Циркадные ритмы - молекулярный 'метроном', который регулирует многочисленные процессы, включая цикл сна и бодрствования и кровяного давления. Биологический ритм сердца задается из suprachiasmatic ядра головного мозга, а сигналы, генерируемые в нем, как полагают reinforced и синхронизируются с др. периферическими часами. Доказано существование таких часов в сосудах - кровяное давление обнаруживат циркадную изменчивость и выявляется временная корреляция мужду ней и острыми сосудистыми событиями, ткакими как stroke. FitzGerald, McNamara и др. показали, что ядерные гормональные рецепторы регулируют компоненты часов CLOCK и MOP4 в сосудистой системе.

Они идентифицировали basic helix-loop-helix белок MOP4 как партнер для взаимодействия с retinoid X receptor- ( RXR ). Транскрипция 'clock' генов, как полагают, регулируется путем накопления гетоеродимеров между или MOP4 или CLOCK, и BMAL1. Несмотря на сходство между этми тремя факторами RXR и retinoic acid receptor- ( RAR связыва специфически с MOP4 и CLOCK, но не с BMAL1. Это взаимодействие стимулируется лигандами для RXR и RAR . Используя EMSA анализ, они нашли, что взаимодействие или RXR или RAR с любым гетеродимером редуцирует их связывание с вышестоящими E-box элементами clock генов. В результате CLOCK/MOP4:BMAL1-индуцируемая транскрипция блокируется, по крайней мере in vitro. Очевидно, что в результате блокирования нижестоящих эффектов этих гетеродимеров RAR и RXR обеспечивают петлю негативной обратной связи циркадного цикла в васкулатуре.

Экспрессия мРНК MOP4, экстрагированной из аорты в разные периоды цикла, цикла смены светлого и темного времени, и при постоянной темноте, покзала, что она является частью внутренних часов.

Итак, регуляция с помощью ядерных гормональных рецепторов периферического циркадного ритма у человека обеспечивается уникальной петлей негативной обратной связи. Полученные результаты показывают, что доступность циркулирующих в крови гормонов и витаминов м.б. критической для регуляции сосудистой физиологии.

Nakahata, Y. et al.
The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control.
Cell 134, 329–340 (2008) Article

Asher, G. et al.
SIRT1 regulates circadian clock gene expression through PER2 deacetylation.
Cell 134, 317–328 (2008) Article

Физиология и поведение млекопитающих являются предметом ежедневных осцилляций, управляемых эндогенными циркадными часами. Система суточных ритмов состоит из центрального водителя ритма в головном мозге и подконтрольных осцилляторов в большинстве периферических тканей. Хотя циклы светлого и темного времени являются доминирующим сигналом для водителя ритмов в головном мозге, циклическое пищевое поведение оказывает сильное влияние на часы. которые оперируют во многих др. тканях. В двух исследованиях выявлены строгие молекулярные кандидаты на роль давно разыскиваемых связей между метаболизмом и компонентами внутренних часов, которые управляют

Механизм генерации ритма, как полагают, имеет отношение к петле обратной связи, которая затрагивает транскрипционные факторы BMAL1 и CLOCK, которые активируют экспрессию генов Period (Per) и Cryptochrome (Cry). Когда белки PER и CRY накапливаются до критического уровня, то они формируют комплексы с BMAL1-CLOCK гетеродимерами и тем самым репрессируют транскрипцию своих собственных

Paolo Sassone-Corsi с колегами ранее показали, что CLOCK является энзимом с histone acetyltransferase (HAT) активностью. CLOCK ацетилирует также не гистоновые мишени, такие как его собственный партнер по димеризации BMAL1; эта модификация является важной для циркадной функции. Если CLOCK является HAT, то авт. предположили, что д. существовать и histone deacetylase (HDAC), которая действует противоположным способом. Белок sirtuin SIRT1 - хорошо известный своими потенциальными свойствами против старения - оказался очевидным кандидатом благодаря свой зависимости от NAD⁺ (фактора, который используется как анализатор (read-out) метаболического состояния) и тому факту, что он преимущественно деацетилирует те же гистоны (histone H3), которые

Sassone-Corsi с коллегами показали, что активность HDAC у SIRT1 контролируется циркадным способом, коррелирующим с ритмическим ацетилированием гистона H3 и часового компонента BMAL1 с помощью CLOCK. Генетическое устранение гена Sirt1 или фармакологическое ингибирование активности SIRT1 приводили к нарушению циркадного цикла и ацетилирования гистона H3 и BMAL1. Наконец, использование печень-специфических SIRT1-мутантных мышей показало, что SIRT1 вносит вклад в циркадный контроль in vivo - увеличивает ацетилирование BMAL1 и изменяет циркадную экспрессию генов Cry и Per2 в печени мутантных мышей. Во второй работе группа Ueli Schibler описывает др. грань связи между SIRT1 и циркадными часами. В согласии с группой Sassone-Corsi's эти авт. показали, что SIRT1 ассоциирует с CLOCK-BMAL1 комплексом, кроме того группа Schibler's показала, что SIRT1 способствует деацетилированию и деградации PER2, важного компонента как для основной функции часов, так и для синхронизации циркадных

Итак, стало догмой, что циркадные часы регулируются с помощью транскрипционных петель обратной связи. Эти исследования пролили свет на важность др. петли - энзиматической - и показали, что SIRT1 передает сигналы, возникающие от клеточных метаболитов, циркадным часам.