CHONDROCYTE, CHONDROGENESIS
Хондроциты, Хондрогенез

Хондроциты формируются благодаря конденсации мезенхимных клеток в различных местах эмбриона. Обычно хондроциты экспрессируют ряд генов, кодирующих компоненты хрящ-специфического внеклеточного матрикса, такие как коллаген II (кодируется геном Col2a1), коллагены IX и XI и аггрекан. В ростовых пластинках хондроциты проходят дальнейшую дифференцировку и гипертрорфию, продуцируют матрикс в котором обилен коллаген Х, и происходит кальцификация. Происходит апоптоз и хрящ замещается костью. L-Sox5/Sox6 и Sox9 кооперативно активируют экспрессию Col2a1, одного из маркеров дифференцировки хондроцитов.	Было показано, что FGF-β2 располагается в хондрогенных сайтах во время формирования хондрогенного паттерна, а экзогенный FGF-β2 при добавлении в культуральную среду способствует хондрогенезу. Белок FGF-β2 способствует продукции свой собственной мРНК (уже спустя 3 ч). Установлено, что FGF-β2 инудуцирует механизм латерального ингибирования, который является ключевым элементом в формировании периодического паттерна. Кроме того было обнаружено что FGF-β2 обладает дифференциальной хемотактической активностью в отношении проксимальных и дистальных клеток мезенхимы зачатков конечностей и на очень ранних фазах дифференцировки FGF-β2 способствует экспрессии N-кадхерина, участвующего в формировании паттерна в культуральной системе. Полученные результаты указывают на то, что FGF-β2, по-видимому, непосредственно вовлекается в формирование хондрогенного паттерна в культуре микромассы конечности в качестве "активатор-подобной молекулы в реакционно-диффузионной модели. FGF-β2-нокаутные мыши обладают лишь минорными скелетными деaектами, это указывает на то, что другие молекулы могут компенсировать эффекты FGF-β2. Противоречивые на мышах и крысах результаты объясняются тем, что активаторные молекулы индуцируют экспрессиию ингибиторных молекул, кинетика которых нелинейна и возникают различия кинетических параметров между активатором и ингибитором. Некоторые сигнальные белки, такие как интерферон-γ ингибируют активность FGFb посредством smad сигнального пути и возможно, что именно эти бели действуют как ингибиторы в данной системе. Установлено, что ретиноидные сигналы необходимы для созревания хондроцитов и эндохондрального образования кости во время скелетогенеза конечностей.Так, было установлено, что незрелые хондроциты в плечевой кости на ст. 27 (5.5 день) у эмбрионов кур обнаруживают низкую диффузную экспрессию RARα и γ, тогда как экспрессия RARβ была высокой в перихондрии. Гипертрофические хондроциты, экспрессирующие RARγ и коллаген Х типа, расположены ниже метафизных прегипертрофических хондроцитов, экспрессирующих Ihh, их сопровождают хондроциты, подвергающиеся эндохондральной оссификации. Установлено, что все хрящевые элементы конечностей эмбрионов кур на 5.5, 8.5 и 10 день содержат эндогенные ретиноиды, высокие концентраци их обнаруживаются в перихондрии. Предполагается кооперативное взаимодействие между хондроцитами, экспрессирующими RAR, и перихондральной тканью, богатой ретиноидами. Ihh обеспечивает взаимодействия между незрелыми прегипертрофическими хондроцитами и соседними перихондральными клетками. В результате действия Ihh перихондрий продуцирует белок родственный партироидному гормону (PTHrP), который должен напротив ингибировать созревание хондроцитов и ограничивать его скорость. Однако, так как хондроциты все-таки становятся гипертрофическими, то должен быть способ преодоления негативного действия Ihh и PTHrP. Предполагается, что ретиноиды и их рецепторы RAR противодействуют негативному влиянию Ihh и PTHrP. Ретиноиды присутствуют в хряще на всех проанализированных стадиях в значительно больших количествах, чем в перихондральных тканях. Х коллаген экспрессирующие хондроциты, появляющиеся на периферии диафизов, в области хряща, ближайшей к окружающей перихондральной ткани. Предполагается, что перихондральные ткани подвергаются перходу от перихондрия к периостию (надкостнице) и образуют костную манжетку, они должны продуцировать больше ретиноидов или получать их из печени через кровь. Эти ретиноиды должны диффундировать в хрящ и усиливать действие хрящевых эндогенных ретиноидов по взаимодействию с RARα и вести к активаци RARγ.

