АДИПОГЕНЕЗ
Rosen E.D., Spiegelman B.M. Molecular regulation of adipogenesis Ann.Rev.Dev. Biol. 2000, V.16. P.145-171
ADD1 adipocyte determination differentiation factor 1 BAT brown adipose tissue C/EBPCCAAT/enhancer binding proteins PGC PPARγ coactivator PPARγ perioxisome proliferator activated receptor γ RXR retinoid X recepto SREBP1 sterol regulatory element binding protein 1 TZD thiazolidinedione UCP1 uncoupling protein 1 WAT white adipose tissue CCAAT/ENHANCER BINDING PROTEINS (C/EBP) С/ЕВР являются семейством basic leucine zipper (b-ZIP) транскрипционных факторов, куда входят C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPδ, C/EBPε, C/EBPζ. Из них C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPδ по-видимому, играют определенную роль в адипогенезе, хотя экспрессируются не только в жировой ткани. Разные изоформы образуют гетеродимеры, которые обладают очень сходной ДНК-связывающей активностью. они способны также трансактивировать ряд генов, чья экспресия повышается во время дифференцировки адипоцитов. C/EBPβ и C/EBPδиндуцируются рано во время дифференцировки 3T3-L1 преадипоцитов после гормональной стимуляции, это сопровождается индукцией PPARγ и C/EBPα. Оба C/EBPβ и C/EBPδ по-видимому, участвуют в инициации адипогенных программ. Эктопическая экспрессия C/EBPβ способствует адипогенезу как преадипоцитов, так и фибробластов, по крайней мере, частично за счет экспрессии PPARγ, ключевого активатора всей программы дифференцировки Дифференцировка клеток, эктопически экспрессирующих C/EBPβ, зависит от добавления PPARγ активатора, экспрессия которого является ключевой для функции C/EBPβ в адипогенезе. C/EBPδ также участвует в синергшичной регуляции PPARγ. Промотор одной из изоформ PPARγ2 содержит два сайта связывания С/ЕВР. У мышей с отсутствием C/EBPβ и C/EBPδ эмбриональные фибробласты неспособны дифференцироваться в адипоциты в ответ на соответствующие гомональные стимулы. У мышей с отсутствием только одного из этих белков обнаруживаются хорошо дифференцированные жировые клетки и обнаруживается больше жировой массы, чем у двойных мутантов. Экспрессия C/EBPα индуцируется относительно поздно во время дифференцировки линии пре-адипоцитов и является следствием экспрессии PPARγ. Эктопическая его экспрессия может индуцировать дифференцировку многих линий фибробластных клеток в адипоциты. Усиление его экспрессии в преадипоцитах ускоряет дифференцировку. Выявлена позитивная регуляторная петля между C/EBPα и PPARγ, необходимая для поддержания стабильности дифференцированного состояния. C/EBPα, по-видимому, играет критическую роль в контроле чувствительности к инсулину адипоцитов. Клетки с отсутствием функционального C/EBPα м.б. индуцированы к дифференцировке, если эктопически экспрессируется PPARγ, однако эти дифференцированные клетки не полностью отвечают на инсулин. Отсутствие чувствительности к инсулину восстанавливается после трансфекции C/EBPα. Этот белок , по-видимому, влияет на промотор рецептора инсулина. Peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) PPAR α, β,γ составляют субсемейство в сверхсемействе ядерных гормональных рецепторов. Они играют важную роль в регуляции адипогенеза, балансе энергии, метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы. Они образуют гетеродимеры с ретиноидными Х рецепторами (RXRs). Эти комплексы связывают последовательности, называемые ВК-1, в их генах-мишенях и активируют транскрипцию после связывания лиганда. Рецептор PPARγ преимущественно экспрессируется в жировых клетках, он также присутствует на высоких уровнях в толстом кишечнике и моноцитах. PPARγ имеет две изоформы, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга и отличаются своими N-концами. PPARγ2 является онсновной формой, экспрессирющейся в жире. PPARγ экспрессируется в пре-адипоцитах и эта экспрессия усиливается во время ранней дифференцировки адипоцитов. Активация этого рецептора в пре-адипоцитах или активация эктопически экспрессирующегося PPARγ в фибробластах запускает адипогенную реакцию. PPARγ соль мощный активатор адипогенеза, что не только превращает фибробласты в адипоциты, но и трансдифференцирует коммитированые миобласты и гепатоциты в адипоциты, когда экспрессируется эктопически в этих клетках. Целенаправленное разрушение PPARγ у мышей вызывает эмбриональную гибель в результате дефектов в плаценте. Удалось получить нулевых PPARγ эмбрионов, которые доживали до рождения, но погибали в течение нескольких денй после рождения. У них нарушено отложение жира. Химерные мыши по дикому и нулевому аллелю PPARγ обнаруживали незначительный или отсутствие вклада нулевых клеток в жировую ткань, тогда как в сердце, селезенке и тонком кишечнике не обнаруживалось предпочтения диким или нулевым клеткам. Лигандами для PPARγ м. служить и синтетические анти-диабетические thiazolidinedione (TZD) соединения, такие как лекарство Rezulin (Troglitazone), Avandia (rosiglitazone) и Actos (pioglitazone) и естественные метаболиты, такие как 15-deoxy-&DELTA;^12,14-prostaglandin J2, 9- и 13-HODE и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты. Все они соединяются с рецептором с низким сродством. Естественный лиганд все еще не найден. Его роль м. выполнять, по-видимому, dHLH белок - adipocyte determination differentiation dependet factor 1(ADD1)/sterol regulatory element binding protein 1 (SREBP1). Эктопическая экспрессия ADD1/SREBP1 в фибробластах способствует адипогенезу путем усиления активности PPARγ. Предполагается. что C/EBPα может играть роль в генерации лигандов для PPARγ. Рис.1. Регуляторный каскад, контролирующий адипогенез. Дифференцировка адипоцитов связана со взаимодействием и регуляцией транскрипционных фaкторов C/EBPs и PPARγ. C/EBPβ и C/EBPδ индуцируются рано во время адипогенеза в ответ на гормональную стимуляцию. Это сопровождается индукцией PPARγ и C/EBPα. Имеется позитивная петля обратной связи между C/EBPα и PPARγ, которая важна для поддержания дифференцированного состояния. C/EBPα, повидимому, играет также роль в контроле чувствительности к инсулину адипоцитов. ADD1/SERBP1 может усиливать активность PPARγ путем генерации лигандов для этого рецептора, который формирует гетеродимер с ретиноидным Х рецептором (RXR). Известно, что ядерные рецепторы функционируют как платформы-доки для приема "коактиваторных" белков и сборки этих кофакторов в большие белковые комплексы на специфических ДНК последовательностях. Некоторые из этих коактиваторов(такие как СВР/р300, SRC-1 и PCAF) обладают гистон ацетилтрансферазной активностью, которая функционирует, чтобы "открыть" конфигурацию хроматина, сделав его более доступным для транскрипции. Кроме того, эти ко-активаторы могут вносить вклад в специфичность биологической функции разных ядерных рецепторов посредством специфичных рецептор-коактиватор взаимодействий. Некоторые коактиваторы, такие как SRC-1, CBP/p300, PCAF, TRAP220, PGC-1 и PGC-2 модулируют активность PPARγ как лиганд-зависимым, так -независимым способом. Другие факторы, связанные с активацией адипогенеза Сюда входят члены гомоебоксный семей (Ноха4, Ноха7 и Hoxd4), ядерные орфановые рецепторы RORγ, ERRα и Rev-ErbA &alpha, глюкокортикоидные рецепторы, NFAT и некоторые члены STAT семейства (STAT-1, -3 и -5). Функция их неизвестна. Дифференцировка белых или коричневых адипоцитов Белые жировые клетки функционируют в первую очередь чтобы накапливать энергию в форме триглицеридов. Коричневые жировые клетки, хотя и экспрессируют в основном те же гены, функционируют, чтобы отдавать энергию в форме тепла. PPARγ основной регулятор жир-специфичных генов и дифференцировки белых адипозных клеток. Активация PPARγ с помощью синтетических лигандов, антидиабетических TZDs, способствует дифференцировке клеток-предшествеников коричневого жира, включая экспрессию клеточно-специфических маркеров, таких как uncoupling protein (UCP-1). Этот белок обеспечивает рассеивание градиента протонов, генерируемых с помощью дыхательной цепи, и тем самым продуцирует тепло. На нокаутных животных также показано, что PPARγ необходим для развития и формирования отложений коричневого жира. Кроме того имеется функциональный