АДГЕЗИЯ

ADHESION

    3 семейства адгезивных молекул участвует в формировании тканей: cell adhesion molecules (CAMs), cell junctional adhesion molecules (CJM), substratum adhesion molecules (SAMs). Семейство кадхеринов относится к САМ и включает в свой состав у-кадхерин (увоморулин), N-кадхерин и Р-кадхерин. Модуляция специфической экспрессии кадхеринов клетками, по-видимому, сопровождается ассоциацией и сортировкой клеток гомофилическим способом.
Специичность адгезии обеспечивается комбинаторной экспрессией и взаимодействиями большого, но не неограниченного, числа адгезивных рецепторов, а индукция базируется на диффундирующих лигандах, связывающихся с рецепторами, на межклеточных контактах и клеточно-матриксной адгезии.
    На рис. схематически представлены структуры рецепторов межклеточной адгезии.
1. Типы адгезивных молекул


Большинство адгезивных рецепторов относится к относительно небольшому числу семейств, на рис. показаны основные из них. Остальные семейства адгезивных рецепторов, такие как синдеканы и другие связанные с мембранами протеогликаны, семейстьво дезинтегринов и др. пока изучены недостаточно.
Основные классы рецепторов клеточной адгезии

(а)Кадхерины
Кадхерины связаны с межклеточной адгезией. Т.наз. классичесих кадхеринов (показвны на рис.1) у позвоночных известно 20. Их внеклеточные домены содержат 5 характерных кадхериновых повторов, каждый из которых представляет собой из бета-слоев. Кадхерины обеспечивают Са2+-зависимую гомофильную (подобное с подобным) адгезию между клетками с помощью наиболее дистального кадхериновго повтора. Классические кадхерины обладают гомологичными цитоплазматическими доменами, которые связаны с актиновым цитоскелетом. Функциональной единицей является димер. Как и для других адгезивных рецепторов образование кластеров кадхеринов важно для их функции и множественные димер-димер взаимодействия обеспечивают достаточную локальную прочность для обеспечения межклеточной адгезии. Кадхерины десмосом (десмоколлины, десмоглеины) хотя и сходны с классическим кадхеринами в своих внеклеточных доменах имеют другие цитоплазматические домены, которые соединяются с промежуточными филаментами. Другим субклассом семейства кадхеринов являются протокадхерины, они обычно имеют 6 кадхериновых повторов, каждый из которых кодируется отдельным генетическим локусом. Т. обр., протокадхерины кодируются комплексом генетических локусов с множественными (15-22) тандемными экзонами, каждый из которых кодирует один полный внеклеточный и трансмембранный домен выше одиночного общего цитоплазматического домена. Каждое подсемейство протокадхеринов кодируется одним таким комплексом локусов, но механизм образования отдельных членов этого подсемейства пока неясен.
b>(b) Сверхсемейство иммуноглобулинов
Второй большой класс адгезивных рецепторов представлен сверхсемейством иммуноглобулинов (Ig-SF), для которого характерно присутствие варьирующего числа Ig-сходных доменов. Подобно кадхериновым доменам они образуют сендвичи из двух бета-слоев, удерживаемых вместе гидрофобными взаимодействиями. Это является стабильной структурой, которая обнаруживается также в других доменах, общих среди адгезивных молекул: в фибронектиновых типа III(Fn3) доменах(квадратики), котрые часто появляются в тандеме с Ig доменами (кружочки). Fn3 домены также обнаруживаются в адгезивных белках ВКМ, таких как фибронектин и тенасцин и в лиганд-связывающих доменах цитокиновых рецепторов. Так как гомологичные Ig/Fn3 рецепторы выявляются у насекомых, нематод и позвоночных, то ясно, что это устройство является эволюционно родоначальным.
Ig-SF у позвоночных насчитывает свыше 100 членов. Помимо адгезивных рецепторов, содержащих как Ig, так и Fn3 повторы, таких как N-CAM(b), известны многочисленные молекулы с одним или несколькими Ig доменами, которые играют роль в межклеточных взаимодействиях в иммунной системе и др. Различные члены Ig-SF участвуют в гомофильных взаимодействиях, как это показано на рис. для N-CAM или в гетерофильных взаимодействиях с другими членами Ig-SF, с интегринами (см. рис (d)) или с белками ВКМ (напр., DCC-нетринами). Местами взаимодействия обычно являются дистальные Ig домены. Димеризация, кластрирование и связь с цитосклетом характерны и для этих рецепторов.
   (с)Селектины
На рис. показано гетерофильное взаимодействие между селектином (Р селектин) и контррецептором, тяжело гликозилированным белком (PSGL-1). Связывание осуществляется посредством С-типа лектинового домена (pink) селектина, который распознает специфические углеводные группировки контеррецептора/лиганда. Селектины обнаружены только в клетках кровеносной системы позвоночных (эндотелий и клетки крови), однако другие лектины широко распространены. Большой потенциал специфичности, заключенный в углеводных структурах, указывает на то, что и другие углевод-специфичные рецепторы, такие как галектины и С-типа лектины, экспрессирующиеся в натуральных клетках-киллерах, важны.
Селектины и их лиганды играют критическую роль в адгезии лейкоцитов с эндотелием, где их кооперация с интегринами и Ig-SF рецепторми является одним из наиболее изученных примеров специфичности клеточной адгезии,т.е. в результате взаимодействия ограниченного числа рецепторов.
   