Было показано, что FGF-β2 располагается в хондрогенных сайтах во время формирования хондрогенного паттерна, а экзогенный FGF-β2 при добавлении в культуральную среду способствует хондрогенезу. Белок FGF-β2 способствует продукции свой собственной мРНК (уже спустя 3 ч). Установлено, что FGF-β2 инудуцирует механизм латерального ингибирования, который является ключевым элементом в формировании периодического паттерна. Кроме того было обнаружено что FGF-β2 обладает дифференциальной хемотактической активностью в отношении проксимальных и дистальных клеток мезенхимы зачатков конечностей и на очень ранних фазах дифференцировки FGF-β2 способствует экспрессии N-кадхерина, участвующего в формировании паттерна в культуральной системе.

Полученные результаты указывают на то, что FGF-β2, по-видимому, непосредственно вовлекается в формирование хондрогенного паттерна в культуре микромассы конечности в качестве "активатор-подобной молекулы в реакционно-диффузионной модели. FGF-β2-нокаутные мыши обладают лишь минорными скелетными деaектами, это указывает на то, что другие молекулы могут компенсировать эффекты FGF-β2.

Противоречивые на мышах и крысах результаты объясняются тем, что активаторные молекулы индуцируют экспрессиию ингибиторных молекул, кинетика которых нелинейна и возникают различия кинетических параметров между активатором и ингибитором.

Некоторые сигнальные белки, такие как интерферон-γ ингибируют активность FGFb посредством smad сигнального пути и возможно, что именно эти бели действуют как ингибиторы в данной системе.

Установлено, что ретиноидные сигналы необходимы для созревания хондроцитов и эндохондрального образования кости во время скелетогенеза конечностей.Так, было установлено, что незрелые хондроциты в плечевой кости на ст. 27 (5.5 день) у эмбрионов кур обнаруживают низкую диффузную экспрессию RARα и γ, тогда как экспрессия RARβ была высокой в перихондрии. Гипертрофические хондроциты, экспрессирующие RARγ и коллаген Х типа, расположены ниже метафизных прегипертрофических хондроцитов, экспрессирующих Ihh, их сопровождают хондроциты, подвергающиеся эндохондральной оссификации. Установлено, что все хрящевые элементы конечностей эмбрионов кур на 5.5, 8.5 и 10 день содержат эндогенные ретиноиды, высокие концентраци их обнаруживаются в перихондрии. Предполагается кооперативное взаимодействие между хондроцитами, экспрессирующими RAR, и перихондральной тканью, богатой ретиноидами.

Ihh обеспечивает взаимодействия между незрелыми прегипертрофическими хондроцитами и соседними перихондральными клетками. В результате действия Ihh перихондрий продуцирует белок родственный партироидному гормону (PTHrP), который должен напротив ингибировать созревание хондроцитов и ограничивать его скорость. Однако, так как хондроциты все-таки становятся гипертрофическими, то должен быть способ преодоления негативного действия Ihh и PTHrP. Предполагается, что ретиноиды и их рецепторы RAR противодействуют негативному влиянию Ihh и PTHrP. Ретиноиды присутствуют в хряще на всех проанализированных стадиях в значительно больших количествах, чем в перихондральных тканях. Х коллаген экспрессирующие хондроциты, появляющиеся на периферии диафизов, в области хряща, ближайшей к окружающей перихондральной ткани. Предполагается, что перихондральные ткани подвергаются перходу от перихондрия к периостию (надкостнице) и образуют костную манжетку, они должны продуцировать больше ретиноидов или получать их из печени через кровь. Эти ретиноиды должны диффундировать в хрящ и усиливать действие хрящевых эндогенных ретиноидов по взаимодействию с RARα и вести к активаци RARγ.

Хондроциты, Хондрогенез