Evolution of Hox Complex
ЭВОЛЮЦИЯ ГОМЕОБОКСНЫХ ГЕНОВ

Beyond the Hox complex

Nipam H Patel, Victoria E Prince
Genome Biology 2000 1(5): reviews1027.1-1027.4

http://genomebiology.com/2000/1/5/reviews/1027

Удвоения генов играют важную роль в создании молекулярного разнообразия. Иногда дупликации возникают в результате удвоения целых хромосом или больших регионов хромосом.  Иногда удвоения появляются как тандемные копии генов  - как Drosophila, так и Caenorhabditis elegans содержат сотни пар генов, которые появились в результате подобных тандемных дупликаций - ряд этих тандемных дупликаций возникает в результате неравнго кроссинговера во время мейоза.  Этот процесс м. вести к созданию кластеров генов.  Напр., геном человека содержит несколько кластеров генов рецепторов запахов, причем некоторые кластеры содержат более десятка генов.
Считается, что однажды удвоившись тандемная пара генов часто приобретает раздельные генетические функции. Это возможно через изменение кодирующей области, так что белковые продукты двух генов приобретают биохимически разные функции. Или напротив, в зависимости от относительных границ события неравного кроссинговера и положения  энхансерных элементов исходного гена две копии м. унаследовать разные компоненты исходного паттерна экспрессии гена и в результате функции исходного гена будут подразделены; они м. также оказаться обладающими общими регуляторными элементами благодаря этому процессу.  Альтернативно, изменения паттерна экспрессии в двух копиях генов м. возникать благодаря мутациям  в одном или нескольких энхансерах спустя определенное время после удвоения. Очевидно, что процесс удвоения и дивергенции может повторяться снова и снова  и возможно появление новых генов (напр., перемещение экзонов, генерация альтернативных транскриптов, и эволюция новых энхансерных элементов). Одним из семейств генов является  homeobox-содержащие гены.


(Рис.1.)
 |  Evolution of homeobox gene organization

Piecing together ancestral genomes

Homeobox гены кодируют транскрипционные факторы, большинство из которых участвует в регуляции процессов развития. По своим последовательностям homeobox гены м.б. подразделены на эволюционно родственные семейства, включая  семейство Hox. Помимо тесно родственных гомеобоксных последовательностей семейство генов Hox сохраняет также кластерную организацию в геноме сотни миллионов лет эволюции и позволяет думать о нескольких раундах удвоений генов. Напр., Hox гены сохраняют свою кластерную организацию у всех изученных позвоночных. Однако, остальные гомобокс-содержащие гены были разбросаны по всему геному с несколькими примерами тандемных удвоений. Выделелена группа Antennapedia-superclass гомеобоксных генов. Этот суперкласс содержит и множество удаленно родственных  гомоеобокс-содержащих генов, которые не входят в состав семейства Hox, включая и некоторые другие распознанные семейства, такие как engrailed и NK.
Pollard и Holland сравнивали данные разных видов. Одни небольшой субнабор сцеплений, который связывает класс генов NK, довольно прямой: множественные NK гены локализуются в одном хромосомном диске у человека, и ортологи этих генов располагаются в одной ограниченной хромосомной локализации у Drosophila. Кроме того им удалось протянуть нить, связывающую наборы генов по типу 'jigsaw' между человеком и мышью, учитывая широкий набор дополнительных генов, которые оказались связанными с этими  гомоеобокс-содержащими генами (такими как гены кератинов,  hedgehog белки и FGF рецепторы).
Они исходили из предположения, если два гена близки один другому у общего предшественника всех позвоночных, то они должны выявлять обнаружимое сцепление у любого позвоночного. Такие паттерны эволюционно законсервированного сцепления и приводят к тому, что мы называем синтенией между геномами.  Напр., доступные для человека и мыши данные указывают на то, что примерно 180 хромосомных инверсий и транслокаций должны были  'конвертировать' один геном в др.  (в терминах генных последовательностей). Подсчитано, что если два гена соседние (на одной и той же космиде) у pufferfish, Fugu rubripes, то имеется приблизительно 40-50% шансов, что гены-ортологи будут обнарживать это сцепление др с др и у человека. Учитывая, что рыбы и человек имели общего предшественника  400 миллионов лет тому назад, то 800 миллионов лет комбинированной независимой эволюционной истории дадут приблизительно 40-50% шансов для разделения двух соседних генов. Принимая во внимание, что последний общий предшественник для всех позвночных жил примерно  600 миллионов лет тому назад, то это позволяет предполагать, что два гена, которые были соседними у этого исходного животного имели примерно 50% шансов остаться сцепленными до сегодняшнего дня.
В аргументах Pollard и Holland's сделан ряд допущений. Скорость хромосомных аберраций м.б. выше в некоторых линийх, чем в др. и эмперические данные не делают различий между тем, что произойдет, если существуют функциональные последствия разделения двух генов (если они,напр., имеют общие энхансерные области)  или не существует последствий от перестроек. Несмотря на эти неопределенности, однако, все еще верно, что если гены  A, B, E, G и H сцеплены в такой последовательности у одного позвоночного, а гены  A, C, D, F и H в такой последовательности у дрю позвоночного, то есть шанс, что гены  A, B, C, D, E, F, G, и H все были тесно сцеплены у общего предшественника обоих позвоночных.  Большинство доступных данных по сцеплению, согласуется с этим предсказанием.