(d)Интегрины
Финальное большое семейство адгезивных рецептров -интегрины. В отличие от других они являются гетеродимерами у млекопитающих. Известны гены 18 альфа и 8 бета интегринов. Многие комбинации альфа-бета не возникают, но хорошо известно кололо двух десятков. Большинство интегринов преимущественно или исключительно рецепторы для белков ВКМ, таких как фибронектин, ламинины и коллагены, но некоторые играют также роль в гетеротипической адгезии клеток, наиболее известны лейкоциты, где они соединяются с контррецепторами Ig-SF (ICAMs,VCAM-1,MAdCAM-1) или в одном случае с кадхерином (альфаЕбета7 - Е-кадхерин). На рис. показано гетерофильное взаимодействие ICAM-1 с интегрином. Сайтом связывания является дистальные Ig повторы в ICAM-1 и выемка образующаяся между двумя субъединицами интегрина. Интегины играют центральную роль в клеточной адгезии с базальными мембранами, в поляризации клеток, индуцированной адгезией и в миграции клеток в ВКМ.
Цитосклетные соединения
Цитоплазматические домены рецепторов контактируют с цитоскелетом.

2. Цитоплазматические домены рецепторов контактируют с цитоскелетом


На рис. 2а показано как интегрины соединяются с линкерными белками, которые в свою очередь прямо или косвенно связаны с F-актиновыми филаментами и таким образом устанавливается механическая связь между фибриллами ВКМ и филаментами цитоскелета. Соединение классических кадхеринов с актиновым цитоскелетом, происходящее в межклеточных соединениях, аналогично, хотя вовлекаемые молекулы другие (рис. 2а). Хотя интегрины являются основными рецепторами для ВКМ, но они не единственные.Хорошо изучены дистрокликановые комплексы, которые соединяют дистрофин/актин внутри клетки с ламинином и/или аргином во ВКМ.
Трансмембранные структурные соединения, показанные на рис.1 и продемонстрированные для других адгезивных рецепторов (напр., гиалуронан/СD44/erzin-radixin-moesin (ERM) белки), обладают общими свойствами. Имеются указания нато, что некоторые рецепторы Ig-SF также образуют соединения с цитоскелетом (напр., N-CAM/fordin,ICAMs/ERM белки) и что селектины или их контеррецепторы могут образовывать сходные соединения, что приводит к сборке их в кластеры на микроворсинках. Соединения с цитосклетом влияют не только на внутриклточную организацию, но также на саму клетоную адгезию. Адгезивные функции интегринов и кадхеринов зависят от таких цитосклетных соединений. Некоторые из этих зависимостей связаны с кластированием, необходимым для достаточной локальной слипчиваости (avidity) для стабильной адгезии клеток. Соединение с цитоскелетом может "активировать" интегрины, меняя их конформацию и усиливая их способность связывать лиганды. Эта способность котролирующая сродство и/или жадность (avidity) интегринов является критической для собственно клеточной адгезии и известна как "inside-out" signaling.
Передача сигналов с помощью адгезивных рецепторов
Эта передача сигналов лучше всего изучена для интегринов, которые обладают обширным репертуаром. Их эффекты включают активацию Rho семество GTPаз, ведущую к изменениям цитосклетной организации, активации митоген-активируемого белкового (МАР киназного пути и к активации ряда белковых и липидных киназ. Эти пути передачи сигналов позволяют интегринам влиять на ход клеточного цикла, выживаемость клеток и экспрессию генов помимо их эффектов на клетоную адгезию и клеточную морфологию. Фактически большинство клеток не пролиферирует или не способно выживать, если они не прикреплены к субстрату (т.наз anchorage dependence). Действия одних ростовых факторов недостаточно, толчок от сигналов, передавемых интегринами, также необходим и имеется существенный перекрестный обмен и кооперация между интегринами и рецепторами факторов роста. Эта кооперация осуществляется на многих уровнях, от мембран-проксимальных взаимодействий, при которых разные типы рецепторов влияют на активность друг друга, до множественных сигналов в общий путь. Рецепторы адгезии и рецепторы факторов роста составляют интегрированную систему.
Эта интеграция четко проявляется в кадхерин/бета-катениновой системе. бета-катенин является цитосклетным коннектором классических кадхеринов, но он также центральный игрок в сигнаьной трансдукции, функционирует как активатор транскрипции, чей уровень повышается в ответ на Wnt сигналы (рис 3а).

