Cheresh и др. описали, как полностью adherent клетки подвергаются апоптозу, если их интегрины находятся в unligated состоянии, в процессе, названной ими 'integrin-mediated death' или IMD.

Они исследовали клетки карциномы T24E в трехмерном коллагеновом матриксе и нашли, что клетки, экспрессирующие v3, начинали погибать (с помощью апоптоза) в течение 48-72 ч в культуре. Напротив, клетки T24E, отобранные по отсутствию v3, обнаруживают повышенную выживаемость в коллагеновом матриксе, а повторное внесение v3 в эти клетки ускорядо гибель клеток. На др. типах клеток выявлена корреляция между гибелью клеток и присутстивем не связанного с лигандом (unligated) v3, которая м.б. супрессирована путем снижения уровня эндогенного unligated рецептора.

Чтобы проверить, может ли цитоплазматический домен интегринов обусловливать эту гибель клеток, авт. экспрессировали химеры, представленные внеклеточным доменом интерлекинового рецептора CD25 и цитоплазматическим доменом или 5, 1 или 3 в клетках COS. Как 1, так и 3 химеры, но не химера 5, индуцировали IMD. Серии укорочений в цитоплазматическом домене CD25-3 показали, что минимальная последовательность - отличная от критического мотива, как известно, вовлекаемого в 'classical' переачу интегриновых сигналов - отвечающая за способность клеток исключать propidium iodide из их ядер и расщеплять poly-ADP ribose polymerase (оба используются для индикации апоптоза). Помещение клеток, экспрессирующих CD25-3, на анти-CD25-покрытую поверхность ведет к substrate-localized 'clustering' интегрина, что в свою очередь предупреждает апоптоз. Следование связывание интегрина с его физиологическими лигандами предупреждает гибель.

Каков же молекулярный механизм IMD? IMD не устраняется с помощью ингибирования стрессом обусловленной передачи сигналов каспаз, но ингибируется действием инициаторных каспаз. Однако, это было независимым от death рецепторов. После наблюдения, что каспазы и unligated интегрины ко-локализуются на клеточной поверхности, авт. идентифицировали caspase-8 как участвующую в этом процессе.

НО если рецепторы death не участвуют, тогда как не связанные с лигандами интегрины индуцируют апоптоз? Это происходит, по-видимому, в результате рекрутации caspase-8 - или непосредственно или косвенно - на мембраны, 'clustering' и, следовательно, активируя их. Предполагается, чсто в отсуствие соотв. внеклеточного матрикса, интегрины м. активировать caspase-8, и тем самым индуцировать апоптоз. Этот процесс предупреждается, если присутствуют соотв. лигандв.