Ancient homeobox gene clusters

По данным Pollard и Holland предполагается следующий эволюционный сценарий (Рис. 1). У некоторого общего предшественника всех животных имеется  ArcheHox комплекс, возможно состоящий из трех генов. Каждый из этих трех генов подвергается тандемным удвоениям и возникает кластер-предшественник для генов, которые Pollard и Holland назвали EHGBox гены, ProtoHox гены, и Proto-NKL гены. Некоторое время перед дивергенцией в ветви, ведущей к человеку и jellyfish, комплекс генов ProtoHox удваивается, при этом одна линия ведет ParaHox группе, которая включает Cdx, Xlox и Gsx (ведущая к несцепленности их с остальными генами сверхсемейства  Antennapedia ), и другая к  Hox семейству (названному Extended Hox Pollard и Holland из-за того, что они содержат два дополнительных гена, Evx и Mox, помимо традиционного Hox набора).
Затем происходят ополнительные тандемные удвоения, такие. что общий предшественник всех позвоночных содержит большой набор  гомоеобокс-содержащих генов в одиночной хромосоме.  Внутри этого набора имеется три эволюционно различимых кластера, EHGBox кластер (который включает Engrailed, HB9 и Gbx),  Extended Hox кластер, и NKL кластер (который включает Msx, NK, Lbx и и др. гены; Рис. 1). Кластер ParaHox также присутствует, но не сцеплен с другими тремя кластерами.  Удвоения целых хромосом происходят позднее на ветви позвночных и некоторые копии генов теряются.  Помимо случайных хромосомных перестроек начинают происходить разрывы этого очень большого набора генов и возникает современный паттерн сцепления, наблюдаемый сегодня у человека и мыши.
Что же ведет к формированию столь больших кластеров гомоеобокс-содержащих генов (возможно 30 генов в одной группе сцепления)? Какова исходная роль такого набора транскрипционных факторов? Как эти функции расходятся во время эволюции? Сохраняется ли целостность после разрывов этого кластера? Предполагается, что  Hox гены играют исходную родоначальную роль в формировании осевого паттерна, роль которую они до сих пор выполняют у самых разных животных  таких как Drosophila и мыши. Большая часть разнообразия этих генов возникла довольно рано в эволюции животных, до отделения линии protostome (которая включает и насекомых) и лирнии deuterostome  (которая включает позвоночных), но дополнительные удвоения за счет тандемных дупликаций и удвоений целых хромосом появились в линии позвночных и внесли вклад в морфологическое разнообразие этой группы. Внутри как arthropods, так и и позвоночных, регуляторные изменения в этих генах, по-видимому, также играли роль в морфологической дивесификации.

Preserving genome organization

Должно иметь место некоторое сохранение целостности для поддержания кластрированности Hox генов, в особенности в линии позвоночных? для поддержания временной и пространственной колинеарности. Colinearity описывается как положение генов внутри комплеса, коррелирующая с их относительным временным и пространственным паттернами экспрессии  - т.е. гены одного конца комплекса экспрессируются раньше и более кпереди, ем те. что ближе к др. концу. Доказательства необходимости кластрирования для поддержания пространственной колинеарности получены при анализе регуляции Hox генов у мышей, который показал, что регуляторные элементы часто общие многим скорее, чем одному  гену или даже впаяны внутрь соседних генов. Необходимость в кластрировании для временной колинеарности продемонстрирована в серии элегантных экспериментов в лаб. Denis Duboule. Они показали. что положение гена внутри кластера связано со временем экспрессии и это, по крайней мере до некоторой степени, не зависит от непосредственного соседства регуляторных последовательностей, которые контролируют пространственные аспекты экспрессии. Следовательно, наиболее важной силой для поддержания организации кластеров м.б. селекция для поддержания временной колинеарности, а это собственно потенциально связано с общей организацией хроматина в этой области. Наблюдение, что кластер м.б. разорван сделаны у Drosophila и  C. elegans, где пространственный контроль экспрессии тонко регулируется, но временная колинеарность м.б. больше не нужна. Исходя из этого Pollard и Holland обсуждают вопрос, нужны ли некоторые селективные силы для подержания кластрированности  в остальной части  Antennapedia-superfamily гомеобоксных генов в любом организме.  По крайней мере внутри позвоночных, ни один из генов вне комплекса Hox, по-видмимоу, не хранит столь тонко своей целостности, как это происходит внутри Hox комплекса, но пары генов возможно  сохраняются вместе потому, что содержат общие регуляторные элементы. У Drosophila некоторые NKL-class гены сидят внутри относительно небольшой хромосомной области, некоторые в непосредственном соседстве один к др.  Функционально они, по-видимому. выполняют разные роли, но ряд из них участвует в формировании паттерна мезодермы,  что отражает некоторую степень родоначальной функции.
Результаты, полученные Pollard и Holland, определенно заставляют взглянуть на гомоеобокс-содержащие гены под иным углом. Дальнейший анализ геномной организации и влияния этой организации на функцию генов значительно ускорит понимание эволюционной геенетической сети и эволюции всех форм жизни.


Сайт создан в системе uCoz