Selectivity in lipid transport

Различия в составе липидов между клеточными органеллами не м.б. объяснена только локальным метаблолизмом. Напр., плазматическая мембрана и endoplasmic reticulum (ER) имеют разный состав липидов

(Box.3) Box 3 | Topology of membrane lipids

несмотря на тот факт, что некоторые липиды плазматических мембран синтезируются в ER, и ипиды постоянно транспортируются между двумя мембранами

Box.4 | Vesicular transport pathways

Помимо VESICULAR TRANSPORT , некоторые липиды м. быстро эквилибрировать в мембранах и между мембранами с помощью мономерных обменов (Рис. 1). Каждый механизм транспорта вызывает диссипацию композиционных различий несмотря на то, что это транспорт определенных липидов в одном и другом. противоположном направлении.

(Рис.1.) | Mechanisms of lipid transport across и between cellular membranes.

Что направляет транспорт липидов? Во-первых, во время роста мембран фосфолипиды должны пересекать мембраны ER, митохондрий и перокисом, а glucosylceramide д. двигаться поперек мембран Гольджи для сложного биосинтеза гликолипидов. Во-вторых, phosphatidylserine и phosphatidylethanolamine д. двигаться в цитозольный листок плазматической мембраны для поддержания ее трансдвуслойной асимметрии. В-третьих, вдоль экзоцтотического и эндоцитотичекого путей необходимо транспортировать sphingolipids, насыщенные фосфолипиды и холестерол в одном направлении из ER и Гольджи в плазматическую мембрану и эндоцитотические мембраны, тогда как ненасыщенные фосфлипиды нуждаются в транспорте в противоположном направлении. В-четвертых, этот транспорт в эпителиальных клетках усложняется тем, что glycosphingolipids и sphingomyelin д.б. больше, чем phosphatidylcholine вдоль пути, идущего к апикальной поверхности, чем вдоль пути, идущему к базолатеральной поверхности. Наконец, phospholipids (а иногда и холестерол) д.б. транспортированы из ER в митохондрии и пероксисомы, органеллы. которые не связаны, по-видимому, ведикуляным транспотром.

Energy-independent translocators. Спонтанное движение amphipathic липидов через липидный двуслой обычно занимает полчаса (Рис.2), что очень медленно по сравнению с латеральной диффузией, тогда как липиды проходят расстояние μm в секунду. Наблюдение, что фосфолипиды и их аналоги транслоцируются с легкостью через ER мембрану (от секунд до минут) ведет к общей концепции, что это движение обеспечивается белками и первой ступенью на пути выделения транслокаторов, была ER flippase, которая не нуждается в энергии и м. действовать двунаправлено и не является специфичной для phosphatidylcholine. Др. кандидатом на роль субстрата для flippase является вновь синтезировнный phosphatidylethanolamine, который транслоцируется в просвет ERза 30 мин. Др. фосфолипиды, которые д. пересекать ER мембрану, - это dolichol-phosphoglycolipids и glycosylphosphatidylinositols GPI . В обоих случаях инициальная ступень синтеза происходит на цитоплазматической поверхности, но липиды должны достигать люминальной стороны для N-glycosylation и GPI-anchoring, соответственно.

(Рис.2.) | Rates of spontaneous movement across the bilayer и diffusion into the aqueous phase.

