CELL DIVISION:MITOTIC KINASES

ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК: МИТОТИЧЕСКИЕ КИНАЗЫ

MITOTIC KINASES AS REGULATORS OF CELL DIVISION AND ITS CHECKPOINTS

Erich A. Nigg
Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, 21-32 (2001)


В типичном цикле соматической клетки M фаза представлена
MITOSIS and
CYTOKINESIS . Основная причина митозов сегрегация
SISTER CHROMATIDS . Кроме того каждая дочерняя клетка д. получить
CENTROSOME и соотв. часть цитоплазмы и органел. Митоз делят на prophase, prometaphase, metaphase, anaphase and telophase
(Box.1)

. Cytokinesis, процесс деления клетки, происходит в конце митоза. Сегрегация хромосом всегда нуждается в сборке
MITOTIC SPINDLE , цитокинез зависит от сочетанного действия веретена, актомиозинового цитосклета и клеточного кортекса.
Box 3 | The NIMA kinase family
NIMA-related kinases (Neks) are named after the NIMA (never in mitosis A) gene product of Aspergillus nidulans101. Studies in this filamentous fungus suggested that NIMA cooperates with Cdk1 at the G2/M transition and this prompted extensive searches for NIMA homologues in other organisms. However, whether bona fide functional homologues of NIMA exist outside of filamentous fungi remains unclear. Structural relatives of NIMA have been identified in S. cerevisiae and S. pombe101, 102, but in contrast to NIMA, these genes are not essential for viability. To what extent they functionally resemble NIMA remains to be determined. The mammalian genome carries at least seven NIMA-related kinases, called Nek1-Nek7 (ref. 103). Of these, Nek2 represents the closest structural relative of NIMA, but, except for putative coiled-coil structures, the non-catalytic domains of Nek2 and NIMA bear no resemblance104. As described in the main text, one important function of Nek2 relates to the control of centrosome structure during the mitotic cell cycle105. However, Nek2 is also highly expressed in the germ line, suggesting that it may have additional roles. NIMA has been implicated in chromosome condensation and proposed to phosphorylate histone H3 (ref. 24). The available evidence argues against such a function for Nek2, but it remains possible that one of the other mammalian Neks contributes to chromosome condensation. Importantly, there is no reason to assume that all Neks have a role in cell-cycle control. The structural similarity between different NIMA family members is largely confined to the catalytic domain, suggesting that different Neks may function in widely different physiological contexts.

Box 4 | The aurora kinase family
The founding members of the aurora kinase family are Ipl1p from S. cerevisiae and aurora from Drosophila melanogaster19, 20. Whereas Ipl1p is the only representative of this family in yeast, two aurora-related kinases are present in Drosophila and C. elegans, and at least three in mammals (Table 2). These kinases share similar catalytic domains located in the carboxyl terminus, but their amino-terminal extensions are of variable lengths with little or no similarity. Unfortunately, the nomenclature used to describe Ipl1/aurora-related kinases is highly confusing19, 20. This is particularly true with regard to mammals, where orthologues in man, mouse and rat have been given distinct names. For the sake of clarity, the vertebrate aurora kinases are here referred to as aurora-A, -B and -C (for other names, see Table 2).

Both aurora-A and -B are expressed in proliferating cells and overexpressed in tumour cells. During the cell cycle, the activity of aurora-A peaks before that of aurora-B. Furthermore, the two kinases display strikingly distinct subcellular localizations (Table 2). Whereas aurora-A is associated predominantly with centrosomes and the spindle apparatus from prophase through telophase, aurora-B is prominent at the midzone during anaphase and in postmitotic bridges during telophase19, 20. It is remarkable that all these mitotic structures also carry mitotic Plks ( Box 2), suggesting that a deliberate search for functional interactions between aurora kinases and Plks might be fruitful. Aurora-C has not yet been studied extensively. It is highly expressed in testis, but can also be detected in tumour cell lines, where it localizes to spindle poles from anaphase to cytokinesis106.

Only very little information is currently available on the regulation and substrates of aurora kinases at present (Table 2). Similar to Plks, aurora kinases are regulated by APC/C-dependent proteolysis42 and by phosphorylation107, 108. However, conflicting data have been reported with regard to the relative timing of activation of aurora and Cdk1 during Xenopus oocyte maturation, and the upstream regulatory enzymes (kinases and phosphatases) remain unknown. Similarly, only few candidate substrates have so far been identified (see Table 2).

