Foregut
ПЕРЕДНЯЯ КИШКА и ее ПРОИЗВОДНЫЕ

	Паттерн органогенеза передней кишки и Активиновые рецепторы Ограниченная энтодермальная экспрессия Sonic hedgehog (Shh), секретируемого сигнального белка, специфицирует домены в кишке, генерируя границы и обеспечивая дифференцировку собственно желудка, селезенки, панкреас, тонкого кишечника и респираторного тракта. Эктопическая экспрессия или инактивация Shh у мышей ведет к дефектам органогенеза переденей кишки, напоминающими врожденные болезни человека, включая трахео-пищеводные фистулы, гетеротопию панкреас, annular панкреас и гипосплению. Активины, члены сверхсемейства TGFβ управляют формированием паттерна эмбриональных осей и могут ограничивать экспрессию Shh у эмбрионов кур.Рецепторы активна типа II, ActRIIA и ActRIIB, являются протеин киназами клеточной поверхности и обеспечивают передачу сигналов, контролирующих передне-задний паттерн осевого скелета и латеральную ассиметрию сердца и легких. Во время гаструляции и органогенеза оба ActRIIA и ActRIIB экспрессируются в зачатках органов передней кишки, включая легкие, желудок, тонкий кишечник и поджелудочную железу. У взрослых мышей ActRIIA и ActRIIB экспрессируются в клетках островков панкреас. Мутации активиновых рецепторов ActRIIA и ActRIIB нарушают развитие органов, происходящих из задних частей переденей кишки, включая желудок, поджелудочную железу и селезенку. У ActRIIA+/-В-/- и ActRIIB-/- мутантов обнаруживаются множественные дефекты, включая трансформации задних частей желудка в передние. Желудок млекопитающих паттернирован вдоль его передне-задней оси. В норме задняя часть желудка содержит муцин-негаивные вакуоли в цилиндрическом эпителии, соседствующим с толстым мезенхимным слоем, тогда как эпителий передней части желудка в норме является сквамозным и не содержит вакуолей. Селезенка образуется в мезенхиме задней части желудка. У эмбрионов ActRIIB-/- задняя часть желудка плохо вакуолизирована, содержит кубовидный эпителий, соседствующий с истонченным мезенхимным слоем. Панкреас у них редуцирована, а селезенка отсутствует. Дефекты желудка и панкреас еще тяжелее у ActRIIA+/-В-/- эмбрионов. Экспресси соматостатина, обычно экспрессируемого задними частями желудка, у таких мутантов сильно редуцирована. Сильно редуцирована и поджелудочная железа. Экспрессия переденй кишкой генов, включая гены Shh и Isl1, маркеров аксиальной спецификации передней кишки, сдвигается у мутантных мышей. Shh экспрессируется теперь в эпителии не только в передней, но и в задней части желудка и зачатки панкреас и селезенки редуцируются в результате эктопической экспрессии Shh. Экспрессия Isl1 у мутантов снижена, в желудке она ограничивается задней мезенхимой и редуцирована в панкреатической мезенхиме. Следовательно, ActRIIA и ActRIIB регулируют экспрессию Isl1 в мезенхиме передней кишки и эпителии панкреас. Эндокринная часть поджелудочной железы особенно чуствительна к инактиваци рецепторов. Выявляется тяжелая редукция экспрессии инсулина и глюкагона, слабая редукция карбоксипептидазы А. Число и размер островков, экспрессирующих транскрипционный фактор Pdx1 и инсулин, уменьшены. В островках отсутствует соматостатин. Экспрессия амилазы не нарушена. У двойных мутантных гетерозигот отсутствуют аксиальные дефекты, но имеется гипоплазия панкреатических островков, гипоинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе. Значит эти нарушения не являются следствием нарушений аксиального паттерна. Следовательно, рецепторы активина участвуют в регуляции как аксиального паттерна, так и дифференцировке и функции органов, происходящих из передней кишки. ActRIIA и ActRIIB могут взаимодействовать с рядом лигандов, включая активины А и В, Vg-1, Nodal, BMP4, BMP7, Gdf11, Lefty2. следовательно, разные лиганды могут участвовать в формировании паттерна передней кишки посредством этих рецепторов. Эти рецепторы могут также взаимодействовать с рецепторами типa I и внутриклеточными сигнальными белками, сходными с Smad2 и Smad3.

