are
required for specification of the mammalian vestibular apparatus //
Genesis. - 2006. - Vol. 44. - P. 425-437.

82. Romand R. The Roles of Retinoic Acid during Inner Ear
Development 2003 // Current Topics in Developmental Biology. —
2003. - Vol. 57. - P. 261-291.

83. Salminen M., Meyer B.I., Bober E., Gruss P. Netrin 1 is re-
quired for semicircular canal formation in the mouse inner ear //
Development. - 2000. - Vol. 127. - P. 13-22.

84. Scott D.A., Karniski L.P. Human pendrin expressed in Xe-
nopus laevis oocytes mediates chloride/formate exchange // Am. J.
Physiol. Cell Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. 207-211.

85. Soleimani M., Greeley Т., Petrovic S. et al. Pendrin: an api-
cal С1-/ОН-/НСОЗ- exchanger in the kidney cortex // Am. J. Phy-
siol. Renal Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. F356-F364.

86. Spoon C., Grant W. Biomechanics of hair cell kinocilia: ex-
perimental measurement of kinocilium shaft stiffness and base rotati-
onal stiffness with Euler—Bernoulli and Timoshenko beam analysis
//J. Exp. Biol. - 2011. - Vol. 214. - P. 862-870.

87. Thalmann R., Ignatova E., Kachar B. et al. Development
and maintenance of otoconia: biochemical considerations // Ann.
N.Y. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 942. - P. 162-178.

88. Thomas J., Morle L., Soulavie F. et al. Transcriptional cont-
rol of genes involved in ciliogenesis: a first step in making cilia // Bi-
ol. Cell. - 2010. - Vol. 102 (9). - P. 499-513.

89. Tumarkin A. Stereocilia versus kinocilia. Part II: The vesti-
bular sensors // J. Laryngol. Otol. — 1986. — Vol. 100. —
P. 1107-1114.

90. Valk W.L., Oei M.L.Y.M., Segenhout J.M. et al. The Glyco-
calyx and Stereociliary Interconnections of the Vestibular Sensory
Epithelia of the Guinea Pig // ORL. — 2002. — Vol. 64. —
P. 242-246.

91. Verpy E., Leibovici M., Petit C. Characterization of otoco-
nin-95, the major protein of murine otoconia, provides insights into
the formation of these inner ear biominerals // Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. - 1999. - Vol. 96. - P. 529-534.

92. Wang Y., Kowalski P.E., Thalmann I. et al. 0toconin-90,
the mammalian otoconial matrix protein contains two domains of
homology to secretory phospholipase A2 // Proc. Natl Acad. Sci.
USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 15345-15350.

93. Wang W., Chan E.K., Baron S., Van De Water T. Hmx2 ho-
meobox gene control of murine vestibular morphogenesis // Deve-
lopment. - 2001. - Vol. 128. - P. 5017-5029.

94. Witte M.C., Montcouquiol M., Corwin J.T. Regeneration in
avian hair cell epithelia: Identification of intracellular signals requi-
red for S-phase entry // Eur. J. Neurosci. — 2001. — Vol. 14. —
P. 829-838.

95. Wright T.J., Mansour S.L. Fgf3 and FgflO are required for
mouse otic placode induction // Development. — 2003. — Vol. 130.
- P. 3379-3390.

96. Wu D.K., Oh S.H. Sensory organ generation in the chick in-
ner ear // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 6454-6462.

97. Xiang M., Gan L., Li D. etal. Essential role of POU-domain
factor Brn-3c in auditory and vestibular hair cell development // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. — P. 9445-9450.

98. Yamoah E.N., Lumpkin E.A., Dumont R.A. et al Plasma
membrane Ca2+-ATPase extrudes Ca2+ from hair cell stereocilia //
J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - P. 610-624.

ISSN 2073-7998

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

99. Zheng J., Gao W.Q. Overexpression of Mathl induces robust
production of extra hair cells in postnatal rat inner ears // Nat. Neu-
rosci. - 2000. - Vol. 3. - P. 580-586.

100. Zheng J., Shou J., Guillemot F. Hesl is a negative regulator
of inner ear hair cell differentiation // Development. — 2000. —
Vol. 127. - P. 4551-4560.

101. Zine A., Aubert A., Qiu J. et al. Hesl and Hes5 activities are
required for the normal development of the hair cells in the mamma-
lian inner ear//J. Neurosci. — 2001. — Vol. 21. - P. 4712-4720.

102. Zou D., Silvius D., Rodrigo-Blomqvist S. et al. Eyal regu-
lates the growth of otic epithelium and interacts with Pax2 during the

development of all sensory areas in the inner ear // Dev. Biol. —
2006. - Vol. 298. - P. 430-441.

103. Zou D., Erickson C., Kim E.-H. et al. Eyel gene dosage
critically affects the development of sensory epithelia in the mamma-
lian inner ear // Human Mol. Genet. — 2008. — Vol. 17(21). —
P. 3340-335.

104. Zwaenepoel I., Mustapha M., Leibovici M. et al. Otoanco-
rin, an inner ear protein restricted to the interface between the apical
surface of sensory epithelia and their overlying acellular gels, is de-
fective in autosomal recessive deafness DFNB22 // Proc. Natl Acad.
Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 6240-6245.