Сходная энергия-независимая транслокация происходит в направлении просвета органелл glycosphingolipid glucosylceramide в Гольджи. С др. стороны, комплекс гликолипидов, синтезированных из glucosylceramide в люминальном листке, неспособен транслоцироваться обратно в циозольный листок мембраны. Белок ответственный за транслокацию glucosylceramide в просвет Гольджи не выявлен. Даже жирные кислоты легко пересекают мембраны с помощью семейства fatty acid transport proteins (FATPs), которые облегчают поступление экзогенных жирных кислот через плазматическую мембрану. Наконец, scramblase м. отвечать за двунаправленный транспорт липидов через плазматическую мембрану во время сигнальных событий и апоптоза. Как следствие, phosphatidylserine, который обычно ограничен цитоплазматическим листком (Box.3) теперь появляется на клеточной поверхности, где он стимулирует свертывание крови и функционирует как сигнал распознавания для engulfment апоптических клеток макрофагами. Более того, sphingomyelin, который обычно ограничен экзоплазмаическим листком , движется на цитоплазматическую поверхность, где он деградирует с помощью sphingomyelinase, индуцируя различные физиологические эффекты (Box.2). Хотя scramblase клонирована ее функциональная актиновть еще не охарактеризована.

Energy-dependent translocators. Энергия-независимые транслокаторы позволяют липидам эквилибрировать между листками двуслоя. Energy-independent translocators allow lipids to equilibrate between the two leaflets of the bilayer. Все движения в одном направлении м. управляться различиями в концетрации, которые м. поддерживаться или постоянным синтезом или за счет уменьшения количества липидов на одной стороне мембраны. Напротив, до. транслокаторы м. использовать энергию, в основном АИФ, чтобы перемещать липиды против концентрационного градиента и тем самым сооздавать transbilayer асимметрию липидов (Box 3). Последний тип обнаруживаетсяT в основном в плазматичесаких мембранах. Энергия-зависимая транслокация липидов впервые показана для аминофосфолипидов phosphatidylserine и phosphatidylethanolamine. Ответственный белок, plasma membrane aminophospholipid translocase, как полагают, обеспечивает главную активность, которая изменяет симметричное распределение липидов, обнаруживаемое в ER, на ассиметричное расположение липидов в плазматических мембранах млекопитающих. Она снижает присутсвие phosphatidylserine на клеточной поверхности и тем самым общую подвижность липидных молекул от наружного к цитоплазматическому листку бислоя, это усиливает латеральное давление в листке и возможно вызывает эндцитоз. Лучшим кандидатом на эту роль белка с aminophospholipid translocase активностью является P-type ATФase, названная ATФase II, но убедительные доказательства пока отсутствуют. Предполагается, что действие этой aminophospholipid flippase противостоит действию, направленному наружу, энергия-зависимой floppase.

Участие ATP-binding cassette (ABC) TRANSPORTERS в транслокации липидов вытекает из генетических доказательств: мыши с нулевым аллелем печень-специфического ABC transporter Mdr2 (ABCB4) не м. секретировать phosphatidylcholineв желчь. Предполагается, что ABCB4 транслоцирует phosphatidylcholine в наружный листок плазматической мембраны. Параллельно с Mdr2, м. присутствовать энергия-независимый phosphatidylcholine транслокатор в мембранах желчных протоков. Неожиданно, очень сходный MDR1 P-glycoprotein (ABCB1), главный MULTIDRUG TRANSPORTER млекопитающих также транслоцирует короткие цепочки аналогов липидов через плазматическую мембрану, включая короткие цепи phosphatidylcholine platelet-activating фактора. Тогда как MDR1, очевидно. не транслоцирует естественный phosphatidylcholine, он транлоцирует как аналоги glucosylceramide , так и естественные glucosylceramide черехз плазматические мембраны. MDR1 м. также транслоцировать glucosylceramide в Гольджи параллельно с энергия-независмой транслокацией, рассмотренной выше.