сайт связывания для PPARγ,RXRα гетеродимера в коричневом селективном энхансере ГСЗ-1 гена. Факт, что трансактивация UCP-1 промотора с помощью PPARγ имеет место только в коричневых жировых клетках, следовательно, и связанные с ним другие факторы, таже должны быть связаны с этой специфичностью. Клонирован PPARγ transcriptional coactivator (PGC-1), который индуцируется холодом специфически в коричневом жире и скелетных мышцах. Этот фактор взаимодействует с некоторыми ядерными гормональными рецепторами, такж как и с ядерным респираторным фактором-1 и усиливает термогенез и митохондриальный биогенез. PGC-1 экспрессируется также в других тканях с высокой способностью к митоходриальному окислению ( таких как сердце, мышцы, почки и головной мозг), что указывает на его вовлечеие в общие процессы митохондриального дыхания в этих тканях. PGC-1 не экспрессируется на достоверном уровне в в белом жире, он, по-видимому, является основным регулятором оксидативной и uncoupling способности коричневых жировых клеток. На рис. 2 представлена модель транскрипционной регуляции дифференцировки в направлении коричневых или белых адипоцитов Рис.2. Коричневые адипоциты экспрессируют UCP-1 и имеют большое количество митохондрий, которые позволют им рассеивать энергию в виде тепла. Напротив, белые адипоциты фукционируют как накопители энергии. PPARγ является центральным регулятором дифференцировки как коричневых, так и белых адипоцитов. Однако, факторы, участвующие в выборе дифференцировки в сторону коричневых или белых адипоцитов, все еще неизвестны. Предполагается, что PGC-1 может играть роль в дифференцировке коричневых адипоцитов.	ПРОГРАММА РАЗВИТИЯ ЖИРОВЫХ КЛЕТОК Развитие жировых клеток происходит кластерно. Самым ранним событием связанным с адипогенезом является пролиферирующая сеть капилляров в подкожной рыхлой соединительной ткани. Эти примитивные органы всегда развиваются в адипозную ткань. Установлено, что адипоциты и ассоциированные с ними эндотелиальные клетки экспрессируют очень много одних и тех же поверхностных маркеров. Исследовани плюрипотентных стволовых клеток показало, что мышцы, хрящи и жировые клетки могут возникать из одних и тех же клеток предшественников. Чистые клональные преадипоциты морфологически неотличимы от фибробластов, хотя они уже предетерминированы к развитию в адипоциты. При воздействи на них продифференцирующих агентов (напр., цАМФ, инсулина и глюкокортикоидов) они дифференцируются в зрелые жировые клетки спустя 4-6 дней. <>div>В культивируемых клетках инициальный арест роста, индуцируемый добавлением продифференциального гормонального режима, сопровождается одним или двумя добавочными циклами клеточных делений (клональная экспансия). В результате обнаруживается совпадение с экспрессией транскрипционных факторов proxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) и CCAAT/enhancer binding protein α (C/EBPα). Индукция этих двух белков характеризуется вторичным постоянным периодом прекращения роста, что сопровождается экспрессией полностью дифференцированного фенотипа. Активация PPARγ коррелирует с потерей ДНК-связывающей активности E2F/DP, центрального транскрипционного игрока в регуляции большинства генов, участвующих в обеспечении роста клеток. Эта потеря является вторичной по отношению к снижению протеин фосфатазы РР2А, что вызывает усиление фосфорилирования DP-1, блокирующего связывание ДНК. В 3T3-L1 клетках сдвиг от преадипоцитов к адипоцитам связан с изменениями в экспрессии нескольких ингибиторов циклин-зависимы киназ, включая р18 (INK4c), p21 (Waf1/Cip1) и возможно р27 (Kip1). Экспрессия PPARγ в ТШР-3Е3 фибробластах специфически индуцируется р18 и р21. C/EBPα обладает антимитотическими свойствами, некоторые из которых проявляются благодаря экспрессии и стабилизации р21. После клональной экспансии преадипоцитов наступает второй и финальный период остановки роста, сопровождаемый дифференцировкой зрелых адипоцитов. Это сопровождается ранним появлением липопротеина липазы и временной индукцией транскрипционных компонентов C/EBPβ и C/EBPδ. Эти ранние события сопровождаются усиленным накоплением регуляторов адипогенеза PPARγ и C/EBPα. Затем происходит синтез de novo или усиление экспрессии большинства или всех генов. которые характеризуют фенотип адипоцитов вместе с существенным накоплением триглицеридов. Продукты этих генов включают глицерофосфат дегидрогеназу, синтазу жирных кислот, ацетил СоА карбоксилазу, malic энзим, Glut 4, рецептор инсулина и аР2 ( адипоцит-специфичный белок, связывающий жирные кислоты). Два секретируемых жировыми клетками фактора TNF-α и лептин, играют важную регуляторную роль в системной физиологии. ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ КОНТРОЛЬ АДИПОЗНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ PPARγ Анализ аР2 5' фланкирующей области выявил наличие энхансера для жировых клеток, состоящего их цис-действующих элементов (ARE6 и 7) и транс-действующего фактора ARF6, который связывается с этими сайтами. Клонирование этого фактора показало, что он гетеродимер, состоящий из двух ядерных рецепторов, PPARγ и RXR. PPARγ существует в двух белковых изоформах - результат альтернативного использования промоторов и альтернативного сплайсинга на 5' конце: PPARγ2 содержит 30 дополнительных аминоксилот на Т-конце по сравнению с PPARγ1. PPARγ играет критическую роль в функции большинства генов, специфичных для жировых клеток. Связывание с PPARγ абсолютно необходимо для функции жир-специфичных энхансеров для аР2 и РЕРСК генов в культивируемых жировых клетках. PPARγ является первичным двигателем дифференцировки жировых клеток в чистом виде. Миобластные линии клеток м. превращаться в адипоциты, если клетки ко-экспрессируют С.УИЗ?фдзрфж помимо PPARγ. У человека PPARγ выступает также как агонист липосарком. PPARγ лиганды PPARγ активируется в результате связывания лигандов своим С-концом. Ершфящдшвштувшщту (ЕЯВ) класса противодиабетические лекарства функционрируют как лиганды PPARγ. Новые не-ЕЯВ агонисты PPARγ также обнаруживают анти-гипергликемический эффект. Гетрозиготные мутации в PPARγ обнаружены у некоторых резистентных к инсулину индивидов. Эти пациенты имеют нормальное содержание жира, следовательно, доза PPARγ, необходимая для образования жировых клеток у человека м.б. отличной от дозы, необходимой для нормальной чувствительности к инсулину. Поиск натуральных лигандов привел к индификации необычного простаноида, 15 деокси-&DELTA;^12.14 простагландина J₂ (15dPGJ₂) в качестве лиганда PPARγ. Помимо этого несколько полиненасыщенных жирных кислот и их производные м. связывать PPARγ, включая oleate и linoleate. Однако все эти натуральные лиганады связываются со сродством K_d = 2-5- µM, т.е. ниже сродства большинства ядерных гормональных рецепторов со своими лигандами. С/ЕВР СЕМЕЙСТВО С/ЕВР являются членами класса транскрипционных факторов типа лейциновых застежек. Они действуют как гомо-, так и гетеродимеры и их распределение не ограничивается жировой тканью. Однако наиболее выраженное влияние они оказывают на развитие жировых клтеок. Мыши с отсутствием C/EBP&beta или δ имеют нормальную WAT, однако их BAT обнаруживает снижение накопления липидов и экспрессии UCP-1. Мыши с отсутствием C/EBPβ и δ имеют более выраженный фенотип. Примерно 85% животных погибает в перинатальный период, остальные имеют сильную редукцию ВАТ и значительно меньшее снижение WAT. Редукция ВАТ обусловлена снижением накопления липидов, тогда как снижение WAT - уменьшением числа клеток. Избыточная экспрессия C/EB Pα в 3T3-Lq преадипоцитах индуцирует их дифференцировку в зрелые жировые клетки. Гомозиготы по делеции в C/EBRα гене вызывают резкое снижение накопления жира в подушках WAT и ВАТ. Результат депрессии липогенеза. Транскрипционный каскад Предполагается, что C/EBPβ и δ индуцирцуют экспрессию PPARγ, который в свою очередь ответственнен за индукцию C/EBPα. Кроме того установлено наличие позитивной петли обратной связи C/EBPα в каскаде с помощью которой усиливается экспрессия PPARγ и C/EBPα. Однажды запущенный каскад поддерживает экспрессию этих критических факторов, а значит и состояние терминальной дифференцировки. Имеются указания на ниличие и С/ЕВР-независимого механизма индукции PPARγ, напр., связанного с транскрипционным фактором ADD1/SREBP1. C/EBPα и C/EBPδ могут играть роль и в других аспектах терминальной дифференцировки адипоцитов помимо индукции PPARγ. Как уже указывалось C/EBPα отвечает за уровень инсулировых рецепторов и уровень одного из его первичных субстратов (IRS-1), а также за пострецепторную передачу сигналов инсулина. Другие транскрипционные компоненты PPARδ экспресируется повсеместно. Предполагается, что он также м. способстовать адипогенезу. ADD1/SREBP1 индуцируется во время адипогенеза. Его индукция во время перекармливания скорее всего связана с регуляцией с помощью инсулина, т.