Различные функции α3 и αV интегриновых рецепторов в нейрональной миграции и ламинарной организации коры головного мозга |
|
|---|---|
|
Функциональная ламинарная организация коры мозга зависит от правильной миграции и расположения нейронов. Специфическое межклеточное распознавание, адгезивные взаимодействия между нейронами, радщиальной глией и окружающим ВКМ инструктируют нейроны начинать, продолжать, изменять или заканчивать миграцию.
Интегрины - большой класс рецепторов клеточной поверхности, обеспечивающих клетка-ВКМ, клетка-клетка адгезивные взаимодействия. Изменения репертуара интегринов может модулировать миграторное поведение клеток во время развития. Функциональные интегриновые рецепторы гетеродимеры из &alpha: и β субъединиц. Известно 16 α и 8 βсубъединиц, димеризуясь они дают 20 комбинаций разных интегриновых рецепторов. В целом α субъединицы играют детерминирующую роль в спцифичности к лиганду. Интегрины активируют каскад передачи сигналов, в который вовлечены разные группы молекул. такие как Са2+ протеина киназа, фосфатазы, SH2-SH3 adapter белок, малые GTPазы и фосфлипидные медиаторы, ведущие к изменению пространственной организации интегринов на клеточной поверхности и к взаимодействибю интегрина с актиновым цитоскелетом. Развивающиеся нейроны и глия в ЦНС экспрессируют разные интегриновые рецепторы и их ВКМ лиганды.
|
Было установлено, что α3β1 интегрин необходим для нейрон-глиального распознавания во время миграции нейронов и что αV интегрины обеспечивают оптимальный уровень базовой нейро-глиальной адгезии, необходимой для поддержания миграции нейронов по волокнам радиальной глии. Переключение с глиофильного на нейрофильное адгезивное предпочтение в развивающихся кортикальных нейронах происходит в результате потери α3β1 интегриновой функции. Мутация α3 гена интегрина обусловливает аномальное расслоение коры головного мозга. Следовательно, исследованные интегрины регулируют разные аспекты миграции нейронов и нейрон-глиального взаимодействия во время кортикогеназа.
Функция αV интегриновИнтегрины αV экспрессируются на поверхности радиальной глии и могут ассоциировать, по крайней мере, с 5 различными β субъединицами (1, 3, 5, 6 и 8). Адгезивные взаимодействия осуществляются с участием фибронектина, витронектина, тенасцина, коллагена или ламинина, молекул ВКМ, которые экспрессируются на высоком уровне в церебральной стенке и опосредуют свою активность через эти αV интегрины. Антитела к β1 и αV интегринам снижают скорость миграции, прекращают и отсоединяют нейроны от их поводырей, радальной глии. Антитела к β3 интегринам не влияют на миграцию. Следовательно, αVβ1 интегрины играют доминирующую роль в нейрон-глиальном соединении. Они же являются модуляторами миграции и др. типов клеток, таких как О-2А предшественники олигодендроцитов, эмбриональыне стволовые клетки и клетки А9 тератокарциномы.
Функция α3 интегриновРазвивающиеся кортикальные нейроны экспрессруют α3β1 интегрины. Лигандами для α3β1 интегрина являются тромбоспондин, LN-1, (EHS-laminin), LN-2 (merosin), LN-5/6 (kalinin/epiligrin), fibronectin, collagen, entactin и invasin. Кроме того, этот интегрин гомофилически взаимодействует с любым другим и гетерофилически с другими интегринами, такими как α2β1. Все потенциальные лиганды интегрина α3β1 экспрессируются в разивающейся церебральной стенке.
Все это указывет на то, что α3β1 интегрин может играть важную роль в развитии коры. Антитела против этого ирнтегрина ингибируют миграцию нейронов в кортекс на 40%. Отсутствие этого интегрина в нейронах мыши ведет к их присоединению к другим нейронам скорее, чем к радиальной глие. Антитела также индуцируеют сходный сдвиг с глифильного к нейрофильному взаимодействию. Т.обр., функцией α3β1 интегрина является не поддержание оптимального уровня базового нейрон-глия соединения и адгезии, а модулирование других связанных с адгезией взаимодействий, таких как нейрон-глиальное распознавание. Подавление его экспрессии в кортикальной пластинке м. запускать снижение миграции нейронов посредством переключения с глиофильных к нейронофильным адгезивным взаимодействиям.
Механизмы ламинарной организации коры головного мозгаНейроны, которые появились раньше в ходе развития мигрируют в глубокие слои церебрального кортекса, последующие нейроны мигрируют через эти области все более и более к поверхностным слоям и в результате возникает "unside-out" ламинарная организация, которая важна для высшей деятельности мозга. Транслокация нейронов из вентрикуляной зоны в кортикальную пластинку нуждается в распозновании миграторных путей, инициации миграции, активной миграции, прекращение миграции и отлипание от глиального миграторного субстрата и усиление межнейрональной слипчиваости с другими нейронами, специфичными для данного слоя. предполагается, что αV интегрины на радиальной глие создают оптимальные уровни нейрон-глиальной слипчиволсти. α3 интегрины с другой стороны, функционируют сначалка для поддержания глиофильной слипчивости развивающегося нейрона, а после прекращения миграции межнейрональной.
Интегрин-цитоскелетные взаимосвязи обеспечивают модулирование направленного движения интегриновых рецепторов на клеточную поверхность и тем самым генерируют силы во время ориентированного клеточного движения. Следовательно, аномалии организации ВКМ у интегриновых мутантов также м вызывать нарушения паттерна ориентированного движения клеток.
Ламинарная идентичность нейронов, по-видимому, предопределяется при их появлении, приобретение этого фенотипического свойства м. зависеть от средовых сигналов. Изменение паттернов адгезивных взаимодействий, обусловленных интегринами во время нейрональной транслокации через церебральную стенку, м. закладываться в виде смены программ развития, необходимых для приобретения определенного нейронального фенотипа. Взаимодействие интегринов с молекулами ВКМ может обеспечивать такие индуктивные сигналы изменения. Т.обр., нейроны, достигающие разных кортикальных слоев подвергаются определенно различным адгезивным взаимодействиям с их окружением.
Reelin, структурный гомолог молекул ВКМ, таких как тенасцин, м.б. потенциальным лигандом для интегрина α3.
О роли сигнального пути Reelin в формировании кортекса смотри ЗДЕСЬ У новорожденных миграция вдоль радиальной глии нейронов в кортикальную пластинку обеспечивается тем, что хороидное сплетение отталкивает предшественников церебральных кортикальных нейронов и обонятельных интернейронов, Neuro-2A клетки. Выделен белок в 190 кДа, эквивалентный белку Slit. Он обнаруживает перекрестную реакцию с антителами Slit2, указывая тем самым, что он является Slit2 или другим Slit белком. Slit2, экспрессируемый хороидным сплетением и перегородкой, действует как хемоотталкивающий фактор.
|