Др ABC транспортеры участвуют в транспорте стерола. Нарушение оттока холестерола из плазматических мембран в экзогенный HDL (reverse cholesterol transport) при Tangier disease обусловлено мутацией в ABC1 (ABCA1). ABC1 м. выталкивать холестерол из мембран. Или он м. ускорять транлокацию холестерола из цитозольного листка в наружный, этот процесс обычно медленный с полу-периодом 1–2 ч в мембранах эритроцитов (Рис. 2). ABC1 м. транслоцировать холестерол непрямо через транслокацию phosphatidylserine в направлении наружного листка плазматической мембраны, с помощью процесса, активируемого, по-видимому, Ca²⁺. Интересно, что sitosterolaemia, болезнь, характеризующаяся повышенной абсорбцией в кишечнике и пониженной экскрецией пищевых стеролов, обусловленных мутациями ABCG5 и ABCG8, это указывает на то, что они также прямо или косвенно являются транслокаторами стерола. ABCR (ABCA4) является специфичным для фоторецепторов-палочек ABC транспортером, который, по-видимому, транслоцирует all-trans-retinal, возможно, ковалентно связанный с phosphatidylethanolamine (N-retinylidene-phosphatidylethanolamine), с люминальной стороны DISC мембраны к цитозольное стороне. Если на самом деле некоторые ABCтранспортеры транслоцируют липиды в направлении цитозольного листка, то aminophospholipid транслокатор, который транслоцирует phosphatidylserine и phosphatidylethanolamine в направлении цитозольной стороны, м. действитльно быть ABC транспортером. Наконец, импорт(очеь) длинных цепочек жирных кислот или acyl-CoAs в пероксисомы нуждается в adrenoleukodystrophy ABC-транспортере ABCD1.

Niemann-Pick type C (NPC) является болезнью накопления липидов, вызванной дефектным транспортом холестерола из поздних эндосом. NPC вызывается мутациями в NPC1 или NPC2. Белок NPC1 является proton-motive-force-driven липидным транспортером, который имеет типичный стерол-sensing домен, состоящий из пяти трансмембранных спиралей, но он, по-видимому, не транслоцирует холестерол. Так как sphingoid bases накапливаются в NPC лизосомах, а экзогенный sphinganine индуцирует NPC фенотип, то NPC1 м. функционировать, транспортируя sphingosine из люминального в цитозоьный листок лизосом. Белок NPC2, HE1, является холестерол-связывающим белком, который располагается на просветной стороне лизосом и м участвовать с транспорте холестерола между внутрилизосомными пузырьками и ограничивающей мембраной.

Proteins involved in monomeric lipid transport. Липиды м обмениваться междв мембранами и как одиночные молекулы. Т.к. клеточные мембраны разделены водной фазой, то липиды должны десорбироваться из мембраны в жидкую фазу, диффундируя через нее в проникая в противоположную мембрану Скорость спонтенного обмена, которая ограничивается на ступени десорбции, низка для большинства мембранных липидов (Рис.2.)Белки м. стимулировать обмен липидов между мембранами, приводя мембраны в контакт, как это предполагается для ER и митохондрий и ER и trans Гольджи. Или, белки, переносящие липиды, м. выступать как гидрофобный сайт связывания и действовать как переносчики. Найдены цитозольные белки со связывающей специфичностью для phosphatidylcholine, phosphatidylinositol/phosphatidylcholine, phosphatidylinositol/sphingomyelin и glycolipids. Все они стимулируютобмен липидов in vitro. Однако, in vivo м. функционировать белки двойной специфичности, как связанных с мембранами липидов сенсоры, которые обладают регуляторными функциями в переносе пцзырьков и метаболизме липидов. Обмен phosphatidylcholine, но не phosphatidylethanolamine, между клеточными мембранами быстрый и м.б. опосредован белками-переносчиками. Эти белки не нужны для секреции phosphatidylcholine в желчь или легочный surfactant. Наконец, белки м. снижать энергию активации, необходимую для десорбции липидов а жидкую фазу. Напр., steroidogenic acute regulatory protein (STAR) участвует в транспорте холестерола из наружной во внутреннюю митохондриальную мембрану, тогда как гомолог STAR, MLN64, сходный холестерол-связывающий мембрнаный белок, локализующийся в поздних эндосомах, м. стимулировать высвобождение холестерола с цитозольной поверхности эндосом. Во всех случаях, липиды обмениваются между цитозольными поверхностями. Это объясняет, напр., почему sphingolipids, синтезирующиеся на люминальной поверхности Гольджи, не достигают митохондрий и пероксисом. Более того, направление детерминуируется с помощью относительного сродства липидов к различным мембранам. Холестерол, который обменивается и транслоцируется в 10–30 быстрее, чем phospholipids, первоначально концентрируется там, где находятся sphingolipids и ненасыщенные phospholipids, очевидно, из-за его высокого сродства к этим липидам. Однако, поддержание крутого градиента холестерола в секреторном пути м.б. также необходимо для процесса активной сортировки.