Links
DATABASE LINKS
Cdk1 | Polo | aurora | NIMA | retinoblastoma | E2F | Cdk2 | cyclin A | cyclin E | Mps1p | Cdc25C | Wee1 | Myt1 | lamins | condensins | Golgi matrix components | APC/C | ubiquitin | securins | cyclins | Polo | Asp | Nek2 | C-Nap1 | Eg5 | H1 | H3 | Ipl1p | Glc7p | stathmin | CENP-E | Ndc10p | ICENP | CENP-A | separase | cohesin | Cdc20 | Cdh1 | Plk1 | BubR1 | PKA | Cdc14p | Chk1 | Bub1p | Bub3p | Mad1p | Mad2p | Mad3p | Bub2p | Tem1p | Sic1p | Swi5p | Plo1p | MKLP-1/Pavarotti | Mid1p | Cdc5p | survivin
FURTHER INFORMATION
Nigg lab homepage
ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES
Mitosis
Наиболее выдающейся митотической киназой является cyclin-dependent kinase 1 ( Cdk1)  семейства Cdk. Известны также миотические киназы семейства Polo , семейства aurora и семейства NIMA (never in mitosis A), а также киназы
CHECKPOINTS ?, выхода из митоза и цитокинеза (Табл.1 и Box 1).
(Табл.1)  | Mitotic kinases

No correct M phase without proper S phase

В соматическом клеточном цикле репликация ДНК и удвоение центросом скоординированы, оба процесса зависят от фосфорилирования продукта гена retinoblastoma и высвобождения E2F транскрипционных факторов, оба нуждаются в активности Cdk2  и cyclin A или cyclin E. Другая киназа, Mps1p, участвует в удвоении
SPINDLE POLE BODY у Saccharomyces cerevisiae.

Cdk1, the maestro of M phase

Регуляция Cdk1–cyclin комплексов суммирована на Рис. 1. Активация Cdk1 у млекопитающих зависит от дефосфорилирования двух соседних остатков  в АТФ-связывающем сайте (threonine 14 и tyrosine 15). Это происходит во время G2/M перехода, когда активность dual-specificity фосфатазы Cdc25C в отношении Cdk1 превосходит таковую у оппозитных киназ Wee1 и Myt1. В свою очередь, эти энзимы контролируются с помощью DNA structure checkpoints, которая задерживает начало митоза в присутствии недореплицированной или поврежденной ДНК.

(Рис.1.)  |  A narrative of mitotic progression from the Cdk1 perspective.

Активированные Cdk1–cyclin комплексы затем фосфорилируют мнгочисленные субстраты, напр., ядерные lamins,
KINESIN -related моторы и др. связанные с микротрубочками белки, condensins и Golgi matrix components, и эти события важны для разрыва
NUCLEAR ENVELOPE , разделения центросом, сборки веретена, конденсации хромосом и фрагментации Гольджи, соотв. Кроме того, Cdk1–cyclin комплексы участвуют в регуляции anaphase-promoting complex/cyclosome ( APC/C), стержневого компонента ubiquitin-зависимой протеолитической кухни (machinery), которая контролирует своевременную деградацию критических миотических регуляторов, в частности ингибиторов начала анафазы (securins) и cyclins. После деструкции циклина Cdk1 инактивируется, запуская стадию выхода из митоза и цитокинеза. Инактивирование Cdk1 делает также возможной реформацию пре-иниационного комплексав местах начала репликации, лицензируя тем самым клеточный хроматин для следующего раунда репликации.