к. инсулин модулирует экспрессию ADD1/SREBP1 в культивируемых адипоцитах, последний же м. регулировать различные гены, связанные с метаболизмом жирных кислот и триглицеридов, включая синтазу жирных кислот, ацетилСоА карбоксилазу и глицерофосфат ацетилтрансферазу-1 и -2. Этот фактор является ключевой связью между изменениями в питании и программами липогенных генов. Кроме того он может регулировать адипогенез, его эктопическая экспрессия индуцирует дифференцировку жировых клеток, возможно в резулдьтате прямой индукции экспрессии PPARγ гена черех мотив Е бокса в промоторе PPARγ. Имеются указания и на то, что этот фактор участвует также и в продукции эндогенного лиганда для PPARγ. Из других факторов можно отметить также орфановые ядерные рецепторы RORγ и ERRα, а также различные STAT белки. КЛЕТОЧНАЯ И ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ АДИПОГЕНЕЗА Индукторы Адипогенеза Инсулин увеличивает % клеток, которые дифференцируются в адипоциты и увеличивает количество накапливаемых липидов в каждой жировой клетке. Инсулин обладает также мощной анти-апоптическолй активностью. Преадипоциты экспрессируют мало если вообще, рецепторов инсулина. Влияние инсулина на дифференцировку осуществляется за счет перекрестной активации IGF-1 рецепторов. IGF1 и инсулин активируют несколько определенных нижестоящих путей сигнальной трансдукции, некоторые или все из которых могут обеспечивать адипогенные эффекты этих гормонов. Обе молекулы стимулируют кфы, который является мощным активатором пути МАР киназы, ингибирующего адипогенез. Другим нижестоящим эффекторм действия инсулина является протеин киназа В (РКВ). Дексаметазон активирует глюкокортикоидные рецепторы (GR), которые являются ядерными гормональными рецепторами того же самого сверхсемейства, к которому принадлежит и PPARγ. Дексаметазон индуцирует C/EBPδ. Дексаметазон крое того редуцирует экспрессию preadipicyte factor-1 (pref-1), негативного регулятора адипогенеза. У пациентов с синдромом Кушинга (повышенный уровень циркулирующих глюкокортикоидов) наблюдается висцеральное ожирение и недостаток подкожного жира. Гормон роста также индуцирует адипогенез в культивируемых преадипоцитах, однако культуры первичных преадипоцитов не обнаруживают этого эффекта. Дифференцировку преадипоцитов усиливает methylisobutylxanthine (MIX, ингибитор фосфодиэстеразы), который увеличивает уровень C/EBPβ. цАМФ-активированный транскрипционный фактор CREB необходим и достаточен для индукции полного адипогенеза в 3T3-L1 клетках, хотя CREB нокаутные мыши не обнаруживают адипозного фенотипа. MIX и цАМФ кроме того уменьшают клеточный уровень Sp1, транскрипционного фактора, обеспечивающего репрессию промотора C/EBPα. Ингибиторы адипогенеза Различные цитокины, включая TNF-α, IL-1, и многие др. провоспалительные молекулы, супрессируют дифференцировку жировых клеток. Некоторые факторы роста являются мощными ингибиторами адипогенеза, включая PDGF,FGF и EGF. TGF-β ингибирует адипогенез in vitro. Ингибирующзий эффект обеспечивается активацией классических mitogen-activated protein (МАР) киназ erk 1 и 2. Они, а также JNK МАР киназа непосредственно фосфорилируют PPARγ2 в Сер112 на N-конце и ингибируют его адипогенную активность. RXR облигатный партнер PPARγ по гетеродимеризации также фосфорилируется и затем ингибируется с помощью МАР киназ. Напротив активность р38 МАР киназы способствует адипогенезу. Избыточная экспрессия постоянно активного МКК6, вышестоящего активатора р38, усиливает адипогенез. Трансмембранная молекула pref-1 с EGF-подобными повторами. присутствует в преадипоцитах, но подавляется во время дифференцировки жировых клеток. pref-1 ингибирует адипогенез. Он может высвобождаться из клеток и как растворимая молекула и м. действовать как аутокринный и паракринный регулятор адипогенеза. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА КОРИЧНЕВОГО ЖИРА Коричневая жировая ткань функционирует для рассеивания энергии в форме тепла. Хотя в клетках коричневого жира та же самая ферментативная кухня что и в клетках белого жира, но накопление липидов ВАТ является источником жирных кислот для их окисления митохондриями в противоположность накоплению в депо системной энергии. Клетки коричневого жира морфологически оитличны от белых адипоцитов; они богаты митохондриями и накапливают липиды во множественных маленьких капельках вместо одной большой капли в клетках белого жира.У человека имеются существенные скопления ВАТ только у новорожденных, когда он обнаруживается прежде всего в торакальной полости в окружении крупных сосудов. Отложения жира, кажущиеся белым жиром содержат небольшие островки коричневого жира. У взрослых людей ЦФЕ экспрессирует некоторые UCP-1 мРНК. Итак, коричневые жировые клетки присутствуют в небольшом числе в отложениях белого жира у взрослых людей. У людей с феохромоцитомой, опухолью, секретирующей катехоламины, развиваются большие отложения коричневого жира. PPARγ и C/EBPα индуцируются во время коричневого адипогенеза точно также, как при дифференцировке клеток белого жира. PPARα также экспрессируется на относителдьно высоком уровне в ВАТ. PPARα играет важную роль в β-окислении жирных кислот. Недостаточно индуцировать экспрессию UCP-1 гена в культуре клеток, чтобы смоделировать коричневый жир. Необходима дальнейшая стимуляция &bets;-адренэргичным агонистом или другим лекарстовом увеличивающим уровень цАМФ. In vitro наблюдали корреляцию между поступлением от системы симпатических нейронов сигнала, который активирует UCP-1 in vivo, обычно в ответ на воздействие холодом или существенным перееданием. Адренэргическая стимуляция также индуцирует гиперплазию коричневого жира. PPARγ coactivator (PGC)-1 выделен из клеток коричневого жира. Это белок в 90 кДа, который экспрессируется в скелетных мышцах, сердце. почках, головном мозге и коричневом жире, но не белом. После воздействия холодом резко индуцируется экспрессия PGC-1 в коричневом жире и скелетных мышцах, двух основных сайтах адаптивного термогенеза. В мышечных клетках PGC-1 индуцирует митохондриальный биогенез и другой uncoupling protein (UCP)-2. Это действие, по-видимому, ко-активирует PPARγ, другой ядерный рецептор, и ключевой митохондриальный регулятор, nuclear respiratory factor (NRF)-1. Показано, что PGC-1 может преимущественно направлять развитие клеток в сторону коричневого жира. Во-первых PGC-1 взаимодействует непосредственно с PPARγ, известным фактором активрующим энхансер UCP-1. Во-вторых, при внесении PGС-1 в клетки белого жира он индуцирует экспрессию эндогенного UCP-1 и митохондриальный биогенез. Наконец, экспрессия PGC-1 регулируется с помощью активации β-адренэргических рецепторов и внутриклеточного цАМФ, известных агенов, индуцирующих экспрессию UCP-1 и гипертрофию коричневого жира. Нерешенным остается вопрос возникают ВАТ и WAT из одних и тех же преадипоцитных предшественников или независимо из недетерминированных мезенхимных стволовых клеток, котороые кроме того имеют миогенный и хондрогенный потенциал. Первая модель предпочтительнее, т.к. по-вуидимому, ВАТ м. возникать с помощью трансдифференцировки WAT. Хроническое стимулирование собак и обезьян агонистами для ?beta-3-адренэргичских рецепторов вызывает гипертрофию ВАТ и существенное повышение энергетических трат и существенный эффект против ожирения. Подобная стратегия кажется привлекательной и для человека, услиление активности или количества PGC-1.

