DEADLY ENCOUNTER: UBIQUITIN MEETS APOPTOSIS
Veronika Jesenberger & Stefan Jentsch
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 112 -121 (2002)
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 112 -121 (2002)
(Рис.1.) Control of NF-κ B activity by the ubiquitin/proteasome system. |
(Рис.2.) | | p53 and apoptosis.
(Рис.3.) The multiple roles of IAPs. |
(Рис.4.) | Control of NF-κB activity by the ubiquitin/proteasome system.
Путь ubiquitin/proteasome является основным нелизосомальным маршрутом для внутрикелточой деградации белков у эукариот. Недавние исследования выявили важную роль этого пути в регуляции апоптоза. Регуляторные молекулы, которые участвуют в запрограммированной гибели клеток идентифицированы в качестве субстратов для протеосом. Более того, ключевые регуляторы апоптоза сами по себе, по-видимому, принимают активное участие в протеолитической инактивации палача (death executors).
Первые сообщения, связавшие апоптоз с изменениями в ubiquitylation и в композиции т активности протеосом, получены при анализе запрограммирпованой гибели у моли Manduca sexta. Исследования ингибиторов протеосом подтвердили связь между ubiquitin/proteasome системой и апоптическим путем.
Путем трансактивирования различных апоптогенных субстратов, а также путем транскрипционно независимых активностей, p53 м. активировать два важных апоптических пути в клетках. Функция p53 существенно контролируется посредством ubiquitylation с помощью Mdm2, RING-finger-зависимой убиквитиновой протеин лигазы для p53.
Помимо p53, многие регулятотрные белки клеточного цикла, такие как циклины и ингибиторы CDK, затрагивают апоптические пути. Модулирование протеолиза с помощью протеосом этими регуляторными белками часто влияет на исполнение апоптоза.
NF-B управляет транскрипцией нескольких генов жизнеспособности, хотя при некоторых условиях он м. также способстовать апоптозу. Система ubiquitin/ proteasome эффективно управляет активацией NF-B с помощью целенаправленного пост-трансляционного процессинга предшественника NF-B и с помощью контроля его ядерной локализации.
Тонкий баланс между про- и анти-апоптическми членами семейства Bcl-2 внутри клеток помогает детерминировать воспрриимчивость клеток к апоптическому сигналву. Различные члены семейства Bcl-2 идентифицированы в качестве субстратов протеосом, а ингибирование их деградации влияет на апоптоз.
В ответ на апоптические стимулы активность ubiquitin-ligase IAPs (inhibitors of apoptosis) м. вести к их auto-ubiquitylation и деградации, которые позволяют клеткам быть предетерминированными к апоптозу. Более того, IAPs являются также инструментов модулирования количества каспаз через ubiquitylation, ведущую к протеолизу, причем необратимо выключаются специфические пути клеточной гибели.
Наблюдая многичисленные связи между ubiquitin/proteasome системой и апоптической кухней (machinery), ожидается значительное расширение репертуара возможных воздействий на болезни, которые связаны с дисрегуляцией клеточной гибели.