Early mitotic events

Centrosome separation and activation.
В большинстве типов клеток удвоенные центросомы остаются тесно спаренными и функционируют как единый центр, организующий микротрубочки в G2. Однако, после G2 они разделяютсяи расходятся. По ходу они рекрутируют дополнительные
-TUBULIN RING COMPLEXES и это событие созревания предопределяет стадию для увеличения активности microtubule nucleation. Созревание центросом нуждается в действии Polo-like киназ (Plks; (Box.2)). Так, Drosophila Polo скорее всего регулирует ассоциированный с микротрубочками белок Asp ( 'abnormal spindle'), чья функция удерживать γ-tubulin ring complexes в митотических центросомах.
На ранней стадии разделения центросом член NIMA-семейства Nek2 ( Box 3) , по-видимому, фосфорилирует белок C-Nap1, вызывая тем самым dissolution динамической структуры, которая связывает удвоенные центросомы. Фосфатаза типа 1 взаимодействует с Nek2 и C-Nap1, а регулируемое клеточным циклом подовление этой фосфатазы может вызывать резкое увеличение фосфорилирования C-Nap1 в G2/M transition. Позднее, несколько kinesin-related motor proteins (KRPs) и цитоплазматический
DYNEIN необходимы для разделения центросом. Важнейшим из них является KRP Eg5, поступление которого в центросомы зависит от фосфорилирования высоко законсервированного С-терминального мотива с помощью Cdk1–cyclin B.
Предполагается участие в разделении центросом и членов семейства aurora-A (Box 4 и (Табл.2)

). A-type aurora kinases позвоночных выявлена на полюсах веретена и микротрубочах веретена. Однако,
RNA-MEDIATED INTERFERENCE (RNAi) с aurora-A (AIR-1) у Caenorhabditis elegans не препятсвует разделению центросом, хотя и формирование веретена и морфология центросом аномальны. Xenopus KRP Eg5 является одним из кандидатов на рль субстрата эля этой киназы.
(Табл.2)  | Nomenclature and properties of aurora family kinases

Nuclear envelope breakdown.
Nuclear envelope breakdown (NEBD) происходит вскоре после разделения центросом. Во время интерфазы ядерная оболочка укреплена с помощью кариоскелетной структуры,
NUCLEAR LAMINA , но с началом митоза эта структура исчезает в результате lamin hyperphosphorylation. Главной киназой, запускающей деполимеризацию ламины in vivo является Cdk1–cyclin B. Распад ламины недостаточен для NEBD. Др. участники NEBD изучены плохо.

Chromosome condensation.

Конденсация хромосом сопровождается экстенсивным фосфорилированием гистонов и негистоных белков. Модификации гистонов, включая фосфорилирование, ацетилировние и метилирование. кореллируют с изменениями в состоянии кондесации хроматина.  Линкерный гистон H1 является субстратом для  Cdk1–cyclin B, но роль этого фосфорилирования неясна. Фосфорилирование стрежневого гистона H3 (в serine 10) кореллирует с конденсацией хромосом во время митоза и мейоза и необходимо для сегрегации хромосом. 

Из нескольких описанных histone H3/serine 10 киназ 2 важны для митоза. Члены семейства aurora, в частности Ipl1p у S. cerevisiae и B-type aurora AIR-2 у C. elegans, м. контролировать фосфорилирование гистона  H3 в противоположность к  type 1 phosphatase ( Glc7p у S. cerevisiae). Однако, у Aspergillus nidulans , по-видимому, NIMA является кандидатом на роль histone H3 kinase. Неясно aurora и/или NIMA-родственные киназы (Neks) фосфорилируют гистон H3 iу позвоночных, или другие киназы. Важным trans-действующим фактором, участвующим в конденсации хромосом, является topoisomerase II и мультибелковый комплекс condensin, оба регулируются с помощью фосфолилирования.   В случае 5-членного condensin комплекса имеются доказателльства того, что Cdk1–cyclin B регулирует его ДНК supercoiling activity у Xenopus и его накопление у  Schizosaccharomyces pombe.