Lipid segregation during vesicular transport. Хотя органеллы вдоль секреторных и эндоцитотических путей связаны с двунаправленным везикулярным транспортом (Box.4) они сохраняют разные мембранные композиции. Это говорит о том, что везикулярный транспорт неслучаен. Мембранные белки преимущественно инкорпорированы в один набор пузырьков, отпочковывающихся для транспорта и не включаются в др. Итак, белки, предназначенные для разных органелл, являются латерально сегрегированными. Это верно и для липидов. Основное различие между ER и плазматической мембраной это большое количество сфинголипидов в последних, которое поддерживается за счет преимущественного траспорта sphingolipids с места их синтеза в in the Гольджи. Т.к. sphingomyelin и комплекс glycosphingolipids снтезируются в просвете и не имеют доступа к мономерному транспорту, то единственны путь, по которому они м. транспортироваться преимущественно в направлении плазмтических мембран, является включение их в пузырьки anterograde транспорта и исключение из ретроградных пузырьков. Это ведет к латеральной сегрегации sphingolipids из др. мембранных липидов, в частности из phosphatidylcholine, в просветном листке цистерн Гольджи. Физико-химические основы для такого поведения представлены на (Рис.3): sphingolipids испытываеют более сильные van der Waals взаимодействия и связывание водорода, чем phosphatidylcholine. Т.к. sphingolipid-rich DOMAIN (или liquid-ordered домен) более ригидный, чем остальная часть мембраны (Рис.3), то он, по-видимому, исключен из ретроградного транспорта пузырьков Cогласуется с этим и транспорт COPI -покрытых пузырьков, происходящих из Гольджи и содержащих пониженные уровни sphingomyeline.

(Рис.3.) | Lipid domains.

Как клетки поддерживают низкий уровень холестерола в ER? Предполагаетсяф. что внутриклеточное распределение холестерола в основном управляется за счет ео выского сродства к sphingolipids. Холестерол должен постоянно выводиться из ER и Гольджи непрямо, а с помощью антероградной сортировки sphingolipids. Вновь синтезированные сфинголипиды в trans Гольджи и trans-Гольджи network (TGN) м. вытягивать холестерол как из близко расположенного ER, так и цитозоля. Холестерол затем участвует в (или индуцирует) sphingolipid/phosphatidylcholine фазе отделения (Рис. 3). Холестерол имеет также высокое сродство к ненасыщенному phosphatidylserine, указывая тем самым на то, что цитоозольный листок плазматической мембраны, который богат ненасыщенными phosphatidylserine и phosphatidylcholine, также содержит высокую концентрацию холестерола. Итак, disaturated glycerophospholipids и холестерол м. отсортировываться в направлении плазматической мембраны путем образования латеральных доменов на цитозольной поверхности Гольджи.

