|
|
||
|---|---|---|
|
Chemokines, или chemoattractant цитокины, регулируют активацию и миграцию лимфоцитов и жизненно необходимы для эффективного функционирования иммунной системы. Процессы, от привлечения лимфоцитов в места восполения до удерживания гематопоэтических предшественников в костном мозге, нуждаются в направляющих сигналов этих белков. Хемокины действуют путем связывания serpentine G-protein-coupled рецепторов.
Ottoson и др., изучая миграцию Т клеток в ответ на передачу сигналов рецептора хемокинов , обнаружили новую роль tyrosine kinase в этом пути. Значение ZAP-70 для передачи сигналов через T-cell receptor (TCR) хорошо известно, но роль этой киназы в передаче сигналов через рецепторы хемокинов показана впервые.
Тогда как Jurkat T клетки дикого типа человека быстро мигрируют в ответ на градиент CXCL12, P116 клетки (у которых отсутствует экспрессия ZAP-70) обнаруживают снижение в 2-3 раза миграторной реакции в ответ на ту же дозу CXCL12. Восстановление в P116 клетках ZAP-70 дикого типа заметно увеличивает миграцию этих клеток, тогда как экспрессия киназа-некативной формы ZAP-70 (K369R) оказывает минимальный эффект, указывая тем самым, что это ZAP-70-зависимый процесс миграции.
Активация ZAP-70 в ответ на стимуляцию TCR ведет к фосфорилированию тирозина адапторного белка Src homology 2 domain-containing leukocyte protein of 76 kDa (SLP-76), который является жизненно необходимым для развития и активации Т клеток. Установлено, что CXCL12-опосредованная стимуляция Jurkat T клеток также вызывает ZAP-70-зависимое фосфорилирование тирозина SLP-76. Хотя CXCL12-зависимая миграция SLP-76-дефицитных Jurkat T клеток нарушена, ре-экспрессия SLP-76 в этих клетках не усиливает миграции.
Эти результаты указывают на то, что ZAP-70, а не SLP-76, у частвует в прераче сигналов через CXCR4 хемокиновый рецептор в Т клетках человека. Предполагается, что ZAP-70 м. представлять собей точку конвергенции между хемокиновым рецептором и TCR сигнальным путем и что ко-стимулирующие эффекты CXCL12 на активацию Т клеток м.б. обусловлено ZAP-70.
|