Ca+-Ras Path

КАЛЬЦИЙ Ca2+-RAS ПУТИ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ

INTEGRATION OF CALCIUM AND RAS SIGNALLING
Peter J. Cullen & Peter J. Lockyer
Reviews Molecular Cell Biology 3, 339 -348 (2002)




(Рис.1.)  |  Summary of the generation of Ca2+ signals by receptor-mediated pathways.


(Рис.2.)  |  Ras effectors.


(Рис.3.)  |  Ca2+-regulated Ras exchange factors and GTPase-activating proteins.


(Рис.4.)  |  Potential role of Ca2+ microdomains in the regulation of Ras activation after the opening of voltage-gated L-type Ca2+ channels.


(Рис.5.)  |  The 'ups and downs' of Ca2+-regulated Ras activation.

(Box.1) | Complex spatio-temporal patterning of Ca2+ signals

(Box.2) | Phospholipase C: a new Ras effector

(Box.4) | Raichu–Ras, a biosensor for Ras activation

Кальций является универсальным внутриклеточным сигналом, который ответственнен за контроль комплекса клеточных процессов. Как столь простой ион регулирует такое множество различных процессов. Единственная молекула, которая чувствительна к изменениями уровня кальция, это Ras. Эта небольшая GTPase оперирует как бинарный молекулярный переключатель и регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток. Изучали связь между кальцием и передачей сигналов Ras. Calcium (Ca2+) это универсальный вторичный мессенджер, который участвует в регуляции оплодотворения, секреции, контракции, хода клеточного цикла, клеточной пролиферации, апоптоза, обучения и памяти. Концентрации внутриклеточного, свободного Ca2+ поддерживаются на низком уровне и динамически меняются в результате высвобождения/повторного использования из внутриклеточных хранилищ или в результате поступления/оттока через плазматические мембраны.
Скоординированная регуляция внутриклеточного высвобождения и притока извне Ca2+ задает очень сложные Ca2+ сигналы в терминах амплитуды, частоты, продолжительности и пространственного паттерна.
Ras является малой GTPase, которая обеспечивает цикл между GTP-связанной активной конформацией и GDP-связанной неактивной конформацией. Активация зависит от действия guanine nucleotide-exchange factors (GEFs); деактивация зависит от действия GTPase activating proteins (GAPs). Онкогенный Ras привлекается в GTP-связанной форме.
Степень активации Ras зависит от баланса между активностью GEF и GAP. GEFs и GAPs м.б. стимулированы или ингибированы, чтобы модулировать уровни Ras-GTP во время стимуляции клеток.
Активный Ras стимулирует серию эффекторных путей, такие как каскад mitogen-activates protein kinase (MAPK).
Локализация Ras, GEFs, GAPs и эффекторных белков является ключевой концепцией для Ras-зависимой передачи сигналов. Многие из этих событий инициируются во внутреннем листке плазматической мембраны, где Ras подвергается пост-трансляционным модификациям.
Ras guanine nucleotide-releasing factors (GRFs) являются Ca2+-зависимыми Ras GEFs. Ca2+–calmodulin модулирует Ras-GRF1 активность, и функция этого GEF, по-видимому, особенно важна в ЦНС, в которой передача сигналов Ca2+ является критической для обучения и памяти. Ras-GRF2 экспрессируется наиболее широко и также чувствительна к изменениям внутриклеточного Ca2+. Накапливаются доказательства того, что эти белки являются бифункциональными GEFs, которые кроме того активируют членов семейства Rho GTPase.
Ras guanine nucleotide-releasing factors (GRPs)/CalDAG-GEFs представляют второе семейство Ras GEFs. Известно пять членов семейства, которые отличаются своей супстрат-специфичностью и механизмами регуляции. Все члены обнаруживают определенную активность относительно Ras GTPases (H-Ras, K-Ras и N-Ras), по крайней мере in vitro, но некоторые из них активируют также и Rap1. Diacylglycerol (DAG) регулирует всех членов семейства посредством их C1 домена, однако, они содержат также EF-hands, а Ras GRP, CalDAG-GEFI и Ras GRP2 регулируются с помощью Ca2+.
p120 Ras GAP, как известно, транслоцируется в плазматическую мембрану и мощно активируется во время передачи сигналов Ca2+ — хотя механизмы транслокации полностью неизвестны.
CAPRI (Ca2+-promoted Ras inactivator) является Ca2+-чувствительной Ras GAP с небольшой базовой GAP активностью в покоящихся клетках. После подъема Ca2+, CAPRI транслоцируется в плазматическую мембрану посредством тандемных C2 доменов, чтобы деактивировать Ras.
Нейрональные клетки являются особенно хорошим примером того, как сигналы Ca2+ купируются пространственно и во времени с регуляцией Ras-MAPK, хотя все еще имеется много нестыковок. Не-нейрональные клетки менее изучены в отношении Ca2+-зависимой передачи сигналов Ras-MAPK.
Важность частот- и амплитуда-зависимой передачи сигналов Ca2+ для транскрипции генов известна, но технически очень трудно описать ее в терминах Ras-MAPK каскада или др. эффекторных путей, чтобы определить, как комплекс сигналов Ca2+ влияет на Ras и нижестоящие эффекторы.
Для любого механизма стимуляции клеток имеется чрезвычайно сложная серия событий, которая ведет к стимуляции Ras-MAPK. Влияние Ca2+ осуществляется на многих уровнях, с помощью фосфорилирования, обусловленного PYK2, членами семейства Src и протеин киназой C. Важным вопросом является установление регуляции Ca2+-зависимых GEFs и GAPs в контексте с rest of the Ras regulatory machinery во время соответствующей стимуляции клеток.
Открытие PLC altε как нового Ras эффектора еще больше увеличивает сложность, т.к. передача сигналов PLC м.б. направлена вверх и вниз относительно активации Ras.
Новая, базирующаяся на FRET (fluorescent resonance energy transfer) техника для измерения состояния активности Ras в одиночной клетке м. ответить на вопрос, может ли состояние активности Ras флюктуировать сочетанно с осцилляциями Ca2+. Если будет доказана Ras осцилляция во время изменения частот Ca2+-сигнала, то это будет иметь важное значение для интерпретации стимуляции путей нижестощих эффекторов и транскрипции генов.


Сайт создан в системе uCoz