Сегрегация sphingolipid–phosphatidylcholine является, по-видимому, основным свойством липидного сортинга в Гольджи. Однако, сортировка в дистальных частях Гольджи iнаиболее сложна. Несколько путей транспорта пузырьков берут начало в trans Гольджи и TGN. За исклбючением glycerolipids, которые транспортируются в ретроградном направлении, мало известно о том, как липиды на антероградных путях к (апикальной и базолатеральной) клеточной поверхности выбирают секреторные гранулы, эндосомы и др. специализированные компартменты, такие как меланосомы. Такая же сложность наблюдается в системе эндосом. Эксперименты с флюоресцентными зондами показали, сортировка липидов на эндоцитоический путь м. следовать тем же принципам, что и в Гольджи. Напр., сортировка происходит в ранних эндосомах, т.к. большинство жидких зондов направляется к recycling эндосомам, тогда как менее жидкие липиды поступают в поздние эндосомы. Специфичность была обнаружена и для транспорта из эндосом в TGN. Поздние эндосомы обнаруживают дополнительную сложность, т.к. они сортируют субнабор белков и липидов, включая phosphoglycerolipid lysobisphosphatidic acid (LBPA), в пузырьки, которые отшнуровываются в просвет эндосом. Более того, sphingolipids, холестерол и белки м. покидать просвет поздних эндосом, неизвестным пока способом. Он связна с LBPA и некоторыми холестерол-связывающими белками и блокируется многими условиями затрагивающими гидролиз sphingolipid.

Physical и biochemical role of lipids

Белки и энергия существенны для поддержания гетерогенного распределения липидов в клетке (Box 3) за счет локального метаболизма и селективного транспорта. В то же самое время, латеральные различия в композиции липидов используются для сортировки белков, тогда как нарушения на уровне сигнальных липидов использются для регуляции различных аспектов везикулярного транаспорта белков; а transbilayer транслокация и локальные изменения биофизических свойств липидов использются для отшнуровки пузырьков.

Sphingolipid domains sort proteins. Мембраны, которые содержат в основном sphingomyelin, с или без золестерола, толще тех, что состоят из phosphatidylcholine и холестерола, которые в свою очередь толще тех, что состоять только из phosphatidylcholine. Это указывает на то, что sphingolipid–cholesterol домены толще, чем окружающая часть мембраны (Рис.3). Клетки вероятно используют это свойство для сортировки мембранных белков, которые вставляются в плазматические мембраны из белков Гольджи за счет длины их трансмембранных доменов (Рис. 4). Напр., трансмембранные домены белков плазматических мембран имеют длину в 20 остатков, тогда как эти же домены белков в Гольджи имеют длину только в 15 остатков. Дискретное увеличение мембраны в толщине позволяет осуществлять сортировку различных популяций мембранных белков. Привлекательной альтернативой является предположение, что мембраны постепенно утолщаются вдоль cis–trans оси Golgi и что распределение мембранных белков в цистернах Гольджи происходит в соответствии с длиной их трансмембранных доменов.

(Рис.4.) | Lateral sorting of membrane proteins.

Sphingolipid–cholesterol домены распознаются с помощью GPI-anchored белков на наружном листке плазматической мембраны и с помощью palmitoylated трнасмембрнанных белкаов. Домены на цитозольной стороне заселены периферическими белками, несущими myristoyl (C14:0) и palmitoyl (C16:0)цепи, и не содержат prenylated белков (Рис. 4). Установлено, что glycosphingolipid glucosylceramide необходим на цитозольной поверхности для транспорта membrane-spanning белков от Гольджи в меланосомы. <вшм>Цитозольный и люминальный домены м. удерживаться вместе с помощью белков с достаточно длинным трансмембранным доменом (Рис. 4), но они м. удерживаться вместе и просто благодаря свойствам составляющих их липидов. Домен колокализации на плазматической мембране продемострирован для ацетилированного, холестерол-связывающего белка caveolin на цитозольной поверхности CAVEOLAE и sphingolipid GM1 на противоположной стороне, так как и совместное расположение ацетилированных белков на цитозольной стороне и GPI-белков на внешней стороне.