Spindle dynamics and chromosome movements

Сборка веретена и митотические движения связаны с тремя параметрами: наследуемые динамические свойства микротрубочковых полимеров (particularly dynamic instability and treadmilling); баланс акцессорных белков, стабилизирующих и дестабилизирующих микротрубочки; и действие зависимых от микротрубочек моторов из семейств динеинов и кинезинов. Динамическая нестабильность особенно важна в начале митоза , когда
CATASTROPHE RATE заметно увеличивается. increases markedly. Этот переход м. запускаться in vitro рразными киназами, включая и Cdk1–cyclin A и mitogen-activated kinase (MAP kinase), но субстрат неизвестен.
Белок stathmin (известный также как oncoprotein 18), его микротрубочки дестабилизирующая активность выключается во  время митоза последовательным фосфорилированием с участием Cdk1–cyclin B и еще неидентифицированных киназ. Фосфорилирование stathmin иллюстрирует важность пространственной регуляции сборки веретена. В экстрактах Xenopus хоматинром индуцированное обрразование веретена, по-видимому, зависит от градиентов дифференциально фосфорилируемых  белков, ассоциированных с микротрубочками. Эти градинты, по-видимому, возникают в результате действия иммобилизрованных киназ и способных к диффузии фосфатаз (или vice versa).
В ходе митооза взаимодействия  microtubule–kinetochore чрезвычайно динамичны. Они базируются  на связывающих белках, таких как  цитоплазматический динеин и CENP-E, и м. регулироваться фосфорилированием. У S. cerevisiae  aurora киназа Ipl1p фосфорилирует белок
KINETOCHORE , Ndc10p , редуцируя тем самым его способность связывать микротрубочки. Metazoan B-type aurora киназа локаизуется в центромерах/кинетохорах, преимуществено благодаря взаимодействиям  с белками INCENP. Очевидно, что aurora киназы регулируют функцию кинетохора и у многоклеточных организмов. У млекопитающих не обнаружен пока гомолог Ndc10p, но с точки зрения доказательств  участия членов семейства aurora в фосфорилировании гостона H3, ассоциированный с центромерой вариант гистона Н3 CENP-A является привлекательным каандидатом на роль субстрата. 

Сборка веретена и ход митоза зависят также от нескольких отдельных KRPs и цитоплазматического динеина. Однако, мало известно о том, как индивидуальные моторы направляются к определенным структурам  и как их локальная активность координируется.  Изучыение Eg5показывает, что определенно фосфорилирование участвует в пространственном и временном контроле моторной активности.

Anaphase onset and mitotic exit

Анафаза начинается вскоре после того, как все  хромосомы испытывают биполярное соединение с веретеном. Ее начало характеризуется одновременным рразделением всех сестринских хроматид в резултате потери ими cohesion, скорее чем увеличения сил, направляющих движение к полюсам. Разделение сестринских хроматид зависит от деградации ингибитора, т. наз. securin, с помощью ubiquitin-зависимого протеолиза. Этот ингибитор уддерживает протеазу, наз. separase, от устранения слипания сестринских хроматид путем вырезания компонента из мультипротеиновго комплекса, известного как cohesin. У позвоночных, по-видимому, разные механизмы устраняют слипание хромосомых плеч и
CENTROMERES , соотв. Основнaя масса cohesin фактически удаляется из хромосомных плеч уже во время профазы, чтобы стала возможной конденсация хромосом. Важно, что первая волна удаления cohesin не зависит от APC/C а вместо этого нуждается в фосфорилировании cohesin. Одна киназа способна фосфорилировать кохезин - это Cdk1, но и др. также м. участвовать. Небольшое количество кохезина остается в центромерах позвоночных и затем удаляется  во время metaphase-anaphase перехода. Эта вторая ступень зависит от APC/C и очевидно следует securin–separase путем.

APC/C ответственна не только за деструкцию ингибиторов начала анафазы, но и др. белков, митотических циклинов и некоторых митотических киназ ( Рис. 2). Помимо Cdk1–cyclin, сюда входят члены семейств Plks, NIMA и aurora кназы. Важно, что деградация различных субстратов происходит в разное время в результате тонкой регуляции APC/C. В типичных соматических клетках две формы APC/C активируются последовательно путем ассоциации с двумя отдельными  WD40 repeat белками, известными как  Cdc20 и Cdh1, соотв. ( Рис. 2). Если APC/CCdc20 активна во время metaphase–anaphaseперехода, то APC/CCdh1 запускается в позднее в митозе и остается активной в течение последующей G1 фазы. Начало экспрессии Cdh1 затем коррелирует с наступлением G1 , подтверждая последовательную активацию APC/CCdc20 и APC/CCdh1. Митотическая киназа регулирует две формы APC/C противоположным и способами и это играет ключевую роль в установлении временной последовательности  активности APC/C: фосфорилирование APC/C стержневой субъединицы (и вообще Cdc20) необходимо для активации  APC/CCdc20, тогда как фосфорилирование Cdh1 предупреждает активацию APC/CCdh1.

(Рис.2.)  |  Phosphorylation differentially regulates two forms of APC/C.

