CEREBELLAR DEVELOPMENT
МОЗЖЕЧОК:РАЗВИТИЕ


GENETIC REGULATION OF CEREBELLAR DEVELOPMENT
Vincent Y. Wang & Huda Y. Zoghbi
Nature Reviews Neuroscience 2, 484-491 (2001)


кликни
(Рис.1.)  |  Neurons of the cerebellum and their connections.

кликни
(Рис.2.)  |  Patterning of the midbrain/hindbrain region.

кликни
(Рис.3.)  |  Granule neuron development in mice.

Мозжечок одна из первых структур головного мозга, которая начинает дифференцироваться и последняя, которая достигает зрелости - клеточная организация мозжечка продолжает изменяться и спустя много месяцев после рождения.
Мозжечок составляет 10% от общего объема головного мозга, но содержит более половины всех нейронов. Он действует как координационный центр, использующий сенсорные импульсы от периферии, чтобы обеспечить тонкую регулировку движения и беланса. Изучение мышиных генов гомологов у Drosophila пролило свет на молекуляные основы развития мозжечка.
У человека, развитие мозжечка из дорсальной области задней части нервной трубки, а ее клетки возникают из двух зародышевых matrices. Большинство клеток происходит из вентрикулярной зоны , но гранулярные нейроны происходят из специализированного зародышевого матрикса, называемого ромбической губой (rhombic lip).
Мезэнцефалон и метэнцефалон вносят вклад в развивающиййся мозжечок у мышей. Формирование паттерна этих двух регионов зависит от сигналов из isthmus organizer (IO), локализованного непосредственно каудальнее их соединения. Гены Otx2 и Gbx2 являются центральными для развития IO. Otx2 экспрессируется в мезэнцефалоне, задняя граница области экспрессии в ростральной части метэнцефалона; Gbx2 экспрессируется в метэнцефалоне, а его передняя граница примыкает к границе экспрессии Otx2. Реципрокная репрессия поддерживает четкую границу между этими доменами. Otx2 и Gbx2 формируют часть регуляторной петли, которая включает Wnt1, En1 и Fgf8. Многие и др. гены, включая членов семейств Pax и Hox, также участвует в формировании паттерна этойго региона.
Purkinje cells (PCs), Golgi нейроны, звездчатые и basket клетки, все они возникают из вентрикулярного нейроэпителия. PCs появляются около 13-го дня эмбриогенеза и мигрируют вдоль волокон радиальной глиии в зачаток мозжечка. Вл время их финального созревания PCs формируют многочисленные дендритные веточки и синапсы с гранулярными нейронами. Это зависит от сигналов гранулярных нейронов, возможно включающих Wnt3. Различные факторы роста необходимы для выживания PC, включая фактор роста нервов, acetylcholine, neurotrophin 4/5, brain-derived neurotrophic factor и ciliary neurotrophic factor.
Ромбическая губа, локализованная между четверым желудочком и метэнцефалической верхней (roof) пластинкой, дает гранулярные нейроны. Пролиферация в ее герминальном эпителии управляется геном Math1. Клетки ромбической губы мигрируют в зачаток мозжечка и располагаются на его периферии, формируя наружный гранулярный слой, др. зону пролиферации. Когда клетки начинают мигрировать, они экспрессируют маркеры, которые включают RU49/Zipro1, Zic1 и Zic3. RU49/Zipro1 и Zic1, как полагают, участвуют в пролиферации клеток, котоые нуждаются во взаимодействиях с PCs. PCs м. высвобождать диффундирующий фактор, такой как sonic hedgehog (Shh), a Zic1 должен контролировать пролиферацию клеток путем непрямого регулирования пути Shh. Финальная стадия созревания гранулярных нейронов происходит после того, как заканчивается миграция клеток предшественников во внутренний гранулярный слой.
Многие гены, включая En1, En2, Pax2, Wnt7b, и некоторые из ephrins и их рецепторы, обнаруживают характерные паттерны пространственной экспрессиив мозжечке, но только En2 изучен специфически относительно его роли в компартментализации. В дополнение к паттерн-формирующим генам некоторые и др. семейства генов, такие как хитшоковые белки и белки, участвующие в миграции нейронов, также экспрессируются в виде специфических паттернов.

How does the cerebellum work?