Исключение liquid-ordered доменов из ретроградного транспорта м.б обусловлено преимущественным расположением этих ригидных доменов в плоских частях цистерн с liquid-disordered доменом фосфолипидов, занимающих искривленные края, из которых отшнуровываются ретроградные COPI пузырьки. Или COPI оболочки специфически рекрутируются в liquid-disordered части мембран. Ригидные домены должны затем заканчиваться в TGN остатках после удаления всего ретроградного материала и двигаться обычным способом к плазматической мембране, не проходя ступень отпочковывания. Чтобы закрепиться и слиться транспортный пузырек нуждается в собственном SNARES , и в сортировкеf SNARES за счет толщины мембраны. SNARES обнаружены также и на мембране-мишени, их кластрирование зависит от холестерола, причем образуются специализированные сайты слияния. Хотя физические детали липидных доменов еще неполностью познаны, становится ясным, что они важны для передачи клетками сигналов и транспорта пузырьков.

Phosphoinositides in membrane budding и fusion. Первоначально сигнальные функции phosphoinositides приписывались продуктам распада PtdIns(4,5)P₂ , генерируемых stimulus-activated phosphoinositide-specific phospholipase C. Diacylglycerol (DAG) активирует протеин киназу C и inositol-1,4,5-trisphosphate (Ins(1,4,5)P₃) открывать Ca²⁺ каналы в ER (Box 2). Недавно было установлено, что клетки используют phosphoinositides все-таки прямо для регуляторных функций. Они образуют мембран-связывающие сайты для растворимых белков и тем самым рекрутируют цитозольные белки в мембраны, стабилизируя белковые комплексы на мемобранах или актививруя мембранные белки. Phosphoinositides участвуют в передаче сигналов, в цитоскелет-мембранных взаимодействиях и в отпочковывании пузырьков от мембран и слиянии пузырьков с мембранами. Специфичность каждого phosphoinositide базируется на его структуре, его локализации и времени его синтеза , модификации и гидролиза. Т.к, в тоже самое время phosphoinositide обнаруживаются в комплексах с различными белками на определенных мембранах, то дополнительные сайты связывания для белков должны присутствовать на их мембранах-мишенях. Phosphoinositides являются продуктами и субстратами для различных киназ, phosphatases, и для phospholipases C и D, которые м. быстро изменять уровень определенного phosphoinositides в специфических регионах мембраны. Регуляция активности этих энзимов создает базу эффективной пространственной и временной регуляции везикулярного транспорта.

PtdIns3P обнаруживается в эндосомах ( их внутренних мембранах) у дрожжей и в клетках животных. У дрожжей он существеннен для сортировки белков в вакуоли. В клетках млекопитающих он участвует в различных аспектах транспорта эндосом. PtdIns3P распознается с помощью FYVE domains широкого круга белков, а его синтез с помощью 3'-kinase и гидролиз в эндосомах или вакуолях охарактеризован детельно. Однако, многие изоформы phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) млекопитающих фосфорилируют также и др. phosphoinositides. PtdIns(3,4)P₂, PtdIns(4,5)P₂ и PtdIns(3,4,5)P₃ распознаются pleckstrin homology (PH) domains ряда белков , которые функционируют в плазматической оболочке, участвуя в транспорте эндомом и передаче сигналов. Они рекрутируются, напр., белками на путях COPI-зависимого транспорта между Гольджи и ER и в Гольджи (Box.4) включая ARF1 и его guanine nucleotide exchange факторы, первые белки, необходимые для сборки COPI оболочки. ARF1 рекрутируется в оболочку следующим с помощьюи AP-1, AP-3, AP-4 и GGA-зависимых путей транспорта. Dynamin, который участвует в финальной ступени отшнуровки — vesicle fission — также содержит PH домен, который существенен для его функции. Эти примеры иллюстрируют широкое участие phosphoinositides в формировании ранспортных пузырьков. Кроме того, PtdIns3P обеспечивают гомотипическое слияние ранних эндосом, тогда как PtdIns(4,5)P₂ необходимы. по крайней мере. на двух стадиях во время слияния между вакуолями у дрожжей. Участие одних и тех же phosphoinositides в нескольких сигнальных каскадах м. указывать на то, что отшнуровка и слияние пузырьков зависят от сложного сигнального состояния клетки.