С/ЕВР являются семейством basic leucine zipper (b-ZIP) транскрипционных факторов, куда входят C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPδ, C/EBPε, C/EBPζ. Из них C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPδ по-видимому, играют определенную роль в адипогенезе, хотя экспрессируются не только в жировой ткани. Разные изоформы образуют гетеродимеры, которые обладают очень сходной ДНК-связывающей активностью. они способны также трансактивировать ряд генов, чья экспресия повышается во время дифференцировки адипоцитов.
    C/EBPβ и C/EBPδиндуцируются рано во время дифференцировки 3T3-L1 преадипоцитов после гормональной стимуляции, это сопровождается индукцией PPARγ и C/EBPα. Оба C/EBPβ и C/EBPδ по-видимому, участвуют в инициации адипогенных программ. Эктопическая экспрессия C/EBPβ способствует адипогенезу как преадипоцитов, так и фибробластов, по крайней мере, частично за счет экспрессии PPARγ, ключевого активатора всей программы дифференцировки Дифференцировка клеток, эктопически экспрессирующих C/EBPβ, зависит от добавления PPARγ активатора, экспрессия которого является ключевой для функции C/EBPβ в адипогенезе. C/EBPδ также участвует в синергшичной регуляции PPARγ. Промотор одной из изоформ PPARγ2 содержит два сайта связывания С/ЕВР.
   У мышей с отсутствием C/EBPβ и C/EBPδ эмбриональные фибробласты неспособны дифференцироваться в адипоциты в ответ на соответствующие гомональные стимулы. У мышей с отсутствием только одного из этих белков обнаруживаются хорошо дифференцированные жировые клетки и обнаруживается больше жировой массы, чем у двойных мутантов.
   Экспрессия C/EBPα индуцируется относительно поздно во время дифференцировки линии пре-адипоцитов и является следствием экспрессии PPARγ. Эктопическая его экспрессия может индуцировать дифференцировку многих линий фибробластных клеток в адипоциты. Усиление его экспрессии в преадипоцитах ускоряет дифференцировку. Выявлена позитивная регуляторная петля между C/EBPα и PPARγ, необходимая для поддержания стабильности дифференцированного состояния.
   C/EBPα, по-видимому, играет критическую роль в контроле чувствительности к инсулину адипоцитов. Клетки с отсутствием функционального C/EBPα м.б. индуцированы к дифференцировке, если эктопически экспрессируется PPARγ, однако эти дифференцированные клетки не полностью отвечают на инсулин. Отсутствие чувствительности к инсулину восстанавливается после трансфекции C/EBPα. Этот белок , по-видимому, влияет на промотор рецептора инсулина.

Peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ)

    PPAR α, β,γ составляют субсемейство в сверхсемействе ядерных гормональных рецепторов. Они играют важную роль в регуляции адипогенеза, балансе энергии, метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы. Они образуют гетеродимеры с ретиноидными Х рецепторами (RXRs). Эти комплексы связывают последовательности, называемые ВК-1, в их генах-мишенях и активируют транскрипцию после связывания лиганда. Рецептор PPARγ преимущественно экспрессируется в жировых клетках, он также присутствует на высоких уровнях в толстом кишечнике и моноцитах. PPARγ имеет две изоформы, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга и отличаются своими N-концами. PPARγ2 является онсновной формой, экспрессирющейся в жире. PPARγ экспрессируется в пре-адипоцитах и эта экспрессия усиливается во время ранней дифференцировки адипоцитов. Активация этого рецептора в пре-адипоцитах или активация эктопически экспрессирующегося PPARγ в фибробластах запускает адипогенную реакцию. PPARγ соль мощный активатор адипогенеза, что не только превращает фибробласты в адипоциты, но и трансдифференцирует коммитированые миобласты и гепатоциты в адипоциты, когда экспрессируется эктопически в этих клетках.
   Целенаправленное разрушение PPARγ у мышей вызывает эмбриональную гибель в результате дефектов в плаценте. Удалось получить нулевых PPARγ эмбрионов, которые доживали до рождения, но погибали в течение нескольких денй после рождения. У них нарушено отложение жира. Химерные мыши по дикому и нулевому аллелю PPARγ обнаруживали незначительный или отсутствие вклада нулевых клеток в жировую ткань, тогда как в сердце, селезенке и тонком кишечнике не обнаруживалось предпочтения диким или нулевым клеткам.
   Лигандами для PPARγ м. служить и синтетические анти-диабетические thiazolidinedione (TZD) соединения, такие как лекарство Rezulin (Troglitazone), Avandia (rosiglitazone) и Actos (pioglitazone) и естественные метаболиты, такие как 15-deoxy-&DELTA;^12,14-prostaglandin J2, 9- и 13-HODE и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты. Все они соединяются с рецептором с низким сродством. Естественный лиганд все еще не найден. Его роль м. выполнять, по-видимому, dHLH белок - adipocyte determination differentiation dependet factor 1(ADD1)/sterol regulatory element binding protein 1 (SREBP1). Эктопическая экспрессия ADD1/SREBP1 в фибробластах способствует адипогенезу путем усиления активности PPARγ. Предполагается. что C/EBPα может играть роль в генерации лигандов для PPARγ.