Мозжечок человека содержит 7-14 миллионов клеток Пуркинье. Каждая клетка имеет около 200,000 синапсов, большая часть их приходится на отростки дендритов. Аксоны Granule cell образуют параллельные волокна ( Parallel Fibers (pf) ). Они формируют возбуждающие синапсы на дендритах клеток Пуркинье. Каждый pf формирует синапсы примерно с 200 клетками Пуркинье. Они образуют таким образом полоску возбуждения вдоль folia мозжечка.

 

The excitatory cells (blue-ish and green)


Mossy Fibers (mf)возникают в спинном мозге и строле головного мозга. Они образуют синапсы с гранулярными клетками (granule cells) и глубокими ядрами мозжечка. Purkinje cellобразуют ингибирующие синапсы (GABA) с глубокими ядрами.
Climbing (вьющиеся) Fiber (cf) происходят из нижних олив. Они образуют около 300 возбуждающих синапсов с одной клетокй Пуркинье. Эти мощные входящие импульсы м. возбуждать клетку Пуркинье.


The inhibitory cells (red and purple)


Basket (корзиночные)Cell активируются с помощью афферентных pf. Они формируют ингибирующие синапсы с клетками Пуркинье и обеспечивают латеральную ингибицию клеток Пуркинье. Basket cells ингибируют клетки Пуркинье с боку по отношению к активному пучку сигналов.
Golgi Cells получают импульс от pf, mf, and cf. Они ингибируют granule cells. Golgi cells обеспечивают ингибирование granule cells с помощью петли обратной связи а также ингибирование granule cells с помощью прямой связи. Golgi cells вызывают кратковременные взрывы активности granule cell.


A model

Простейшая модель показывает как ослабление активности возбуждающих синапсов на ингибирующую клетку м. облегчать путь передачи возбуждения.

 
Глубокое ядро (deep nucleus) возбуждается, когда получает возбуждающие стимулы. Однако, если  клетка Пуркинье также одновременно получает возбуждающие стимулы от всех своих параллельных волокон, то она будет ингибировать глубокое ядро, которое не м. больше быть возбужденным. 
Одиночный EPSP (Excitatory Post-Synaptic Potential) не м. поддерживать возбуждение ингибирующей клетки; однако, если их несколько, то могут, ингибируя тем самым путь передачи возбуждения. Ослабление активности синапсов от pf к ингибирующей клетке ведет к снижению ее возбуждения, поэтому путь передачи возбуждения остается активным. Итак, ослабление действия ингибирующего стимула на рефлекторную петлю (circuit) передачи возбуждения облегчает этот путь.
Теперь посмотрим как эти элементы мозжечка работают вместе.  Если возбуждение не достигает пика, то EPSPs параллельных волокон не возбуждают клетки Пуркинье. Параллельные волокна вызывают возбуждение всех клеток Пуркинье, с которыми они контактируют.  Таким образом, активность гранулярных клеток дает в результате полоску активированных клеток Пуркинье. 
От Mossy (мшистых) fiber  импульсы поступают как в кору мозжечка, так и в глубокие ядра. Если клетка Пуркинье возбуждена, то она ингибирует исходящие из глубоких ядер импульсы.
Синапсы параллельных волокон пластичны -- это значит, что они м.б. модифицированы внешними воздействиями. Когда активность параллельного волокна и активность вьющегося волокна сходятся в одной и той же клетке Пуркинье, то активность синапса параллельного волокна ослабляется (EPSPs уменьшаются). Это так наз. long-term depression. Ослабление деятельности синапса параллельного волокна вызывает уменьшение активности клетки Пуркинье и уменьшение ингибирующего действия на глубокие ядра, это способствует испусканию импульсов из глубоких ядер.
Теперь увеличим количество ингибирующих клеток .... эффект ингибирования нагляднее при взгляде на кору мозжечка сверху. EPSP мшистого волокна вызывает многократное возбуждение гранулярной клетки. Параллельное волокно вызывает небольшие EPSPs в дендритах клетки Пуркинье, которые однако недостаточны для ее возбуждения. 
Теперь, увеличим количество ингибиторов. Если мы возбудим одиночную гранулярную клетку, то Golgi клетки вызовут кратковременный ингибирующий импульс, влияющий на активность параллельного волокна. Basket клетки будут ингибировать соседние клетки Пуркинье. Клетки Пуркинье окажутся неспособными достичь порога возбуждения. С усилением активности поток возбуждающих импульсов превысит порог и клетка Пуркинье окажется возбужденной.

Created by Patrick van der Smagt.

These images were extracted from an image flick (local copy here) which originates from Neurobiology Department, Northeastern Ohio Universities.


Сайт создан в системе uCoz