Наконец, общий липидный состав Гольджи м. модулировать транспорт пузырьков. Связанный с мембраной phosphoinositol/phosphatidylcholine-связывающий белок, phosphoinositol/phosphatidylcholine-transfer protein PITP, как полагается, регулирует взаимодействие между липидным метаболизмом и секреторной функцией Гольджи во всем Гольджи DAG пуле. По неизвестным причинам, каждый липид, по-видимому, существенен для нормального везикулярного транспорта.

Curvature in vesicle budding. Для отшнуровки пузырька необходимо искривление мембраны и создание липидного дисбаланса поперек бислоя. На уровне headgroups, наружный листок пузырька диаметром 60-nm содержит в 1.5раза большее число липидных молекул, чем внутренний листок. he number of lipid molecules of the inner leaflet. Это м. создавать проблему для ER и возможно для cis Гольджи мембран, где липиды м. свободно пересекать бислой. В этих гибких мембранах сборка COP оболочек, по-видимому, важна для отпочковывания. Однако, отличная ситуация в мембранах, в которых липиды не подвергаются свободному 'flip-flop', таких как плазматическая мембрана, TGN или эндосомы. Предполагается, что ATФ-consuming aminophospholipid транслокатор, 'flippase', управляет отпочковыванием пузырьков от плазматической мембраны путем расширения области цитоплазмаического листка при уменьшении облсасти нецитоплазматического листка бислоя. Coats м., следовательно, контролировать искривление и локализацию листка. Эндоцитоз ингибируется во время митоза, по-видимому, в результате инактивации необходимых белков, повышения натяжения мембран. Снижение натяжения, которое регулируется взаимодействиями между цитоскелетом и плазматической мембраной через PtdIns(4,5)P₂ на цитозольной стороне. восстанавливает эндоцитоз и phosphoinositide rрегуляторную систему.

Отдельно от положительного изгибания формирующейся почки, крайнее , негативное искривление м. возникать в месте слияния (добавления) мембран (Рис. 5). Коническая форма некоторых липидов делает их идеально приспособленными для монтажа в области сужения. Отпочковывание различных типов транспортных пузырьков использует конверсию инвертированных конусов, lysophosphatidic acid (LPA), у конусы, phosphatidic acid,с помощью acyltransferase endophilin. Phosphatidic acid гидролизуется с помощью phosphohydrolase в DAG , имеющего даже более коническую форму. Образование LPA использует действие phospholipases D и A₂. Phospholipase D активируется во рвемя отшнуровки пузырьков. Активность phospholipase A₂ , по-видимому, необходима для tubulation мембран Гольджи, которые м. иметь сходную функцию для сортировки белков, что и перемещение пузырьков между разными цистернами хранилищ Гольджи (vesicle percolation).

(Рис.5.) | The molecular shape of lipids determines the physical properties of membranes.

В поздних эндосомах почки пузырьков образуются как в направлении цитозоля, так и в направлении просвета эндосом. Управлющие силы, лежащие в основе формирования почек в просвет и tubulation, неизвестны, но это событие связано с сортировкой мембран и нуждается в LBPA на люминальной поверхности. Почкование в двух направлениях м.м. резделено во времени: на стадии созревания эндосом почкование в направлении цитозоля мб. блокировано, что делает возможным почкование в противоположном направлении; на позддней стадии почкование пересматривается. Накопление липидов лизосомами при некоторых болезнях м.б. связано с обструкцией этого последнего перехода.

HOW PROTEINS MOVE LIPIDS И LIPIDS MOVE PROTEINS

Boxes

Links

Selectivity in lipid transport

Physical и biochemical role of lipids