Рис.1.

Регуляторный каскад, контролирующий адипогенез. Дифференцировка адипоцитов связана со взаимодействием и регуляцией транскрипционных фaкторов C/EBPs и PPARγ. C/EBPβ и C/EBPδ индуцируются рано во время адипогенеза в ответ на гормональную стимуляцию. Это сопровождается индукцией PPARγ и C/EBPα. Имеется позитивная петля обратной связи между C/EBPα и PPARγ, которая важна для поддержания дифференцированного состояния. C/EBPα, повидимому, играет также роль в контроле чувствительности к инсулину адипоцитов. ADD1/SERBP1 может усиливать активность PPARγ путем генерации лигандов для этого рецептора, который формирует гетеродимер с ретиноидным Х рецептором (RXR).

Известно, что ядерные рецепторы функционируют как платформы-доки для приема "коактиваторных" белков и сборки этих кофакторов в большие белковые комплексы на специфических ДНК последовательностях. Некоторые из этих коактиваторов(такие как СВР/р300, SRC-1 и PCAF) обладают гистон ацетилтрансферазной активностью, которая функционирует, чтобы "открыть" конфигурацию хроматина, сделав его более доступным для транскрипции. Кроме того, эти ко-активаторы могут вносить вклад в специфичность биологической функции разных ядерных рецепторов посредством специфичных рецептор-коактиватор взаимодействий. Некоторые коактиваторы, такие как SRC-1, CBP/p300, PCAF, TRAP220, PGC-1 и PGC-2 модулируют активность PPARγ как лиганд-зависимым, так -независимым способом.

Другие факторы, связанные с активацией адипогенеза

Сюда входят члены гомоебоксный семей (Ноха4, Ноха7 и Hoxd4), ядерные орфановые рецепторы RORγ, ERRα и Rev-ErbA &alpha, глюкокортикоидные рецепторы, NFAT и некоторые члены STAT семейства (STAT-1, -3 и -5). Функция их неизвестна.

Дифференцировка белых или коричневых адипоцитов

   Белые жировые клетки функционируют в первую очередь чтобы накапливать энергию в форме триглицеридов. Коричневые жировые клетки, хотя и экспрессируют в основном те же гены, функционируют, чтобы отдавать энергию в форме тепла.
   PPARγ основной регулятор жир-специфичных генов и дифференцировки белых адипозных клеток. Активация PPARγ с помощью синтетических лигандов, антидиабетических TZDs, способствует дифференцировке клеток-предшествеников коричневого жира, включая экспрессию клеточно-специфических маркеров, таких как uncoupling protein (UCP-1). Этот белок обеспечивает рассеивание градиента протонов, генерируемых с помощью дыхательной цепи, и тем самым продуцирует тепло. На нокаутных животных также показано, что PPARγ необходим для развития и формирования отложений коричневого жира. Кроме того имеется функциональный сайт связывания для PPARγ,RXRα гетеродимера в коричневом селективном энхансере ГСЗ-1 гена. Факт, что трансактивация UCP-1 промотора с помощью PPARγ имеет место только в коричневых жировых клетках, следовательно, и связанные с ним другие факторы, таже должны быть связаны с этой специфичностью.
   Клонирован PPARγ transcriptional coactivator (PGC-1), который индуцируется холодом специфически в коричневом жире и скелетных мышцах. Этот фактор взаимодействует с некоторыми ядерными гормональными рецепторами, такж как и с ядерным респираторным фактором-1 и усиливает термогенез и митохондриальный биогенез. PGC-1 экспрессируется также в других тканях с высокой способностью к митоходриальному окислению ( таких как сердце, мышцы, почки и головной мозг), что указывает на его вовлечеие в общие процессы митохондриального дыхания в этих тканях. PGC-1 не экспрессируется на достоверном уровне в в белом жире, он, по-видимому, является основным регулятором оксидативной и uncoupling способности коричневых жировых клеток. На рис. 2 представлена модель транскрипционной регуляции дифференцировки в направлении коричневых или белых адипоцитов

Рис.2.

Коричневые адипоциты экспрессируют UCP-1 и имеют большое количество митохондрий, которые позволют им рассеивать энергию в виде тепла. Напротив, белые адипоциты фукционируют как накопители энергии. PPARγ является центральным регулятором дифференцировки как коричневых, так и белых адипоцитов. Однако, факторы, участвующие в выборе дифференцировки в сторону коричневых или белых адипоцитов, все еще неизвестны. Предполагается, что PGC-1 может играть роль в дифференцировке коричневых адипоцитов.

Развитие жировых клеток происходит кластерно. Самым ранним событием связанным с адипогенезом является пролиферирующая сеть капилляров в подкожной рыхлой соединительной ткани. Эти примитивные органы всегда развиваются в адипозную ткань. Установлено, что адипоциты и ассоциированные с ними эндотелиальные клетки экспрессируют очень много одних и тех же поверхностных маркеров. Исследовани плюрипотентных стволовых клеток показало, что мышцы, хрящи и жировые клетки могут возникать из одних и тех же клеток предшественников.

Чистые клональные преадипоциты морфологически неотличимы от фибробластов, хотя они уже предетерминированы к развитию в адипоциты. При воздействи на них продифференцирующих агентов (напр., цАМФ, инсулина и глюкокортикоидов) они дифференцируются в зрелые жировые клетки спустя 4-6 дней. <>div>В культивируемых клетках инициальный арест роста, индуцируемый добавлением продифференциального гормонального режима, сопровождается одним или двумя добавочными циклами клеточных делений (клональная экспансия). В результате обнаруживается совпадение с экспрессией транскрипционных факторов proxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) и CCAAT/enhancer binding protein α (C/EBPα). Индукция этих двух белков характеризуется вторичным постоянным периодом прекращения роста, что сопровождается экспрессией полностью дифференцированного фенотипа. Активация PPARγ коррелирует с потерей ДНК-связывающей активности E2F/DP, центрального транскрипционного игрока в регуляции большинства генов, участвующих в обеспечении роста клеток. Эта потеря является вторичной по отношению к снижению протеин фосфатазы РР2А, что вызывает усиление фосфорилирования DP-1, блокирующего связывание ДНК.

В 3T3-L1 клетках сдвиг от преадипоцитов к адипоцитам связан с изменениями в экспрессии нескольких ингибиторов циклин-зависимы киназ, включая р18 (INK4c), p21 (Waf1/Cip1) и возможно р27 (Kip1). Экспрессия PPARγ в ТШР-3Е3 фибробластах специфически индуцируется р18 и р21. C/EBPα обладает антимитотическими свойствами, некоторые из которых проявляются благодаря экспрессии и стабилизации р21.

После клональной экспансии преадипоцитов наступает второй и финальный период остановки роста, сопровождаемый дифференцировкой зрелых адипоцитов. Это сопровождается ранним появлением липопротеина липазы и временной индукцией транскрипционных компонентов C/EBPβ и C/EBPδ. Эти ранние события сопровождаются усиленным накоплением регуляторов адипогенеза PPARγ и C/EBPα. Затем происходит синтез de novo или усиление экспрессии большинства или всех генов. которые характеризуют фенотип адипоцитов вместе с существенным накоплением триглицеридов. Продукты этих генов включают глицерофосфат дегидрогеназу, синтазу жирных кислот, ацетил СоА карбоксилазу, malic энзим, Glut 4, рецептор инсулина и аР2 ( адипоцит-специфичный белок, связывающий жирные кислоты). Два секретируемых жировыми клетками фактора TNF-α и лептин, играют важную регуляторную роль в системной физиологии.

ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ КОНТРОЛЬ АДИПОЗНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

PPARγ

Анализ аР2 5' фланкирующей области выявил наличие энхансера для жировых клеток, состоящего их цис-действующих элементов (ARE6 и 7) и транс-действующего фактора ARF6, который связывается с этими сайтами. Клонирование этого фактора показало, что он гетеродимер, состоящий из двух ядерных рецепторов, PPARγ и RXR. PPARγ существует в двух белковых изоформах - результат альтернативного использования промоторов и альтернативного сплайсинга на 5' конце: PPARγ2 содержит 30 дополнительных аминоксилот на Т-конце по сравнению с PPARγ1.

PPARγ играет критическую роль в функции большинства генов, специфичных для жировых клеток. Связывание с PPARγ абсолютно необходимо для функции жир-специфичных энхансеров для аР2 и РЕРСК генов в культивируемых жировых клетках. PPARγ является первичным двигателем дифференцировки жировых клеток в чистом виде. Миобластные линии клеток м. превращаться в адипоциты, если клетки ко-экспрессируют С.УИЗ?фдзрфж помимо PPARγ. У человека PPARγ выступает также как агонист липосарком.

PPARγ лиганды

PPARγ активируется в результате связывания лигандов своим С-концом. Ершфящдшвштувшщту (ЕЯВ) класса противодиабетические лекарства функционрируют как лиганды PPARγ. Новые не-ЕЯВ агонисты PPARγ также обнаруживают анти-гипергликемический эффект. Гетрозиготные мутации в PPARγ обнаружены у некоторых резистентных к инсулину индивидов. Эти пациенты имеют нормальное содержание жира, следовательно, доза PPARγ, необходимая для образования жировых клеток у человека м.б. отличной от дозы, необходимой для нормальной чувствительности к инсулину.

Поиск натуральных лигандов привел к индификации необычного простаноида, 15 деокси-&DELTA;^12.14 простагландина J₂ (15dPGJ₂) в качестве лиганда PPARγ. Помимо этого несколько полиненасыщенных жирных кислот и их производные м. связывать PPARγ, включая oleate и linoleate. Однако все эти натуральные лиганады связываются со сродством K_d = 2-5- µM, т.е. ниже сродства большинства ядерных гормональных рецепторов со своими лигандами.

С/ЕВР СЕМЕЙСТВО

С/ЕВР являются членами класса транскрипционных факторов типа лейциновых застежек. Они действуют как гомо-, так и гетеродимеры и их распределение не ограничивается жировой тканью. Однако наиболее выраженное влияние они оказывают на развитие жировых клтеок. Мыши с отсутствием C/EBP&beta или δ имеют нормальную WAT, однако их BAT обнаруживает снижение накопления липидов и экспрессии UCP-1. Мыши с отсутствием C/EBPβ и δ имеют более выраженный фенотип. Примерно 85% животных погибает в перинатальный период, остальные имеют сильную редукцию ВАТ и значительно меньшее снижение WAT. Редукция ВАТ обусловлена снижением накопления липидов, тогда как снижение WAT - уменьшением числа клеток. Избыточная экспрессия C/EB Pα в 3T3-Lq преадипоцитах индуцирует их дифференцировку в зрелые жировые клетки. Гомозиготы по делеции в C/EBRα гене вызывают резкое снижение накопления жира в подушках WAT и ВАТ. Результат депрессии липогенеза.

Транскрипционный каскад

Предполагается, что C/EBPβ и δ индуцирцуют экспрессию PPARγ, который в свою очередь ответственнен за индукцию C/EBPα. Кроме того установлено наличие позитивной петли обратной связи C/EBPα в каскаде с помощью которой усиливается экспрессия PPARγ и C/EBPα. Однажды запущенный каскад поддерживает экспрессию этих критических факторов, а значит и состояние терминальной дифференцировки. Имеются указания на ниличие и С/ЕВР-независимого механизма индукции PPARγ, напр., связанного с транскрипционным фактором ADD1/SREBP1. C/EBPα и C/EBPδ могут играть роль и в других аспектах терминальной дифференцировки адипоцитов помимо индукции PPARγ. Как уже указывалось C/EBPα отвечает за уровень инсулировых рецепторов и уровень одного из его первичных субстратов (IRS-1), а также за пострецепторную передачу сигналов инсулина.

Другие транскрипционные компоненты

PPARδ экспресируется повсеместно. Предполагается, что он также м. способстовать адипогенезу. ADD1/SREBP1 индуцируется во время адипогенеза. Его индукция во время перекармливания скорее всего связана с регуляцией с помощью инсулина, т.к. инсулин модулирует экспрессию ADD1/SREBP1 в культивируемых адипоцитах, последний же м. регулировать различные гены, связанные с метаболизмом жирных кислот и триглицеридов, включая синтазу жирных кислот, ацетилСоА карбоксилазу и глицерофосфат ацетилтрансферазу-1 и -2. Этот фактор является ключевой связью между изменениями в питании и программами липогенных генов. Кроме того он может регулировать адипогенез, его эктопическая экспрессия индуцирует дифференцировку жировых клеток, возможно в резулдьтате прямой индукции экспрессии PPARγ гена черех мотив Е бокса в промоторе PPARγ. Имеются указания и на то, что этот фактор участвует также и в продукции эндогенного лиганда для PPARγ.

Из других факторов можно отметить также орфановые ядерные рецепторы RORγ и ERRα, а также различные STAT белки.

КЛЕТОЧНАЯ И ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ АДИПОГЕНЕЗА

Индукторы Адипогенеза

Инсулин увеличивает % клеток, которые дифференцируются в адипоциты и увеличивает количество накапливаемых липидов в каждой жировой клетке. Инсулин обладает также мощной анти-апоптическолй активностью. Преадипоциты экспрессируют мало если вообще, рецепторов инсулина. Влияние инсулина на дифференцировку осуществляется за счет перекрестной активации IGF-1 рецепторов. IGF1 и инсулин активируют несколько определенных нижестоящих путей сигнальной трансдукции, некоторые или все из которых могут обеспечивать адипогенные эффекты этих гормонов. Обе молекулы стимулируют кфы, который является мощным активатором пути МАР киназы, ингибирующего адипогенез. Другим нижестоящим эффекторм действия инсулина является протеин киназа В (РКВ).