Киназы Cdk1, Plk1 и BubR1 участвуют в активации APC/C Cdc20, а protein kinase A ( PKA), описанная как негативный регулятор, единственная из них, которая мол действует непосредственно на  APC/C субъединицы in vivo, нуждается в подтверждении. Cdc20 сама также фосфорилирована и выявляется в комплексе с aurora-A, но роль фосфорилирования Cdc20 неясна. Относительно APC/CCdh1, неактивность этого комплекса коррелирует с фосфорилированием Cdh1 от начала S фазы до позднего митоза, подтверждая, что Cdh1 последовательно инактивируется cyclin E, cyclin A и cyclin B-зависимым Cdk комплексом. У дрожжей активирующее дефосфорилирование Cdh1 зависит от  phosphatase, Cdc14p, которая активируется только после молчания spindle-positioning checkpoint . Однажды активированная, APC/C Cdh1 способствует выходу из митоза, вызывая дегарадацию циклинов B-type и др.субстратов ubiquitylation.

G2/M- and M-phase checkpoints

Механизмы надзора, т.наз checkpoint пути, гарантируют соответствующий порядок и правильное исполнение событий клеточного цикла. Checkpoints повсеместны, чтобы обеспечивать мониторинг прохождения через М фазу (Рис. 3). Некоторые M-phase checkpoints хорошо известны, существование др. предполагается. Хорошо известны 'DNA structure checkpoints' , которые арестовывают клетки в G2/M переходе в ответ на недорепликацию ДНК или повреждение ДНК, и  'spindle assembly checkpoint', которые предупреждают наступление анафазы до тех пор, пока хромосомные кинетохоры не приобретут правильное биполярное прикрепление.  У почкующихся дрожжей, третья checkpoint, 'spindle-positioning checkpoint', связывает инактивацию Cdk1 и выход из митоза с соотв. ориентацией митотического веретена. Существует ли подобная  checkpoint и у млекопитающих, неизвестно.

(Рис.3.)  |  Checkpoints ordering progression through M phase.

The DNA structure checkpoints.

Три энзима, которые контролируют активацию Cdk1 у млекопитающих,  phosphatase Cdc25C и киназы Wee1 и Myt1 ( Рис. 1), являются сами фосфорилированными с помощью множественных киназ с разными последствиями. С одной стороны, Cdc25C ингибируется с помощью киназ ( Chk1, Chk2), которые оперируют в передаче сигналов DNA structure checkpoint, тогда как Wee1 и Myt1 активируются с помощью тех же самых путей. С др. стороны, Cdk1–cyclin B способна активировать Cdc25C и инактивировать Wee1, создавая тем самым позитивную петлю обратной связи. Plk1 также активирует Cdc25C и м. подавлять Wee1 и Myt1. Plk1 млекопитающих ингибируется при активации  DNA damage checkpoint.

The spindle assembly checkpoint.

Сheckpoint, который задерживает разделение сестринских хроматид, пока все хромосомы не примут определенное положение на веретене ( Рис. 4). Этот checkpoint обеспечивает мониторинг присоединения микрорубочек к кинетохорам и/или создание напряжения, которое вызывается биполярным присоединением сестринских хроматид.  Иногда он обозначатеся также как kinetochore attachment checkpoint

(Рис.4.)  |  The spindle assembly checkpoint.

<вшм>У дрожжей идентифицировано 6 продуктов генов, участвующих в этом  checkpoint, в особенности dual-specificity киназа Mps1p, киназа Bub1p и ее партнер Bub3p, и три белка Mad1p, Mad2p и Mad3p55.  Гомологи некоторых Mad и Bub белков ассоциируют преимущественно с неприкрепленными кинетохорами в клетках животных, подтверждая роль фосфорилирования в создании сигнала, ингибирующего анафазу, на кинетохорах. Spindle assembly checkpoint не просто активируется в ответ на повреждения веретена, но и вносит вклад в  timing начала анафазы в каждом клеточном делении. <вшм>По современной модели структурные изменения, индуцируемые присоединением микротрубочек (и/или натяжением) транслируются посредством фосфорилирования в биохимических сигнал. У позвоночных, это механо-химическое купирование с участием молекулярного взаимодействия между KRP CENP-E и киназой BubR1. Как это регулирует ассоциацию с кинетохорами Mad белков неизвестно.Однако, несоединенные кинетохоры являются повсюду местами постоянной сборки и высвобождения  Mad2–Cdc20 комплексов, которые предупреждают активацию APC/CCdc20. После присоединения последней кинетохоры продукция ингибирующих Mad2–Cdc20 комплексов затихает, что позволяет Cdc20 диссоциировать от Mad2 и активировать APC/C; в результате, securin деградирует и анафаза начинается( Рис.4). Многие киназы локализуются на центромерах/кинетохорах, пока неясно как они взаимодействуют др. с др. 