Паттерн органогенеза передней кишки и Активиновые рецепторы

Ограниченная энтодермальная экспрессия Sonic hedgehog (Shh), секретируемого сигнального белка, специфицирует домены в кишке, генерируя границы и обеспечивая дифференцировку собственно желудка, селезенки, панкреас, тонкого кишечника и респираторного тракта. Эктопическая экспрессия или инактивация Shh у мышей ведет к дефектам органогенеза переденей кишки, напоминающими врожденные болезни человека, включая трахео-пищеводные фистулы, гетеротопию панкреас, annular панкреас и гипосплению.

Активины, члены сверхсемейства TGFβ управляют формированием паттерна эмбриональных осей и могут ограничивать экспрессию Shh у эмбрионов кур.Рецепторы активна типа II, ActRIIA и ActRIIB, являются протеин киназами клеточной поверхности и обеспечивают передачу сигналов, контролирующих передне-задний паттерн осевого скелета и латеральную ассиметрию сердца и легких. Во время гаструляции и органогенеза оба ActRIIA и ActRIIB экспрессируются в зачатках органов передней кишки, включая легкие, желудок, тонкий кишечник и поджелудочную железу. У взрослых мышей ActRIIA и ActRIIB экспрессируются в клетках островков панкреас.

Мутации активиновых рецепторов ActRIIA и ActRIIB нарушают развитие органов, происходящих из задних частей переденей кишки, включая желудок, поджелудочную железу и селезенку. У ActRIIA+/-В-/- и ActRIIB-/- мутантов обнаруживаются множественные дефекты, включая трансформации задних частей желудка в передние. Желудок млекопитающих паттернирован вдоль его передне-задней оси. В норме задняя часть желудка содержит муцин-негаивные вакуоли в цилиндрическом эпителии, соседствующим с толстым мезенхимным слоем, тогда как эпителий передней части желудка в норме является сквамозным и не содержит вакуолей. Селезенка образуется в мезенхиме задней части желудка. У эмбрионов ActRIIB-/- задняя часть желудка плохо вакуолизирована, содержит кубовидный эпителий, соседствующий с истонченным мезенхимным слоем. Панкреас у них редуцирована, а селезенка отсутствует.

Дефекты желудка и панкреас еще тяжелее у ActRIIA+/-В-/- эмбрионов. Экспресси соматостатина, обычно экспрессируемого задними частями желудка, у таких мутантов сильно редуцирована. Сильно редуцирована и поджелудочная железа. Экспрессия переденй кишкой генов, включая гены Shh и Isl1, маркеров аксиальной спецификации передней кишки, сдвигается у мутантных мышей. Shh экспрессируется теперь в эпителии не только в передней, но и в задней части желудка и зачатки панкреас и селезенки редуцируются в результате эктопической экспрессии Shh.

Экспрессия Isl1 у мутантов снижена, в желудке она ограничивается задней мезенхимой и редуцирована в панкреатической мезенхиме. Следовательно, ActRIIA и ActRIIB регулируют экспрессию Isl1 в мезенхиме передней кишки и эпителии панкреас. Эндокринная часть поджелудочной железы особенно чуствительна к инактиваци рецепторов. Выявляется тяжелая редукция экспрессии инсулина и глюкагона, слабая редукция карбоксипептидазы А. Число и размер островков, экспрессирующих транскрипционный фактор Pdx1 и инсулин, уменьшены. В островках отсутствует соматостатин. Экспрессия амилазы не нарушена. У двойных мутантных гетерозигот отсутствуют аксиальные дефекты, но имеется гипоплазия панкреатических островков, гипоинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе. Значит эти нарушения не являются следствием нарушений аксиального паттерна. Следовательно, рецепторы активина участвуют в регуляции как аксиального паттерна, так и дифференцировке и функции органов, происходящих из передней кишки.

ActRIIA и ActRIIB могут взаимодействовать с рядом лигандов, включая активины А и В, Vg-1, Nodal, BMP4, BMP7, Gdf11, Lefty2. следовательно, разные лиганды могут участвовать в формировании паттерна передней кишки посредством этих рецепторов. Эти рецепторы могут также взаимодействовать с рецепторами типa I и внутриклеточными сигнальными белками, сходными с Smad2 и Smad3.

ПЕРЕДНЯЯ КИШКА и ее ПРОИЗВОДНЫЕ

Паттерн органогенеза передней кишки и Активиновые рецепторы