Дексаметазон активирует глюкокортикоидные рецепторы (GR), которые являются ядерными гормональными рецепторами того же самого сверхсемейства, к которому принадлежит и PPARγ. Дексаметазон индуцирует C/EBPδ. Дексаметазон крое того редуцирует экспрессию preadipicyte factor-1 (pref-1), негативного регулятора адипогенеза. У пациентов с синдромом Кушинга (повышенный уровень циркулирующих глюкокортикоидов) наблюдается висцеральное ожирение и недостаток подкожного жира.

Гормон роста также индуцирует адипогенез в культивируемых преадипоцитах, однако культуры первичных преадипоцитов не обнаруживают этого эффекта. Дифференцировку преадипоцитов усиливает methylisobutylxanthine (MIX, ингибитор фосфодиэстеразы), который увеличивает уровень C/EBPβ. цАМФ-активированный транскрипционный фактор CREB необходим и достаточен для индукции полного адипогенеза в 3T3-L1 клетках, хотя CREB нокаутные мыши не обнаруживают адипозного фенотипа. MIX и цАМФ кроме того уменьшают клеточный уровень Sp1, транскрипционного фактора, обеспечивающего репрессию промотора C/EBPα.

Ингибиторы адипогенеза

Различные цитокины, включая TNF-α, IL-1, и многие др. провоспалительные молекулы, супрессируют дифференцировку жировых клеток. Некоторые факторы роста являются мощными ингибиторами адипогенеза, включая PDGF,FGF и EGF. TGF-β ингибирует адипогенез in vitro. Ингибирующзий эффект обеспечивается активацией классических mitogen-activated protein (МАР) киназ erk 1 и 2. Они, а также JNK МАР киназа непосредственно фосфорилируют PPARγ2 в Сер112 на N-конце и ингибируют его адипогенную активность. RXR облигатный партнер PPARγ по гетеродимеризации также фосфорилируется и затем ингибируется с помощью МАР киназ. Напротив активность р38 МАР киназы способствует адипогенезу. Избыточная экспрессия постоянно активного МКК6, вышестоящего активатора р38, усиливает адипогенез.

Трансмембранная молекула pref-1 с EGF-подобными повторами. присутствует в преадипоцитах, но подавляется во время дифференцировки жировых клеток. pref-1 ингибирует адипогенез. Он может высвобождаться из клеток и как растворимая молекула и м. действовать как аутокринный и паракринный регулятор адипогенеза.

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА КОРИЧНЕВОГО ЖИРА

Коричневая жировая ткань функционирует для рассеивания энергии в форме тепла. Хотя в клетках коричневого жира та же самая ферментативная кухня что и в клетках белого жира, но накопление липидов ВАТ является источником жирных кислот для их окисления митохондриями в противоположность накоплению в депо системной энергии. Клетки коричневого жира морфологически оитличны от белых адипоцитов; они богаты митохондриями и накапливают липиды во множественных маленьких капельках вместо одной большой капли в клетках белого жира.У человека имеются существенные скопления ВАТ только у новорожденных, когда он обнаруживается прежде всего в торакальной полости в окружении крупных сосудов. Отложения жира, кажущиеся белым жиром содержат небольшие островки коричневого жира. У взрослых людей ЦФЕ экспрессирует некоторые UCP-1 мРНК. Итак, коричневые жировые клетки присутствуют в небольшом числе в отложениях белого жира у взрослых людей. У людей с феохромоцитомой, опухолью, секретирующей катехоламины, развиваются большие отложения коричневого жира.

PPARγ и C/EBPα индуцируются во время коричневого адипогенеза точно также, как при дифференцировке клеток белого жира. PPARα также экспрессируется на относителдьно высоком уровне в ВАТ. PPARα играет важную роль в β-окислении жирных кислот.

Недостаточно индуцировать экспрессию UCP-1 гена в культуре клеток, чтобы смоделировать коричневый жир. Необходима дальнейшая стимуляция &bets;-адренэргичным агонистом или другим лекарстовом увеличивающим уровень цАМФ. In vitro наблюдали корреляцию между поступлением от системы симпатических нейронов сигнала, который активирует UCP-1 in vivo, обычно в ответ на воздействие холодом или существенным перееданием. Адренэргическая стимуляция также индуцирует гиперплазию коричневого жира.

PPARγ coactivator (PGC)-1 выделен из клеток коричневого жира. Это белок в 90 кДа, который экспрессируется в скелетных мышцах, сердце. почках, головном мозге и коричневом жире, но не белом. После воздействия холодом резко индуцируется экспрессия PGC-1 в коричневом жире и скелетных мышцах, двух основных сайтах адаптивного термогенеза. В мышечных клетках PGC-1 индуцирует митохондриальный биогенез и другой uncoupling protein (UCP)-2. Это действие, по-видимому, ко-активирует PPARγ, другой ядерный рецептор, и ключевой митохондриальный регулятор, nuclear respiratory factor (NRF)-1.

Показано, что PGC-1 может преимущественно направлять развитие клеток в сторону коричневого жира. Во-первых PGC-1 взаимодействует непосредственно с PPARγ, известным фактором активрующим энхансер UCP-1. Во-вторых, при внесении PGС-1 в клетки белого жира он индуцирует экспрессию эндогенного UCP-1 и митохондриальный биогенез. Наконец, экспрессия PGC-1 регулируется с помощью активации β-адренэргических рецепторов и внутриклеточного цАМФ, известных агенов, индуцирующих экспрессию UCP-1 и гипертрофию коричневого жира.

Нерешенным остается вопрос возникают ВАТ и WAT из одних и тех же преадипоцитных предшественников или независимо из недетерминированных мезенхимных стволовых клеток, котороые кроме того имеют миогенный и хондрогенный потенциал. Первая модель предпочтительнее, т.к. по-вуидимому, ВАТ м. возникать с помощью трансдифференцировки WAT.

Хроническое стимулирование собак и обезьян агонистами для ?beta-3-адренэргичских рецепторов вызывает гипертрофию ВАТ и существенное повышение энергетических трат и существенный эффект против ожирения. Подобная стратегия кажется привлекательной и для человека, услиление активности или количества PGC-1.

Rosen E.D., Spiegelman B.M. Molecular regulation of adipogenesis Ann.Rev.Dev. Biol. 2000, V.16. P.145-171

CCAAT/ENHANCER BINDING PROTEINS (C/EBP)