TRANSFORMING GROWTH FACTOR--β? IN T-CELL BIOLOGY
Leonid Gorelik & Richard A. Flavell
Nature Reviews Immunology 2, 46 -53 (2002) 1, 11-21
Nature Reviews Immunology 2, 46 -53 (2002) 1, 11-21
Тонкий контроль гомеостаза T-клеток необходим для осуществления нормального иммунного ответа и предупреждения само-направляемых (self-targeted) реакций. Transforming growth factor--β (TGF-β) играет существенную роль в такой регуляции. Благодаря своей широкой экспрессии и ингибирующим эффектам на мнеогие типы клеток иммунной системы TGF--β регуляция сложна.
(Рис.1.) | Role of TGF-β in T-cell differentiation.
(Рис.2.) | Models of how TGF-β could inhibit activation of self-reactive T-cells.
(Рис.3.) | Inhibition of antitumour response by TGF-. β
TGF-β signalling pathway
(Рис.1.) | Role of TGF-β in T-cell differentiation.
(Рис.2.) | Models of how TGF-β could inhibit activation of self-reactive T-cells.
(Рис.3.) | Inhibition of antitumour response by TGF-. β
TGF-β signalling pathway
Transforming growth factor--β (TGF-β) ингибирует дифференцировку и CD4+ и CD8+ naive T клеток в эффекторы. Этот эффект не зависит от ингибирования пролиферации.
TGF--β блокирует развитие T helper (TH)2 путем ингибирования экспрессии Gata-3 (a master TH2 transcriptional activator).
Сходным образом, TGF--β м. блокировать развитие TH1 путем ингибирования master TH1 transcriptional activator; кандидатом является T-bet (T-box expressed in T cells).
Ранняя продукция interferon- (IFN-) дифференцирующимися TH1 клетками м. защищать от ингибирующих эффектов TGF--β. Полностью дифференцированные TH1 клетки, не экспрессирующие IFN- рецепторы, также резистентны к защитным эффектам IFN-.
Полностью джифференцированные TH2 клетки резистентны к ингибирующим эффектам TGF--β, но механизм неизвестен.
T клетки, активированные in vitro в присутствии TGF--β, напоминают central memory T клетки, т.к. они обладают способностью продуцировать interleukin-2 (IL-2) и м. дифференцироваться в TH1 или TH2 эффекторные клетки после рестимуляции.
Блокирование передачи сигналов TGF--β в T клетках с помощью трансгенных подходов ведет к спонтанной активации T-клеток и воспалению, указывая тем самым, что передача сигналов TGF--β в Т клеткахявляется существенной для гомеостаза Т-клеток.
Роль TGF--β в контроле гомеостаза T-клеток, по-видимому, м.б. предупреждена несоответствующими реакциями на определенные собственные или средовые антигены, скорее, чем контролем нормальной реакции Т-клеток на low-avidity self-ligands, которые представляют собой сигналы выживания.
Передача сигналов гомеостаза TGF-β блокируется в Т-клетках, васпаление наиболее тяжелым обнаруживается в тех сайтах слизистой, которые подвергаются воздействию средовых антигенов в наибольшей степени (кишечник и легкие). Дисрегуляция реакции на обычную кишечную флору участвует в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника.
Т-клетки слизистой от пациентов с inflammatory bowel disease (IBD) экспрессируют большие количества Smad7, ингибитора передачи сигналов TGF-β, указывая что дисрегуляция передачи сигналов TGF-β м. играть роль в патогенезе IBD.
Форма TGF-β клеточной поверхности м.б. важной для CD4+CD25+ регуляторной T-клеточной функции.
TGF-β высвобождается непосредственно апоптическими клетками или antigen-presenting клетками, которые переваривают апоптические клетки, и м. предупреждать Т-клеточную реакцию на само-антигены.
TGF-β м. также игибировать T клетки косвенно посредством своих ингибирующих эффектов на antigen-presenting клетки.
Продукция TGF-β ассоциирует со многими опухолями и м. обычно супрессировать опухоль-специфические Т-клеточные реакции, т.к. бюлокирование TGF-β сигналов в T клетках мышей ведет к генерации мощных CD8+ T-клеточных реакций и отторжению опухолей.