3. Передача сигналов с помощью адгезивных рецепторов


Взаимоотношения между межклеточной адгезией и путями передачи Wnt сигналов сложные, каждый влияет на другого подобно взаимодействию между интегринами и рецепторами тиозин киназы. Другие членвы сверхсемейства кадхеринов, по-видимому, влияют на другие сигнальные пути. Протокадхерины распадаются на подсемейства, каждое из которых характеризуется отличным цитоплазматическим доменом, а один подкласс протокадхеринов был впервые идентифицирован по его взаимодействию с Src-семейством каназ Fyn.
   
Ясно, что интегрины, по крайней мере, не являются сами по себе сигналами; они часто ассоциированы с дополнительными трнасмембранными молекулами (тетраспанины, CD47, кавеолин, синдеканы), которые вносят вклад в разнообразие их сигнальных способностей. Направшивается аналогия с Т- и В-клеточными рецепторами и их множественными ассоциированными сигнальными молекулами. Предполагается, что большая часть, если не вся, передача сигналов осуществляется в результате ассоцииации множественных рецепторов, включая как адгезивные рецепторы, так и рецепторы растворимых лигандов.
A receptor continuum: soluble ligands to ECM to cell-cell contact
Большинство "растворимых" факторов роста часто не действуют как настоящие растворимые молекулы. Большинство (TGFb,FGF,Wnts,Hedgehog) тем или другим способом с ВКМ и представляются своим рецепторам сигнальной трансдукции как нерастворимые медиаторы. Вся концепция морфогенетических градиентов включает в себя идею, что морфогены являются как растворимыми, так и закрепленными. Граница между растворимыми лигандами и ВКМ лигандами размыта. Рецепторы, которые обеспечивают межклеточные контакты, такие как Т-клеточные рецепторы имеют много общего с таковыми для связывания растворимых или связанных антигенов или антител (В-клетоные рецепторы, Fc рецепторы). Пары рецепторов , такие как eph/ephrin и Notch/Delta,Serratе семейство, Sevenless/Boss и рецепторы тирозин-фосфатазы, все обладают общими доменами и механизмами сигнальной трансдукции или оба с факторами роста, ВКМ или класическими рецепторами факторов роста. В некоторых случаях такие рецепторы обеспечивают межклеточную адгезию. След., имеется значительное сходство эволюции и функции среди различных типов рецепторов.
Как классические, так и протокадхерины, а также интегрины экспрессируются в синапсах. Обнаружение множественных генов, кодирующих протокадхерины, растет. Подтвержадается предположение, что большое число рецепторов адгезии связано с синаптической избирательностью. Если эти протокадхенины способны формировать гетеродимеры или гетеромультимеры, то число потенциальных комбинаций становистся огромным. Организация протокадхериновых локусов со множественными изменчивыми экзонами и общей константной областью напоминает иммуноглобулины или Т-клеточные рецепторы. Пока нет доказателств перестроек ДНК в этих локусах, однако мутации в некоторых генах, отвечающие за репарацию двунитевых разрывов, ведут к избирателному апоптозу ранних постмитотических нейронов, это навoдит на размышления. Существование более 50 генов протокадхеринов ( допускает образование 2500 гетеродимеров) может обеспечить широкую степень изменчивости.
Картина адгезии лейкоцитов с эндотелием служит прекрасным примером того, как высокая степень специфичности в клеточной адгезии может быть получена при использовании лишь ограниченного числа адгезивных рецпторов. 3 селектина и их лиганды, от 3-х до 5 интегринов и 5-6 IgSF рецепторов достаточно для таргетинга лейкоцитов специфически ко множественным сайтам во время воспаления или trafficking лимфоцитов. Эта избирательность базируется на четко регулируемой экспрессии и активации интегринов путем взаимных сообщений с селектинами и хемокиновыми рецепторами. Специфичность, следовательно, базируетвя больше на пространственновременной регуляции, комбинаторной экспрессии и активации некоторых рецепторов, чем на внутренне присущей специфичности индивидлуальных рецепторов.
Сайт создан в системе uCoz