Клетки млекопитающих экспрессируют два члена семейства Bub1 (Bub1 and BubR1). Вряд ли они redundant, т.к. обе  Bub1 и BubR1 необходимы для передачи сигналов checkpoint. Обе киназы рекрутируются неприсоединннеыми кинетохрами в ассоцииации с Bub3,  WD-repeat-содержащим субстратом. Функционирует ли Bub3 как регуляторная субъединица или нижестоящий эффектор, неизвестно.  Неизвестна и точная функция киназ семейства Mps1p. Предполагается, что Mps1p и Bub1p кооперируются, чтобы создать анафазу-ингибирующий сигнал и это м.б. связано с фосфорилированием Mad1p. Избыточная экспрессия Mps1p iвызывает арест в M-phase , воспроизводя активацию  checkpoint. Однако остаются неииследованными предполагаемые члены семейства Mps1/Mph1 у млекопитающих, TTK человека и  Esk мыши.

The spindle-positioning checkpoint.

Существование такого checkpoint доказано у  S. cerevisiae . Первым компонентом этого пути был Bub2p, a spindle-pole-associated субъединица двух-компонентного GTPase-activating protein (GAP). Этот GAP подавляет активность малой  GTPase ( Tem1p), которая функционирует на ранних ступенях пути, контролирующего выход из митоза (Рис. 5). Ниже активной Tem1p, несколько киназ кооперируют в т. наз. mitotic exit network (MEN), чтобы активировать фосфатазу Cdc14p. Последняя затем действует не только как активатор APC/CCdh1, но и дефосфорилирует Cdk1-ингибитор Sic1p (causing its stabilization) и транскрипционный фактор Swi5p (enhancing the production of Sic1p), вызывая тем самым инактивирование Cdk1 почкующихся дрожжей с помощью трех комплементарных механизмов

(Рис.5.)  |  Mitotic kinases regulating mitotic exit and cytokinesis.

Signalling cytokinesis

Plks и B-type aurora киназы участвуют в контроле цитокинеза.  have been implicated in the control of cytokinesis. У S. pombe  Plo1p функционирует high up в SIN пути, в клетках Drosophila и млекопитающих также подтверждается идея, что Plks являются вышестоящими регуляторами цитокинеза. Субстрат Plk не идентифицирован, но возможно что наблюдаемые дефекты цитокинеза у мутантов результат неправильной локализации и/или нарушения функции KRP MKLP-1/Pavarotti или cytoskeleton-associated белка Mid1p. Известно, что  Cdc5p необходим для генерирования сигнала выхода из митоза через путь MEN.

Роль B-type aurora киназ в цитокинезе подтвержадется тем, что избыточная экспрессия каталитичски неактивной  aurora-B нарушает образование борозды дробления в клетках млекопитающих и сегрегацию хромосом и цитокинез у C. elegans. Сходный фенотип наблюдается при элиминации белка Bir1 с помощью RNAi.  Survivin, потенциальный гомлог Bir1 млекопитающих, участвует в защите клеток от апоптоза.  B-type aurora киназа и survivin могли бы пролить свет на связь между анеуплоидией, апоптозом и туморогенезом.

Mitotic kinases in cancer

Исходя из центральной роли фосфорилирования в митотических  checkpoints, spindle function и chromosome segregation, неудивительно, что различные митотические киназы участвуют в туморогенезе. Напр., aurora киназы картируются в областях хромосом, часто нарушаемых при опухолях  (aurora-A, 20q13.2–q.13.3; aurora-B, 17p13; aurora-C, 19q13.3-ter). Aurora-A избыточно экспрессируется во многих первичных опухолях и способна трансформировать клетки и является подходящим геном  на роль 20q13.2 amplicon. 

Сходным образом, Plk1 м. трансформировать клетки грызунов и часто избыточно экспрессируется в опухолях. Наконец, доминантно действующие Bub1 мутации идентифицированы в некоторых линиях colorectal опухолевых клеток.

Сайт создан в системе uCoz